西尼地平的合成工艺改进

西尼地平的合成工艺改进 ? 药物化学? 西尼地平的合成工艺改进 辜正一,朱源(江苏大学药学院,江苏镇江212001) 摘要:目的改进二氢吡啶类钙拮抗剂西尼地平的合成工艺.方法以肉桂醇为原料, 经酯化,氨化和缩舍.环合而得.结果 所得产物结构经红外光谱,核磁共振氢谱及质谱确证,总收率57.3%.结论改进后的 合成工艺简单,合理可行. 关键词:西尼地平;合成;JA高血压 中图分类号:TQ460,6文献标识码:A文章编号:1007-7693(2006)03-0204-02 ImprovedntheSisofcnIlidipine GUZheng— yi,ZHUYuan(~hodofPharmacy,JiangsuUniversity,Zhenfiang212001,China) ABSTRACT:OBJECTIVEToimprovethesyntheticprocedureofcilnidipine.METHODS CilnidipineWaSsynthesizedfromcin- namylalcoholbyesterification,aminizationandcondensation-cyclization.RESULTSThes ~ctureoftheproductWaSconfirmedby IR.MSandH-NMR.TheoverallyieldoftheimprovedprocedureWaS57.3%.CONCLUSIO NnimprovedprocedureWaSsire- pie,reaSonableandfeaSible. KEYWORDS:cilnidipine;synthesis;antihypertensive 西尼地平(Cilnidipine,1),化学名为(?).2,6一二甲基_4- (3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸2.甲氧乙基(E)-3- 苯基-2一丙烯基双酯,是由日本Fujirebio制药公司开发的一种 新型二氢吡啶类钙拮抗剂.1995年在日本首次上市J. 文献以3-硝基苯甲醛为原料,先与乙酰乙酸肉桂酯缩 合得2一(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸肉桂酯,再与B.氨基巴豆酸 2-甲氧乙酯进行加成-环合反应,得西尼地平.试验发现,由 于难以得到较纯的乙酰乙酸肉桂酯,而导致第一步缩合反应 的杂质较多,需进行柱层析分离,影响了放大生产.经过考 虑,我们设计了另一条路线,以肉桂醇为原料,参考乙酰乙酸 异丁酯的方法J,先与双乙烯酮生成乙酰乙酸肉桂酯,不经 纯化,直接通氨气,制备B-氨基巴豆酸肉桂酯,所得粗品经干 燥后,直接与尼莫地平的中间体2一(3.硝基亚苄基)乙酰乙酸 2-甲氧乙酯反应,得西尼地平粗品,再用无水乙醇重结晶即 得精品.整个反应过程操作简单,产品质量好,总收率达 57.3%.合成路线如下. c… 2 一i一1)H,C—C=o ..H2CH~CH CH~C i『 CHCOCH2CH=CH7 c COOCcH] o ' 204'ChinJMAP,2006June,Vo1.23No.3 1仪器 熔点用毛细管法测定,温度未经校正;IR谱用Nicolet Impact410型红外光谱仪测定,KBr压片;HNMR谱用 BRUKERACF-500型核磁共振仪测定;质谱用Agilent1100 LC/MSD质谱仪测定. 2乙酰乙酸肉桂酯(3)的制备 取肉桂醇400g(2.98mo1)和三乙胺1mL加入1000mL 三颈瓶中,搅拌下将反应液预热至75?左右,滴加双乙烯酮 253g(3.01mo1),控制滴加速度,使液温保持在75—80?,约 2.5h滴毕,于85—90?搅拌反应3.5h,冷却即得化合物3. 3氨基巴豆酸肉桂酯(4)的制备 将354.5g(0.25mo1)和无水乙醇50mL加入250mL 三颈瓶中,搅拌下,控温5?左右通入干燥氨气4h,放置4h, 减压抽除未反应的氨气,冷冻结晶,抽滤得类白色晶体,真空 干燥得化合物439.5g,mp38—41?,收率72.8%. 4西尼地平(1)的制备 将(4)21.7g(0.10too1),(5)29.3g(0.10too1)和无水 乙醇140mL加入250mL反应瓶中,搅拌回流4h,冷却析 晶,抽滤得粗品,用无水乙醇重结晶,得淡黄色晶体(1)38,8 g,收率78.8%.mp108一l10?(文献:109.5?).IR (KBr,cm):3295(NH),1697(C=0),1649,1623(C= 中国现代应用药学杂志2006年6月第23卷第3期 C),1524,1348(NO2)oIH—NMR(500MHz,CDC13),6:2.36 (3H,s,CH3),2.38(3H,s,CH3),3.30(3H,s,一OCH), 3.52,3.56(2H,m,CH3ocn_2CH2-),4.14,4.23(2H,m, CH3OCH2CrI_ 2-),4.66,4.76(2H,m,一CH2一CH=CH-),5. 18(1H,s,CH),6.21(1H,s,NH),6.24(1H,dt,.CH,.CH =CH-),6.54(1H,d,一CH2-CH=CH一),7.25,7.36(6H, m,ArH),7.69(1H,dd,ArH),7.98(1H,dd,ArH),8.16 (1H,s,ArH).MS(ESI(+)70V,m/z):531.3([M+ K],100%),515.3([M+Na]),493.3([M+H]). 参考文献 [1]MealyN,CastanerJ.Cilnidipine[J].DrugsFuture,1996.21 牛磺酸镁盐制备工艺的改进 (3):249-253. [2]KutsumaT,IkawaH,SatoY.Antihypertensivel,4-dihydropyri. dineshavingaeo~ugatedester:US4672068[P].1987-6-9. (CA1986,104:207168x) [3]武引文,颜廷仁,聂辉,等.间尼索地平的合成[J].中国医药 工业杂志,1989,20(3):104105.' [4]Ishijimac,NishiwakiT,HirayamaK,eta1.ChemicMstructure chemicalpropert—iesof2-methoxyethyl(E)-3一phenyl一 andphysieo— 2-propen—l_yl(?)一l,4一dihydro-2,6-dimethyl-4一(3-nitropheny1) pyndine-3,5-dicarboxylate(FRC~653)[J].1yakuhinKenkyu, 1992,23(5):547-557. 收稿13期:2005-01-22 苗宇,杨庆敏',李学庆,张晓友,李炳阳(1I佳木斯大学,黑龙江佳木斯154007;2.大庆 油田总医院,黑龙江大庆163001) 摘要:目的研究牛磺酸镁盐的制备工艺,以提高产物收率.方法以酸碱中和反应合 成牛磺酸镁盐,采用正交试验对制备 工艺进行优选.结果改进后最佳工艺条件:反应温度80~C;反应时间5h;牛磺酸与氢 氧化镁投料摩尔比2:1(氢氧化镁略过 量).结论该工艺合理,操作简便,收率可达55%. 关键词:牛磺酸镁盐;制备工艺;正交试验 中图分类号:TQ460.6文献标识码:A文章编号:1007-7693(2006)03-0205-02 Improvedsyntheticprocessofmagnesiumtauratesalt MIAOYu,YANGQing—rain,LIXue— qing2,ZHANGXiaoyou,LIBing.yang(1.J/amiUnive/ty,m删f154007, China;2.DaqingOilfie~sGeneralHospital,Daqing163001,China) ABSTRACT:O13.1ECTIVET0studythesyntheticprocessofmagnesiumtauratesaltforim provingtheproductionyield.?咖? oDSMagnesiumtauratesalt(MTS)wassynthesizedwiththemethodofacid.alkalineutralizi ngreaction.andtheoptimumcondltions ofthesynthesisprocesswereselectedbyorthogonalexperiment.REs1?STheoptimimumconditionswereasfollows:thetempera. tureofthesynthesiswas80?;thetimeofthesyn山esiswas5hours:thesaltwassynthesizedbyreactingtaurlneandmagnesiumata 2:1molarratio.CONCLUSIONTheoptimumsynthesisprocedureisreliable.theoperationis simpleandtheyieldcanreach55%. KEYWoRDS:magnesiumtam'atesalt;syntheticprocess;orthogonalexperiment 牛磺酸镁(magnesiumtaurate,MT)具有抗高血压,抗心 率失常,抗先兆子痫/子痫等作用引,作为一种可行的新型 治疗药物,食品添加剂及金属元素补充剂,已引起人们广泛 的重视.目前,国外已有牛磺酸镁临床研究报道,英国Bio- cai'e公司已有牛磺酸镁的胶囊剂上市,国内对其尚处于药理 作用研究阶段.但共同面临的问题是合成产率低,成本高, 所以对牛磺酸镁制备工艺的探讨,将逐步成为研究热点. 牛磺酸镁有牛磺酸镁盐(MTS)和牛磺酸镁配合物两种 结构.文献报道的牛磺酸镁盐合成方法是将牛磺酸(tau- fine,Tr)和氢氧化镁在中性或微酸性相似的条件下经回流反 应制得,收率41%.该法制得的牛磺酸镁盐具有化学性质稳 定,水溶性高,生物利用度好的优点,但收率较低;牛磺酸镁 配合物合成方法是采用高pH的浓氨将含有受体原子的 牛磺酸制成药物配体与氧化镁反应,后加硫酸中和过量的 碱,浓缩,析晶得到,收率76.8%.该法虽收率高,但反应需 用浓氨,硫酸,对设备有腐蚀并有副产物产生,且牛磺酸镁配 合物的水溶性较牛磺酸镁盐差,溶解后逐渐转变成牛磺酸镁 盐.据此,笔者采用前法合成牛磺酸镁盐,并对工艺进行改 进,将投料进行调整,反应温度降至80~C,反应时间缩短至 5h,在分离产物时先趁热过滤,再减压浓缩,选择0,4~C加入 作者简介:苗宇,佳木斯大学硕士研究生,主要研究方向:化学药物合成. '通讯作者:杨庆敏,地址:大庆油田总医院药剂科,大庆163001. 中国现代应用药学杂志2006年6月第23卷第3期 ChinJMAP,2006June,Vo1.23No.3'205'