第03篇4 中枢镇痛药

第03篇4 中枢镇痛药 镇痛药 一、概述 ?、关于疼痛 , 疼痛(pain)由局部躯体感觉成分和不愉快的情感成分组成，是机体对痛感觉冲动所作出的复杂的、生理性的、行 为性的和主观的反应，是多种疾病的症状。 , 痛感受(nociception) 是机体领悟伤害性刺激或组织损伤性刺激的躯体感觉形式: , 由外周传入痛觉感受器(游离神经末梢)介导:受损组织释放的许多介质(mediators)及侵入的炎症细胞直接 激活痛觉感受器和一些介质的痛敏化作用; , 该神经元与脊髓或脑干中的神经元形成突触(synase)联系:突触联系部位能表达表达许多类型的受体，如 NMDA受体、GABA受体、阿片受体、腺苷受体、AMPA受体等，代表了镇痛药的可能靶点。 痛觉形成与镇痛药 CNS传入神经痛觉痛觉感受器CNS痛觉感受器传入神经痛觉 中枢镇缓激肽组胺中枢镇缓激肽组胺动作电位动作电位 5-HT、PG痛系统5-HT、PG痛系统 非甾体类麻醉药镇痛药, 常见镇痛药类型 抗炎药, 非甾体类抗炎药(NSAIDs):通过专一性抑制环氧酶，阻止由花生四烯酸合成前列腺素，由此，阻断前列腺 素介导的痛敏化。 , 阿片类药物:通过与镇痛传出通路中的内源性阿片受体，选择性抑制痛感受。此外，这些药物的中枢神经 作用降低了机体对疼痛的情感反应也与镇痛有关。 , 其他:如解痉止痛药。 , 疼痛使病人感受痛苦，还可引起生理功能紊乱，甚至休克。但疼痛的部位和性质的疾病诊断的依据，为防掩盖 病情，贻误诊治，在确诊前，不能随意使用镇痛药。 ?、镇痛药 , 主要作用于CNS，选择性地消除或缓解疼痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响。 , 镇痛作用强大，多用于剧痛。 , 易于成瘾，又称麻醉性镇痛药，按《麻醉药品管理条例》生产、管理和使用。 , 典型的镇痛药为阿片生物碱及其合成代用品。 ?、癌痛的镇痛治疗 , WTO提出到2000年达到全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标。我国于1991年4月下达了关于我国开展“癌 症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指标。 , 选药:癌痛治疗三阶梯就是在对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人的疼痛程度和原因适 当选择相应的镇痛药: , 对轻度疼痛的患者应主要选用解热镇痛抗炎类药(如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛栓剂等); , 中度疼痛者应选用弱阿片类药(如可待因、氨酚待因、强痛定、曲马朵等); , 重度疼痛者应选用强阿片类药(如吗啡、哌替啶、美沙酮、二氢埃托啡等)。 , 给药方法: , 在用药过程中要尽量选择口服给药途径; , 有规律地按时给药而不是按需(只在痛时)给药; , 药物剂量应个体化; , 需要时可加用辅助药物，如解痉药(止针刺样痛、浅表性灼痛)、精神治疗药(抗抑郁药或抗焦虑药)等。 二、吗啡(morphine) ?、化学结构及构效关系 , 保留四个双键的氢化菲核(环A、B、C); , 与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环; , 连接环A与环C的氧桥; , 环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基。 , 酚羟基氢原子被甲基取代，则镇痛作用减弱(如可待因);叔胺氮被烯丙基取代，则不仅镇痛作用减弱，而且成 为吗啡的拮抗药，如烯丙吗啡和纳洛酮。 氢化菲核氢化菲核CHCHCHCH 5、吗啡及其衍生物的化学结构N-N-OHHOHH1017109179DRCH=CHD3232RCH=CH3232818R41RB414B14 2122127A7ACC HHOCO3R3456ORHHOCOOH123ROR3456OH12OO , ?、体内过程 , po易吸收，但首过消除明显，生物利用度低，常注射给药。皮下注射后30分钟已有60%吸收。 , 约1/3与血浆蛋白结合，血脑屏障通过少，但足以发挥中枢药理作用。 , 肾排，血浆t为2.5,3小时。 1/2 , 可经乳汁排泄，也可经胎盘进入胎儿体内。临产妇及哺乳妇禁用。 ?、中枢神经系统药理作用 , 镇痛、镇静: , 强大选择性镇痛作用;对持续性慢性钝痛的效应大于间断性锐痛。 , 能消除由疼痛所引起的焦虑，紧张、恐惧等情绪反应，提高对疼痛的耐受力——镇静作用。 , 疼痛缓解后，可出现欣快感。 , 药物作用部位:第三脑室、导水管周围灰质。 , 抑制呼吸:频率减慢，潮气量减少;剂量增大抑制更强。激动延髓呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2 张力的敏感性;抑制脑桥的呼吸调整中枢。 , 镇咳:抑制咳嗽中枢(延髓孤束核)。作用强大，常用可待因替代 , 缩瞳:针尖样瞳孔， , 恶心、呕吐。 ?、其他药理作用 , 消化道: , 止泻、致便秘 , 提高胃肠平滑肌张力，排空或推进减慢。 , 抑制消化液分泌，消化延缓。 , 抑制中枢，便意迟钝。 , 胆道系统: , 胆道括约肌张力增高，胆囊内压明显提高，致上腹不适，胆绞痛。 , 心血管系统 , 扩张阻力血管及容量血管，体位性低血压，可用抗组胺药对抗。 , 抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血管，致颅内高压。 , 尿潴留;抗利尿激素分泌增加。 ?、作用机制 , 含脑啡肽的神经元与疼痛 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质)，该递质与接受神经元上的受 体结合，将痛觉冲动传入脑内.感觉神经元末梢上存在阿片受体，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽, 后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内.E:脑啡肽;， SP-P物质。 , 体内抗痛系统: , 组成:脑啡肽神经元、脑啡肽、阿片受体 , 作用:维持正常痛阈、发挥生理性止痛机能。 , 吗啡的作用 , 吗啡激活脑内抗痛系统，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。 , 作用部位:阿片受体 , 中枢阿片受体密度较高的部位: , 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质:疼痛刺激的传入、痛觉整合及感受 , 边缘系统及蓝斑核:情绪及精神活动 , 缩瞳:中脑盖前核 , 延脑孤束核:镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低 , 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等:胃肠活动 , 效应: , 抑制感觉神经末梢释放兴奋性递质(P物质)。即模拟内阿片肽而发挥作用。 吗啡镇痛作用的部位(脑内)箭头表示第三脑室(?)尾端、导水管周围灰质及第四脑室(?)头端。 C:尾核;T:丘脑;P:壳核;GP:苍白球 ?、临床应用 , 镇痛: , 用于其他镇痛药无效时的急性锐痛，心肌梗塞引起的剧痛。短期应用(避免成瘾) , 心原性哮喘: , 扩张外周血管，降阻力，增加回心血量 , 消除患者的焦虑、恐惧情绪 , 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅表的呼吸缓解。 , 禁用于休克、昏迷、严重肺功能不全者 , 止泻:急、慢性消耗性复泻。 ?、不良反应 , 治疗量:眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制。 , 连续反复多次用药:耐受与成瘾 , 戒断症状:表现:兴奋、失眠、流泪、流涕、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失; , 危害:强迫性觅药行为; , 机制:蓝斑核受吗啡抑制，停药后，放电加速; , 处理:可乐定缓解吗啡戒断症状。 , 急性中毒: , 表现:昏迷、瞳孔极度缩小，呼吸高度抑制、血压下降甚至休克，死因:呼吸麻痹。 , 处理:人工呼吸、给氧，纳洛酮。 三、人工合成镇痛药 ?、可待因, , 脱甲基成吗啡而起效; , 镇静镇痛较弱; , 镇咳作用明显而不良反应轻微 , 用于中等程度疼痛止痛和中枢性镇咳。 ?、哌替啶, , 为人工合成药; , 注射给药; , 镇静镇痛作用较吗啡短而弱; , 无止泻和致便秘作用; , 用于镇痛、麻醉前给药及人工冬眠;临产前2-4h不用(抑制胎儿呼吸)。 ?、安那度anadol , 短效镇痛药。皮下注射5分钟后即起效，维持2小时。静注则1,2分钟见效，维持0.5,1小时。 , 主要用于短时止痛，如骨、外、五官科小手术以及泌尿外科器械检查等。也可与阿托品合用，以解除胃肠道、 泌尿道平滑肌痉挛性疼痛。 , 副作用有轻微而短暂的眩晕、多汗、无力等。呼吸抑制与成瘾性均较轻。 ?、芬太尼fentanyl , 镇痛作用较吗啡强100倍 , 可用于各种剧痛。与全身麻醉药或局部麻醉药合用，可减少麻醉药用量。与氟哌啶合用安定镇痛作用。 , 不良反应有眩晕、恶心、呕吐及胆道括约肌痉挛。大剂量产生明显肌肉僵直，纳洛酮能对抗之。静脉注射过速 易抑制呼吸，应加注意。 , 禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及二岁以下小儿。 , 本药成瘾性小。 ?、美沙酮methadone , 左旋体较右旋体效力强8,50倍。常用其消旋体。 , 口服与注射同样有效(吗啡口服利用率低)。 , 耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易于治疗。 , 一次给药后，镇静作用较弱，但多次用药有显著镇静作用。 , 抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内压力都较吗啡轻。 , 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。 ?、喷他佐辛pentazocine,镇痛新 , 主要激动κ、σ受体;但又可拮抗μ受体 , 药理作用和临床应用 , 镇痛效力为吗啡的1/3; , 呼吸抑制作用约为吗啡的1/2;增加剂量至30mg以上，呼吸抑制作用并不按比例增强; , 可减慢胃排空并延缓肠管运送肠内容物的时间，但对胆道括约肌的兴奋作用较弱，胆道内压力上升不明显。 , 大剂量反而增快心率，升高血压。对冠心病患者，静脉注射能提高平均主动脉压、左室舒张末期压，因而 增加心脏作功量。 , 成瘾性很小，在药政管理上已列入非麻醉品。 , 本药能减弱吗啡的镇痛作用;对吗啡已产生耐受性的患者，可促进戒断症状的产生。 , 它拮抗吗啡类抑制呼吸的作用不明显。 , 适用于各种慢性剧痛; , 口服及注射后吸收均良好，但在肝中的首过消除显著;肝内代谢个体差异较大。 , 不良反应 , 常见镇静、眩晕、恶心、出汗。 , 剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、心率增快; , 有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等。 , 纳洛酮能对抗其呼吸抑制的毒性。 ?、二氢埃托啡dihydroetorphine , 为我国生产的强镇痛药。 , 其镇痛作用是吗啡的12000倍。用量小;镇痛作用短暂。 , 小剂量间断用药不易产生耐受性而大剂量持续用药则易出现耐受性。它也可成瘾，但较吗啡轻。 , 常用于镇痛或吗啡类毒品成瘾者的戒毒。 四、其他强效镇痛药 ?、曲马朵,tramadol， , 为阿片受体激动药，其镇痛作用强度与喷他佐辛相似; , 口服易于吸收，生物利用及度约90%，t约6小时 1/2 , 不良反应和其他镇痛药相似，偶有多汗、头晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等;治疗剂量时不抑制呼吸，也不影 响心血管功能，不产生便秘等副作用。 , 适用于中度及重度急慢性疼痛及外科手术。不宜作于轻度疼痛，长期应用也可能发生成瘾。 ?、强痛定,fortanodyn,AP-273， , 镇痛作用约为吗啡的1/3。 , 临床上多用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌疼痛。 , 偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后即消失。个别例曾出现成瘾性，宜慎用。 ?、延胡索乙素及罗通定 , 延胡索能活血散瘀、行气止痛，所含延胡索乙素有镇痛作用。延胡索乙素的左旋体，即罗通定(rotundine)。 , 口服吸收良好; , 镇痛作用较解热镇痛药强，其镇痛作用与脑内阿片受体无关; , 对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤或手术后疼痛或晚期癌症的止痛效果较差。 , 应用: , 胃肠及肝胆系统等内科疾病所引起的钝痛; , 一般性头痛以及脑震荡后头痛; , 可用于痛经及分娩止痛，对产程及胎儿均无不良影响。 四、阿片受体拮抗剂 , 纳洛酮(naloxone):烯丙基吗啡 , 本身无明显的药理效应及毒性; , 能迅速诱发成瘾者的戒断症状; , 对吗啡中毒者，能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制; , 用于吗啡类镇痛药急性中毒时的解救，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷者迅速复苏。 , 纳曲酮(naltrexone) , 作用与纳洛酮相同，但口服生物利用度较高，作用维持时间较长。