替比培南匹伏酯简介1

替比培南匹伏酯目#调研# 一、产品基本情况 项目名称 通 用 名 Tebipenam pivoxil 商 品 名 ORAPENEM 中 文 名 替比培南匹伏酯（或泰比培南匹伏酯） 开发阶段 日本获批 开发公司 明治制果 上市国家 日本 获批时间 2009年4月 剂型及规格 儿童用颗粒剂（10%），0.5g/包或50g/瓶 进口情况 无，国内未上市 适应症 肺炎，中耳炎，副鼻腔炎。 用法及用量 口服，每次4mg（效价）/kg（体重），饭后给药，每日2次，需要时增加至每次6mg（效价）/kg（体重） 知识产权状况 在中国不存在化合物、制备方法及制剂等专利问题 储存条件 室温 国内申报情况 目前国内无企业申报该品种 类别 化学药品3.1类           二、产品介绍 （一）开发背景及市场前景 替比培南匹伏酯（TBPM-PI）为口服碳青霉烯类新广谱抗生素，由惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制果制药公司（2002年3月，范围包括日本在内的15个亚洲国家），2009年4月在日本获得厚生省批准，并将于近期上市。该公司将本品定位的日本年销售目标为100亿日元（约1亿美元）。 替比培南匹伏酯的结构特点，是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了口服吸收性。本品的口服吸收性优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。 替比培南抗菌谱广。对大多数临床分离的菌株（除Enterococcus faecium（屎肠球菌）及Pseudomonas aeruginosa（绿脓杆菌）等少部分菌种外），替比培南均现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）表现出极强的抗菌效果。 本品已经完成成人的Ⅱ期临床实验，并取得相当好的实验结果。但考虑到目前上市的抗生素，对由PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）引起的儿童患者包括中耳炎在内的上呼吸道感染及细菌性肺炎的治疗表现出局限性，因此明治制果公司绝对率先推出以治疗儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎的颗粒剂。临床期间患者的年龄包括了从6个月至16岁的各年龄段。 由PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）所引起的儿童患者包括中耳炎在内的上呼吸道感染及细菌性肺炎，是临床上最常见的儿童感染。由于耐药现象日趋严重，目前临床上常使用的抗生素对于儿童感染的治疗效果已日渐减弱，因此有必要开发新的抗菌效果更强的药物。 据估计，全球医院抗生素市场每年超过240亿美元，其中β-内酰胺类抗生素为80亿美元，2008年，国际医药市场培南类药物总销售额达25亿美元，碳青霉烯类药物在抗菌药物市场中的份额还在不断增加。由于市场对安全、高效、广谱抗生素用于重症感染以及耐药菌感染的需求日益增强，因此碳青霉烯类药物的开发成为抗感染药物的开发热点。 （二）药理作用特点 1．抗菌效果 （1）替比培南匹伏酯在吸收时经肠壁代谢为替比培南，发挥抗菌效果； （2）对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性，对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌（包括PRSP）、卡他莫拉式菌、流感菌均表现强大抗菌效果。特别对于引起儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌），与目前已上市的口服抗生素相比，表现出了极强的抗菌效果。 2．作用机制 替比培南的作用机制为抑制细菌细胞壁合成。本品与各种细菌青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs）结合能力强，进而起到杀菌效果。对耐青霉素肺炎链球菌的PBP显示出比其他β-内酰胺抗生素高的结合能力。 （三）临床研究情况 （1） 临床比较实验 以中耳炎儿童患者为实验对象，以高剂量的头孢妥仑酯为对照药，进行了双盲比较实验。实验结果显示，实验结束时的有效率，本品为98.2%，对照药为92.6%。细菌学实验中，给药3日后的细菌清除率，本品为98.2%，对照药为80.3%。实验结束后细菌清除率，本品为100.0%，对照药为98.5%。 （2） 临床效果 以儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎患者为实验对象进行临床实验，效果如下表所示： 表1 临床效果 病症 有效例数/有效性评价对象例数 有效率（%） 肺炎 58/59 98.3 中耳炎 301/307 98.0 副鼻腔炎 29/36 80.6       表2 细菌学效果 致病菌 阴性化株数/株数 清除率（%） 肺炎球菌 102/102 100 PSSP（青霉素G MIC：≤0.06μg/ml） 49/49 100 PISP（青霉素G MIC：0.12-1μg/ml） 29/29 100 PRSP（青霉素G MIC：≥2μg/ml） 24/24 100 流感菌 105/107 98.1 氨苄青霉素感性（MIC：≤1μg/ml） 62/62 100 氨苄青霉素中等耐性（MIC：2μg/ml） 23/23 100 氨苄青霉素耐性（MIC：≥4μg/ml） 20/22 90.9 卡他莫拉式菌 10/10 100 化脓链球菌 9/9 100 金黄色葡萄球菌 1/1 —       其他信息： 国外上市价：580.9日元/g（约43元RMB/g） 三、原料药制备路线： 四、包装 外国原研公司上市包装为50g/瓶。考虑到本品价格、储存使用方便，及用法用量（口服，每次4mg（效价）/kg（体重），饭后给药，每日2次，需要时增加至每次6mg（效价）/kg（体重）），将国内申报包装定为0.5g/袋。 五、市场分析 培南类药物（碳青霉烯类）是近年异军突起的一类抗生素，它问世于20世纪80年代，是抗菌谱最广的一类非典型β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。目前对这类药物的研发非常热门，并且取得了很大进展，极具市场竞争潜力。2008年全球总销售额达到25亿美元，约占抗生素市场10%的份额。 碳青霉烯类抗生素是研制难度最大、生产工艺最复杂的产品，在全球创新药物研发举步维艰的形势下，碳青霉烯类抗生素新品开发不容乐观。从全球的新药研发线上看，开发的新药常遭滑铁卢，不得不在开发中而提前终止，仿制药则少了许多风险。仍存在着品种较少，后劲不足的问题。 碳青霉烯类是抗感染临床用药中最有抵御能力的重要品种，是具有高附加值的药物，许多企业已在跃跃欲试积极仿制这一类药物。随着国内开发环境的成熟，开发力度的加大，抗菌谱广、抗菌活性强的碳青霉烯和青霉烯类抗生素势必掀起国内碳青霉烯类抗生素开发上市的新一轮浪潮。 自第一只培南类药物——亚胺培南在日本上市以来，迄今为止，全球已上市的培南类药物不过七八只。目前我国获准生产的有6个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南。 国内企业获准上市培南类药物 注射用美罗培南 石药集团中诺药业有限公司 深圳市海滨制药有限公司 浙江海正药业股份有限公司 上海新亚药业有限公司 海口市制药厂有限公司 西南合成制药股份有限公司 江西立信药业有限公司 法罗培南钠片 山东鲁南贝特制药有限公司 江苏正大天晴药业股份有限公司 山东鲁抗辰欣药业有限公司 浙江京新药业股份有限公司 海南海灵化学制药有限公司 湖南华纳大药厂有限公司 上海衡山药业有限公司 注射用比阿培南 江苏正大天晴药业股份有限公司 石药集团中诺药业有限公司 南京先声东元制药有限公司 注射用亚胺培南西司他丁钠 山东新时代药业有限公司 珠海联邦制药股份有限公司 浙江海正药业股份有限公司 国药集团国瑞药业有限公司 深圳市海滨制药有限公司 我国进口培南类药物 注射用厄他培南 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd. 注射用美罗培南 政德制药股份有限公司(台湾) Gentle Pharma Co.,Ltd Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 注射用帕尼培南倍他米隆 DAIICHI SANKYO CO.,LTD 注射用亚胺培南西司他丁钠 Taiwan Biotech Co.,Ltd. Yungjin Pharm. Co. Ltd Merck & Co., Inc. CHOONGWAE PHARMA CORPORATION H20100698 Ranbaxy Laboratories Limited       全球已上市培南类药物研制情况 名称 研制公司 最早上市国家 最早上市时间 商品名 亚胺培南(imipenen) 美国默克公司 德国 1985 泰能 帕尼培南（panipenem) 日本三共制药公司 日本 1994 克倍宁 美罗培南（meropenem) 日本住友制药公司与英国ICI制药公司开发 意大利 1994 美平 法罗培南（faropenem) 日本Suntory公司 日本 1997 怡万之 厄他培南（ertapenem) 美国默克公司 美国 2001 君迪 比阿培南（biapenem) 美国氰胺公司研制开发 日本 2002 Omegaei 多尼培南（Doripenem) 日本盐也议公司 日本 2005 Finibax 泰比培南（Tebipenam pivoxil) 日本明治制果 日本 2009 ORAPENEM           培南类作为抗感染类相对新的类别，市场增长势头迅猛，2005～2008年医院购药金额平均增长率达24.13%。 2008年，医院购买培南类药物金额达22.46亿元，同比增长32.44%。在抽样医院数据中，培南类在抗感染药物中的比重也日益增加，已由2003年的3.16%增长到2007年上半年的4.38%，市场正处于快速增长期。 培南类药物如此炙手可热，一方面是其应用时日尚短，能有效解决头孢类抗生素耐药性问题，并且适用于全身各处的感染，不良反应较少；另一方面，培南类药物的研发、生产与其他抗生素类相比，技术壁垒更高，市场竞争相对较小。这两方面因素促使培南类药物成为抗感染药物中非常重要的一支新生力量，具有很大的市场潜力。 2009年我国已上市碳青霉烯类药品市份额占比图 在我国上市碳青霉烯类药品2006年-2010年前三季22城市样本医院销售数据 药品 2006 2007 2008 2009 2010(前三季) 美罗培南 177100265 249370942 331788580 473851050 485743151 亚胺培南 163672368 216398641 281185240 327564479 306702175 比阿培南 8304573 20409787 帕尼培南 14070986 17359860 29566870 67959538 63614298 法罗培南 1680541 5635212 8265620 8192521 厄他培南 627718 3164665 6981620 6138086 6329809