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活血定眩丸的毒理学研究

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活血定眩丸的毒理学研究活血定眩丸的毒理学研究 时珍国医国药2008年第19卷第6期LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2008VOL.19NO.6 ?药理药化? 活血定眩丸的毒理学研究 宋敏,徐乐勤,蒋宜伟,景明,蔺兴遥 (甘肃中医学院,甘肃兰州730000) 摘要:目的观察动物口服活血定眩丸的急性毒性和长期毒性反应.方法以最大浓度,最大体积的活血定眩丸灌服小 鼠,测定1日最大给药量.以高,中,低3个剂量的活血定眩丸灌服大鼠连续6周,观察大鼠的生长发育,血液学,血液生 化学,脏器系数,组...
活血定眩丸的毒理学研究
活血定眩丸的毒理学研究 时珍国医国药2008年第19卷第6期LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2008VOL.19NO.6 ?药理药化? 活血定眩丸的毒理学研究 宋敏,徐乐勤,蒋宜伟,景明,蔺兴遥 (甘肃中医学院,甘肃兰州730000) 摘要:目的观察动物口服活血定眩丸的急性毒性和长期毒性反应.方法以最大浓度,最大体积的活血定眩丸灌服小 鼠,测定1日最大给药量.以高,中,低3个剂量的活血定眩丸灌服大鼠连续6周,观察大鼠的生长发育,血液学,血液生 化学,脏器系数,组织病理学变化及停药后2周上述指标的变化.结果小鼠2次/d灌服活血定眩丸的最大给药>148,8 g生药/体重,此剂量相当于临床成人每日口服剂量0.2242g生药/kg体重的663倍.长期毒性实验显示,大鼠摄食 量,活动,体重,血液学,生化指标检查,脏器重量系数,病理学检查均未见明显异常,与对照组相比均无明显差异.结论 活血定眩丸的急性毒性和长期毒性实验均未见有明显毒性反应. 关键词:活血定眩丸;毒理学;急性毒性;长期毒性 中图分类号:R285.5文献标识码:A文章编号:1008-0805(2008)06—1326-03 StudyonToxicologyofHuoXueDingXuanPill SONGMin,XULe—qin,JIANGYi—wei,JINGMing,LINXing—yao (GansuColiegeofTraditionalChineseMedicine,nzhou730000,China) Abstract:0bjectiveToobservetheacutetoxicityofHuoXueDingXuanPill(HXDX)onmicea nditslong—termtoxicityon rats,MethodsThemaximumadministrationdosage(MAD)ofHXDXwastestedbygastricin fusionoftwotimesinmice.Three groupsofratswereadministeredwithrepeatedgastricinfusionofHXDXfor6weeks.Bodyweight.hematolo~cMandhematobio— chemicalp~ametem.coefficientandhistomorphologicalfigureoforganswereexaminedin6t}1weekand2weeksafterthecessa— tionofHXDX.ResllltsThemaximumtolerancedoseinadaywasmorethan148.8g/kg(crudedrug)whichwasequivalentto 663timesofclinicaldailydosage(0.2242g/kg).Thereisnosignificantdifferenceinfood,behavior,weight,hematologicaland hematobiochemicalparameters,coefficientandhistomorphologicalfigureoforgansbetweentheexperimentalandthecontrolgroup. ConclusionToxicityofthedrugwasnotobservedinacuteorchronictoxicitytests. Keywords:HuoXueDingXuanPill;Toxicology;Acutetoxicity;Long—termtoxicity 活血定眩丸是由炙黄芪,生石决明,桑寄生,菊花,天麻等15 味中药组成,具有活血通络,定眩止痛,补益肝肾的功效.主要用 于治疗椎动脉型颈椎病引起的头晕,耳鸣,颈项僵硬,肩背酸痛, 手臂麻木等症,临床上具有很好的疗效.实验研究表明活血定眩 丸能有效改善椎动脉型颈椎病动物模型的血液流变学"J.为了 解该药的安全性并为临床用药提供理论依据,进行了毒理学研 究.现报道如下. 1器材 1.1动物KM小鼠,SPF级,雌雄各半,体重(20?2)g,合格证 号:SCXK(甘)2004—0006—0000025;Wistar大鼠80只,SPF级, 雌雄各半,体重(90?10)g,合格证号:SCXK(甘)2004—0006— 0000025,由甘肃中医学院实验动物中心提供. 1.2药物活血定眩丸(由甘肃中医学院附属医院提供,批号 070501)因丸剂中含有一定量的辅料,动物实验配制供试样品浓 度达不到实验要求的剂量,故采用与丸剂相同工艺方法制得该药 的浸膏(1g浸膏相当于2.242g生药),实验前用蒸馏水配制成 实验所需浓度用于急性和长期毒性实验. 1.3仪器CD一1200型血细胞分析仪(美国,雅培);ALCYON 300型全自动生化分析仪(美国,雅培);电子显微镜BX60— 32FB3一F01型(日本,OLYMPUS);切片机RM2135型(德国,徕 卡);全自动组织包埋机TEC—V.CM—JZ型(日本,樱花);自动 组织脱水剂VIP—JJZ—JZ型(日本,樱花). 2方法与结果" 2.1小鼠急性毒性实验 收稿日期:2007-08-21;修订日期:2o07—10-20 基金项目:甘肃省教育厅科研项目(No.0606—03) 作者简介:宋敏(1964一),男(汉族),山东微山人,现任甘肃中医学院教 授,学士学位,主要从事颈肩腰腿痛和老年骨关节病的临床,教学及科研 3-作.' ? 1326. 2.1.1方法经对小鼠预试验,结果显示不能测出活血定眩丸 剂对小鼠的LD,故进行对动物的最大给药量测定.取KM小鼠 40只,雌雄各半,按体重随机分为两组,分别为给药组和空白对 照组,每组20只.于禁食12h后(不禁水),给药组以最大给药 浓度(1.86g生药/m1),0.4ml/10g体重的给药体积,对照组以 等体积的生理盐水,灌胃27欠/d,间隔6h,给药后观察14d, 动物的死亡及毒副反应症状.实验结束时,将全部动物处死,解 剖,肉眼观察各主要脏器组织病变情况.计算小鼠口服活血定眩 丸的最大给药量. 2.1.2结果1日内灌服活血定眩丸148.8g生药/kg体重后, 动物活动,进食进水,毛发未见任何异常.观察14d动物无死 亡.肉眼尸检未见主要脏器组织明显异常.由此可见,活血定眩 丸小鼠口服最大给药量>148.8g生药/kg体重.此剂量相当于 临床成人(按60kg计)每日口服剂量0.2242g生药/kg体重的 663倍.体重变化情况见表1. 结果显示,给药组与对照组小鼠的体重变化无显着性差异. 2.2大鼠长期毒性实脸 2.2.1方法取Wistar大鼠80只,按体重随机分为4组,雌雄 各半,每组20只,分别为活血定眩丸高,中,低剂量组和空白对照 组,给药量分别为每日22.42,11.21,2.242g生药/kg(分别相当 于临床日用药剂量的100倍,50倍,10倍),给药体积为1.5ml/ 100g体重,各剂量组用等体积不等浓度给药,空白对照组给予等 体积生理盐水溶液1次/d,每周给药7d,连续灌服6周.给药前 及给药期间每周称体重1次,并按平均体重调整给药剂量,实验 期间每天观察大鼠一般状态,体征,摄食量,饮水及粪便状况.发 现有中毒反应的动物应取出单笼饲养,重点观察.发现死亡或濒 死动物应及时尸检.于末次给药结束后24h,每组取一半的大鼠 从腹主动脉取血,检查血液学和血液生化学指标,取血后,立即剖 取脑,心,肝,脾,肺,肾,肾上腺,胸腺,睾丸,子宫等脏器称重,根 LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2008~OL.19NO.6时 珍国医国药2008年第19卷第6期 与空白组比较P>0.05in=20 2.2.2结果用药组及对照组大鼠在8周实验期间均未见异常 症状,动物的活动,体重,摄食量,大便和毛发光泽程度等未见异 常.80只大鼠无一死亡. 活血定眩丸剂对大鼠体重增长的影响:在活血定眩丸连续给药 及停药恢复期间,各组大鼠体重变化一致,无明显异常.结果见表2. 结果显示,给药6周及停药2周后,活血定眩丸各给药组大 鼠体重变化与对照组相似,未见明显的体重改变. 活血定眩丸剂对大鼠血液学的影响:活血定眩丸剂连续给 药42d时各剂量组大鼠外周血象检查均在正常范围.结果见 表3. 表2活血定眩丸剂对实验大鼠体重的影响(?s)g 与空白组比较,P>0.05;n=10 结果显示,给药6周及停药2周后,活血定眩丸各给药组大 鼠各项血液学指标与对照组相似,未见明显改变. 活血定眩丸剂对大鼠血液生化指标的影响:活血定眩丸剂连 续给药6周及停药恢复2周时,各剂量组与空白对照组比较无明 显差异.实验结果见表4. 结果显示,给药6周及停药2周后,活血定眩丸各给药组大鼠各 项血液生化学指标与对照组相似,未见明显血液生化学改变. 活血定眩丸对大鼠主要脏器重量系数的影响:连续给药6周 及停药2周,各组动物体质,脏器质量无显着性差异,其脏器系数 (100g体重)亦无显着性差异.结果见表5. 表4活血定眩丸剂对实验大鼠血生化指标的影响(?s) ? 1327? 时珍国医国药2008年第19卷第6期 LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2008VOL.19NO.6 与空白组比较,P>0.05;n=10 结果显示,给药6周及停药2周后,活血定眩丸各给药组大 鼠脏器系数与对照组相似,未见明显的脏器系数改变. 活血定眩丸对大鼠重要器官组织病理形态的影响:连续给药 6周及停药恢复2周后,放血处死各组大鼠,尸解对脏器进行肉 眼观察未发现异常现象.给药各组动物各个脏器组织病理切片 检查未见明显病变(主要脏器的病理切片见图1,10).说明活 血定眩丸高,中,低3个剂量连续服用6周,对大鼠主要脏器无明 显器质性损伤. 663倍.表明该药无明显急性毒性作用. ??图7停药后2周高剂量组肝脏图8停药后2周高剂量组脾脏 【HE200×)【HE200×) .连?伽图…__【HE200×)【HE200×) _?图3连续给药6周高剂量组脾脏 【HE200×) 图4连续给药6周高剂量组肺脏 【HE200×) ??曩图5连续给药6周高剂量组肾脏图6停药后2周高剂量组心脏 【HE200×)【HE200×) 3结论 活血定眩丸成人临床每日用量为0.2242g生药/kg体重,小 鼠1日口服最大给药量为148.80g生药/kg.相当于成人用量的 ? l328? 图9停药后2周高剂量组肺脏图 【HE200×) 1O停药后2周高剂量组肾脏 【HE200×) 活血定眩丸以22.42,l1.21,2.242g生药/kg体重3个剂量 灌胃(分别为成年人临床日用剂量100,50,10倍),1次/d,连续 给药6周,与灌胃蒸馏水的空白对照组比较,对大鼠一般状态(外 观形态,活动,饮食,大便形状等),生长发育(体重增大),外周血 象,血液生化,病理学检查未见明显毒性作用;停药恢复2周后亦 未见明显的迟缓毒性反应.实验结果表明,该药长期使用不会引 起机体结构和功能的改变,无毒副作用,提示按临床的疗程, 剂量用药时是安全的. 参考文献: [1]宋敏,蒋宜伟,邱桐.活血定眩丸对椎动脉型颈椎病兔血液流 变学,ET,NO的影响[J].甘肃中医学院,2005,22(6):23. [2]谢秀琼.中药新试剂开发与应用,第3版[M].北京:人民卫生出版 社,2006:721. [3]中华人民共和国卫生部药政管理局.中药新药研究指南(药学,药 理学,毒理学)[M].北京人民卫生出版社,1994:199. [4]国家食品药品监督管理局.中药新药研究的技术要求[S].1999.
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