噬血细胞综合征研究新进展

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IFN’,/和TNF-a引起骨髓造血抑制,IFN一TNF-ct和白介素-l (II广1)导致发热,肝功能异常,高脂血症及凝血障碍.可溶性 白介素2受体(sIL-2R)的过度增高结合IL-2可作为抑制正常 免疫反应的.阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态. HPS患者血细胞减少有多种因素参与剐:?噬血细胞增 多,加速血细胞的破坏;?血清中存在造血干细胞增殖的抑制 性物质,骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少, 归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生,诸如.y.干扰素,肿 瘤坏死因子(TNF)和IL—I以及造血生长抑制因子的产生. HPS的发病机制:?存在免疫调节障碍或免疫失衡;? 淋巴和单核因子持续产生,作为免疫应答的反应性T细胞分泌 淋巴因子可活化巨噬细胞,尤其如.干扰素不仅能抑制造血, 而且亦能活化巨噬细胞,淋巴因子GM—CSF亦激活巨噬细胞; ?遗传因素影响机体对感染的反应方式,如家族性噬红细胞性 淋巴组织细胞增生症和x联淋巴增殖综合征的儿童可发生类 似的血液学异常;?存在单克隆性T细胞增殖,在EB病毒相关 噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患者采用PCR法检测10/II例 呈1,CR链重排.亦有报道,TCRI3基因的单克隆性重排, 779 显示EB病毒感染T细胞引起单克隆增殖的可能,或许是末梢 T细胞”肿瘤”的一种特殊类型.EBV-AHS患者EBV整合入宿 主T细胞染色体基因组造成单克隆T细胞增生(从良性到新生 物前期或明显的恶性增殖)伴异常的T细胞.为何异常的T细 胞反应导致组织巨噬细胞的吞噬行为改变,可能由T细胞过度 分泌的淋巴因子所介导. 噬血细胞综合征按其病因,除儿童期发病的家族性HPs (FHL)之外,可分为原发性(原因不明)或继发性’”,继发性 HPS常见病因为感染,药物,红斑狼疮,实体瘤和血液系肿瘤及 免疫缺陷等,故一旦HPS诊断确定,应严格探究潜在疾患.感 染相关的HPS(IAHS)中多见病毒(尤其是EB病毒)和细菌感 染,血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤,Reiner报道可引起HIS的 恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤,NK细胞淋巴瘤,血管中心型 淋巴瘤,成人鼻T细胞淋巴瘤,大细胞性淋巴瘤(T-和B-细胞 型),Ki一1阳性大细胞淋巴瘤(即问变性大细胞淋巴瘤),免疫 母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病. 潜在性疾患有:(I)感染:?病毒(EB病毒,疱疹病毒,巨细 胞病毒,登革热病毒,水痘病毒,带状疱疹病毒,乙型肝炎病毒, 副流感病毒?等);?细菌(伤寒杆菌,不动杆菌,大肠杆菌,布 氏杆菌,结核杆菌,金黄色葡萄球菌,B-溶血性链球菌,草绿色 链球菌,粪链球菌,肺炎球菌);?支原体;?真菌(念珠菌,隐球 菌,荚膜组织胞浆菌);?立克次体(恙虫病,Q热等);?原虫 (利什曼原虫,疟原虫);(2)新生物骨髓增生异常综合征 (MDS),急性非淋巴细胞白血病,T或B细胞淋巴瘤,”组织细 胞”淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病,霍奇金病,多发性骨髓瘤,毛 细胞白血病,转移性癌肿,胃癌,恶性畸胎瘤等.(3)免疫介导 性疾病如系统性红斑狼疮,脂膜炎,类风湿性关节炎,结节病, 炎性肠病等.免疫缺陷状态免疫抑制剂和(或)细胞毒药物治 疗,脾切除,艾滋病,x一联淋巴增生综合征.(4)其他坏死性淋 巴结炎,成人Still病,慢性肾衰,肾移植后,饮酒过量等. 4疾病病理 骨髓涂片中出现体积较大的噬血组织细胞,吞噬物为形态 完整的白细胞,有核红细胞,成熟红细胞及血小板,亦可为不完 整的细胞及细胞碎片等,碱性磷酸酶染色阳性率及积分正常或 增高.吞噬性组织细胞增多累及骨髓,淋巴结窦状隙和髓索, 脾红髓,肝血窦和门脉区,偶可浸润其他器官,如肺,心,肾上 腺,中枢神经系统,肾,子宫和胃. 5临床表现 5.1家族性噬血细胞综合征一般早期发病,70%发生于1 岁以内,甚至可在生前发病,出生时即有临床表现.多数在婴 幼儿期发病,但也有迟至8岁发病者.成年发病亦不能排除家 族性HIS.在同一家族中,其发病年龄相似.症状多样,早期 多为发热,肝,脾肿大,有的有皮疹,淋巴结肿大和神经症状. 发热持续,亦可自行退热;肝脾肿大明显.且呈进行性;皮疹无 特征性,常为一过性,往往出皮疹时伴高热;约有一半病人有淋 巴结肿大,有的有巨大淋巴结.中枢神经系统的症状一般在病 程晚期出现,但也可发生在早期,表现为兴奋性增高,前囟饱 胀,颈强直,肌张力增强或降低,抽搐等.亦可有第Vl或第VII 对颅神经麻痹,共济失调偏瘫或全瘫,失明,意识障碍,颅内压 780 增高等.肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致, 但难与感染鉴别. 5.2继发性噬血细胞综合征 5.2.1感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)严重感染引起 的强烈免疫反应,淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象,本病 常发生于免疫缺陷者,由病毒感染所致者称病毒相关性HPS (VAH).但其他微生物感染,如细菌,真菌,立克次体,原虫等 感染也可引起HPS.其临床表现除有HPS的共同表现(如前所 述)外,还有感染的证据.骨髓检查有淋巴组织细胞增生.并有 吞噬红细胞,血小板和有核细胞现象. 5.2.2肿瘤相关性噬血细胞综合征本病分为两大类:一类 是急性淋巴细胞白血病(急淋)相关的HPS,急淋在治疗前或治 疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS.除急淋外,纵隔 的精原细胞瘤(mediactinalgermcelltumor)也常发生继发性lIPS. 第二类是淋巴瘤相关的HPS(1ymphoma-associatedhemophag0cyt. ic,syndrome,LAI1S),淋巴瘤常为亚临床型,没有淋巴瘤的表现. 故往往误诊为感染相关性HPS,特别容易误诊为EB病毒相关 性淋巴瘤. 6辅助检查 6.1血象多为全血细胞减少,以血小板减少为明显,白细胞 减少的程度较轻;观察血小板的变化,可作为本病活动性的一 个指征.病情缓解时,首先可见到血小板上升;而在病情恶化 时,亦首先见到血小板下降. 6.2骨髓象骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓 象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细 胞浸润,因此应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象.该病 的极期除组织细胞增多外,有多少不等的吞噬性组织细胞,主 要吞噬红细胞,也可吞噬血小板及有核细胞.晚期骨髓增生度 降低,这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别.有的病例 其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞,胞体延长如马尾或松粒状, 这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞. 6.3高细胞因子血症在家族性HIS及继发性HPS的活动 期常见下列因子增多:I【广l受体拮抗因子,可溶性IL-2受体 (slL.2),一干扰素(IFN),肿瘤坏死因子(TNF)等. 6.4血脂可见甘油三酯增多,可在疾病的早期出现,脂蛋白 电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高, 高密度脂蛋白胆固醇降低.当病情缓解时,脂蛋白胆固酵可恢 复正常. 6.5肝功能转氨酶及胆红素可增高,其改变的程度与肝受 累的程度一致.在全身感染时,可有低钠血症,低白蛋白血症 及血清铁蛋白增多. 6.6凝血象在疾病活动时,常有凝血异常,特别是在疾病活 动期,有低纤维蛋白原血症,部分凝血活酶时间延长,在有肝受 损时,其凝血酶原时间可延长. 6.7脑脊液中等量的细胞增多[(5,50)×10’/L],主要为 淋巴细胞,可能有单核细胞,但很少有噬血细胞,蛋白增多,但 有的即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常. 6.8免疫学检查家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活 性降低. Ing~m,/Ma~aheC轴磁.Oct2O09.VoL4.Xo.5 6.9影像检查部分病人胸片可见间质性肺浸润,晚期病人 头颅CT或MRI检查可发现异常,其改变为陈旧性或活动性感 染,脱髓鞘,出血,萎缩或(及)水肿.有时亦可通过CT检查发 现脑部钙化. 7诊断 由于HPS缺乏疾病特异性标志,临床表现也不典型,因而 给诊断带来一定困难.1991年国际组织细胞学会制定的HPS 诊断标准是:(1)发热超过1周(高峰热>38.5qC);肝脾及淋 巴结肿大;(2)不明原因的外周血细胞减少(2系以上);(3)肝 功能异常或凝血功能障碍,特别是乳酸脱氢酶(LDH)增高?2 倍正常值上限及凝血酶原时间(PT)延长.伴有甘油三酯(TG), 血清铁蛋白(sF)增高;(4)骨髓涂片中成熟组织细胞占3%,且 噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞总数比?l%或噬血组织细 胞占骨髓涂片有核细胞总数比?2%,或在肝,脾,淋巴结及中 枢神经系统中存在噬血现象. 8诊断方法 检查患者的动态血常规,肝功能含丙氨酸氨基转移酶 (ALT),天门冬氨酸氨基转移酶(AST),胆红素代谢指标,LDH 等,血电解质,凝血功能,如P,r,部分凝血活酶时间(AFrr)及 纤维蛋白原(Fib);免疫学检查(免疫球蛋白,抗核抗体,补体 等).筛查感染性病原学检查:血培养,骨髓培养,真菌培养,结 核检查.甲,乙,丙,丁,戊肝炎检测,支原体抗体,风疹,巨细胞, 柯萨奇,合胞,乳头状,EB及HIV等病毒检测,同时检测肺吸 虫,血吸虫,包囊虫,裂头蚴,弓形体及疟原虫.部分病例测甘 油三酯(TG),血清铁(SF)的浓度.确认骨髓涂片中增多的组 织细胞形态,并计算出组织细胞及噬血组织细胞分别占骨髓有 核细胞总数的百分比.对部分病例的外周血浓集的组织细胞 进行免疫组织化学鉴定,使用辣根过氧化物酶免疫标记法,抗 体为CD20,CD45RO,CD68及d-抗胰糜蛋白酶(a—AAT). 骨髓象检查也作为一项重要的诊断依据.特点:HIS早期 骨髓增生活跃或增生减低,粒红比减低,重症HPS骨髓增生重 度减低,粒,红,巨三系减低,全部骨髓片找到吞噬了完整形态, 数量不等的有核细胞,成熟红细胞或血小板的噬血细胞.90% 以上患者外周血出现白细胞和血小板二系或三系减低.9o% 以上患者TG高,sF高,Fib低和Am延长.临床上有以上情 况,就要警惕HPS发生”. 此外.对血液铁染色.也可发现阳性吞噬细胞.认为应提 高对HPS的认识,并推测组织活检或血涂片铁染色可能成为诊 断HPs的简洁筛选方法. 9鉴别诊断 鉴别诊断最容易混淆的是家族性liPS与继发性HPS,特别 是与病毒相关性HP$的鉴别,因为病毒感染不但与病毒相关性 HIS有关,在家族性HPS患者,也常有病毒感染,而且家族性 HPS也常由病毒感染而诱发.家族性HPS为常染色体隐性遗 传病,常问不到家族史,更增加了诊断的难度.一般认为,在2 岁前发病者多提示为家族性HPS,而8岁后发病者,则多考虑 为继发性HPs.在2—8岁之间发病者,则要根据临床表现来 判断,如果还难肯定,则应按家族性HPs处理.其次要与恶性 组织细胞病(恶组)相鉴别,二者在骨髓片上很难鉴别,但HPS 2oo9年1O月第4卷第5 要比恶组常见得多.但如临床上呈暴发经过,严重肝功能损 害,骨髓中组织细胞恶性程度高,特别是肝,脾或其他器官发现 异常组织细胞浸润,则先考虑为恶组为宜;否则应诊断为HPS. 10并发症 出血,感染,多脏器功能衰竭和DIC. 1I治疗方法 对HIS,1994年国际组织细胞学会提出包括用地塞米松, 依托泊甙和环孢菌素在内的化疗与免疫治疗有机结合能有效 地缓解临床症状,延长患者存活时间”. 原发性HPS,在对症治疗的同时要尽早进行骨髓移植.同 种异基因骨髓移植是目前惟一能使患者获得长期缓解甚至治 愈的治疗”,目前移植物选择不仅限于骨髓,还可以应用 外周造血干细胞或脐血干细胞. 继发性HIS,对临床症状较轻,感染原因明确者,抗感染和 支持治疗的同时,密切观察病情.对于进行性发展的患者,应 加用免疫调节治疗.日本一项研究提出以下药物和措施”: (1)静脉注射大量丙种球蛋白(IVIG):其作用机制在于抑制巨 噬细胞Fc受体,减少吞噬血细胞作用,下调111细胞活性;(2) 皮质类固醇:它可抑制T细胞产生细胞因子,还可抑制I1,IL 2,TNF.,INF.,G.CSF,IL-2R等细胞因子基因的转录,但还影 响其他细胞如巨噬细胞,嗜酸性粒细胞等,限制了它的应用; (3)环孢菌素A(CsA):能有效抑制免疫系统,特别是抑制T细 胞产生细胞因子,抑制Thl细胞,纠正Thl/Th2失衡.应注意 长期应用CsA时患者感染几率增加;(4)其他免疫调节措施: 抗胸腺球蛋白(A1B)联合糖皮质激素和CsA能成功诱导HPS 缓解,全血或血浆置换疗法也可清除血液中的免疫抑制物质; (5)细胞毒药物:对于症状严重,病情进展快的患者.可考虑化 疗.还有的学者认为”病毒相关性噬血细胞综合征的治 疗,要尽早治疗,如大剂量甲泼尼龙和大剂量人血丙种球蛋白 疗效较为肯定,还要及时补充凝血因子,改善疗效;另外,要注 意血清转氨酶增高可持续较长时间. 对于恶性肿瘤相关HIS的治疗,视病情而定.如果肿瘤患 者没有治疗肿瘤就发生HPS,应针对肿瘤治疗,同时治疗可能 的感染;如果在化疗期间出现,且与感染有关,应停止化 疗,联合应用激素,依托泊甙和抗感染药物可能有效】. l2结语 由于HPS病情凶险,病死率高,特异性检查指标少,目前国 内尚无统一的诊断标准,因而在临床诊治中具有一定困难.原 发性HIS预后差,多呈进行性发展或疾病复发.有中枢神经系 统累及和持续性的NK细胞活性降低是预后差的信号之一. 化疗和骨髓移植的5年生存率分别为O%一44%和66%【2. 继发性HPS预后表现形式不同,有的可暂时自我缓解,有的可 自行恢复,可于继发原因去除后消失,也可短期内进行性发展 直至死亡.所以早期诊断,早期治疗是抢救成功的关键. 参考文献 [1]ZurStadtU,PruggmaycrM,JungH,eta1.Prenataldiagnosisofper- foringenemutationsinfamilialhemophagocyticlymphohistiocytosis (FHLH)[J].PrenatDiagn,2002,22(4):80—81. 781 【2]PalazziDL,MeelainKL,KaplanSL.Hemophagocyticsyndromein children:animportantdiagnosticconsiderationinfeverofunknown origin[J].ClinInfectDis,2003,36(4):306—312. 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