第三代静脉注射人免疫球蛋白的作用机理和临床应用

第三代静脉注射人免疫球蛋白的作用机理和临床应用 沈慕昌 张岷 (成都生物制品研究所 610023) 20世纪40年代美国哈佛大学Cohn领导的研究组连续报道采用低温乙醇工艺从血浆蛋白中成功地分离出白蛋白、免疫球蛋白纯品的血液制品，以供临床应用。但后者不能作静脉输注，否则会产生严重副反应。一直到70年代初获得诺贝尔奖的Edelman , Orter抗体分子结构才搞清楚由于免疫球蛋白在提制过程中，有一部分产生聚合体，输入机体内有可 )。为解决ACA问题，而采用能激活补体，产生类过敏样的副反应，关键是抗补体活性(ACA 酶解法切除免疫球蛋白的恒区(Fc)或采用化学修饰的办法，所以，有静丙的第一代、第二代之称。以后经过工艺技术不断改进，可以从血浆中制备出天然分子结构的单体，不存在ACA问题。按照WHO血液制品专家委员会的规定特性，可以完全符合要求，故称为第三代静丙，其功效安全性等均有明显的提高。 大规模临床使用静丙，国际上要比我国早一点，国产的静丙在20世纪90年代初才投放市场。笔者从90年代中期连续3年征文活动中收到临床应用的论文、报告263篇。本文准备将应用的情况归纳一下，供临床专家和血液制品工作者参考。 一(药理学，免疫学作用机理: 第三代静脉注射用人免疫球蛋白治疗病种广泛，疗效显著，与制品内包含各种特异效应 7×10分子发挥药理学和免疫调节作用有关。每克分子静丙内含10效应分子。 替代治疗提高血清中抗体水平: 1(增强调理作用:中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞具有与IgG高亲和力的受体(FcRI)，尤其是IgG、IgG亚类起主要的调理作用。多形核白细胞发挥作用，也需要正常水平的抗体。 13 2(阻断传染的病毒，细菌与靶细胞结合;中和传染性抗原、病毒和超抗原。Rich、Takei等报告，IVIG含高滴度的抗链球菌性超抗原的抗体，能抑制T-细胞的反应。 3(竞争性结合网状内皮细胞Fc受体(FcR)，阻断自身抗体包被的红细胞、血小板被吞噬、廓清。这是IVIG治疗ITP和继发于SLE的血细胞减少症有效的机制。 4(抗体的Fc可以和活化的Cb、Cb补体成分结合;IgG的碎片Fd和补体C3、C4形成34 异种二聚体，可以象海绵一样吸附活化的补体，并能抵抗补体的降解。这两种情况均可以防止补体介导的免疫损伤。如Basta等报告，输注IVIG可以保护补体介导的Forssman休克的豚鼠模型免于死亡，这机理对逆转血小板减少、溶血性贫血、白细胞减少特别重要。 5(改变免疫复合物(IC)的结构和可溶性:Tomino等证实肾活检样品和IVIG孵育可 1 溶解沉积在肾小球内的IC。这种效果对SLE的临床是有利的。Lin C.V等用IVIG治疗9例对类固醇和细胞毒治疗无效的肾病患者，减轻了蛋白尿，改善了肌酐的廓清。IVIG治疗清 s而在组织中沉积。当治疗时循环血液中积存大量抗除抗原，使过剩抗原不致形成的细小IC 体，抗体过剩时形成巨大的复合物，易被吞噬廓清。 6(增加末梢血中NK细胞的数量和功能:Engelhard等用IVIG治疗ITP后末梢血中NK细胞数量增加。Finberg等报告IVIG治疗KD和顽固性癫痫时，抑制NK细胞着壁(margination)，从而下调内皮细胞的活化和粘附分子的表达。 发挥免疫调节作用: 1(抗独特型抗体中和自身免疫性疾病产生的病理性自身抗体 因为提制IVIG时的原料血浆来自有产妇、输血受体、年长者，他们较广泛表达公共的独特型抗体，都浓缩在制品中。Kaveriss、Rossi F. 等以IVIG治疗重症肌无力、SLE、ANCA血管炎、格林巴利综合症、血友病抗FVIII因子的临床观察中，均发现含有抗独特型抗体。Silvestris等检查11种IVIG制品，发现均含抗DNA独特型抗体。Evans证实混合IVIG制品内含有抗DNA抗体的独特抗体，可以抑制系统性红斑狼疮血清和DNA结合。Ziegler等以IVIG治疗19例输HLA配型的血小板的顽固性血小板减少症，结果有13例持久性血小板康复，他们的血小板相关的IgG水平均下降。 2(调节细胞因子 如Anderson等许多研究人员报告，IVIG治疗可抑制单核细胞合成和释放前炎症细胞因子如IL-1、 IL-2、TNF-α、IFN-γ。由于输注IVIG，使患病时高水平的这类细胞因子得到调节，并恢复到正常水平。这可解释治疗KD病的早期效果如退热、减轻血管炎症。Achiron的理论，IVIG治疗多发性硬化症和自身免疫动物模型的有效作用，是由于抑制T-细胞活化产生TNF-α的结果。IVIG治疗原发性免疫球蛋白缺少或继发性癫痫，输后IL-1R的拮抗剂和可溶性TNF-α的受体以及IL-6、IL-8、IFN-γ或TNF-α的水平很快升高，认为是分泌的细胞因子的激动剂及拮抗剂的效果。IgG制剂中含有IL-1a、IL-6、IL-10、TNF-α、GM-CSF高亲和力的多克隆自身抗体，以IgG1亚类为主，IgG4、IgG2不含抗IL-1a自身抗体。活动性SLE时IL-6水平高，IL-6是一种多嗜性细胞因子，B细胞产生抗体必须的分化因子。人体异常IL-6产生，会同时伴有自身免疫现象。IVIG能明显抑制丝裂原(PWM)刺激PBMCs产生Ig，强烈抑制IL-6、IFN-γ、IL-2、IgG mRNA的产生和IL-6、IFN-γ蛋白的表达。KD急性期IL-1、TNF-α、INF-γ和IL-6水平升高，伴有激活血管内皮细胞和调高粘附分子(AM)的表达。Furukawa等报告川崎病冠状动脉病变与可溶性细胞间粘附分子-1(ICAM-1)升高密切相关。冠状动脉受损病人血清中sICAM-1较未受损者高，可以作为血管 2 炎症和治疗效果的重要指标。SLE患者血清中sVCAM,sE,sP-选释素升高与病情活动有极好的相关性。有资料表明IVIG可抑制细胞因子分泌，内皮细胞活化和粘附分子表达。IVIG内含 -1抗体，IL-1R拮抗剂，可以减少内皮细胞活化和AM的表达。如KD细胞因子的拮抗剂如IL 经IVIG治疗后病情即缓解，血清中sE选释素和sICAM-1下降。多种肾小球疾病如紫癜性肾炎，IgA肾病，膜增殖性肾，狼疮肾等肾组织内，肾小球上皮表达ICAM-1常伴有肾小管萎缩。如肾小管表达ICAM-1是伴有严重肾小球病变。现已证实驱动炎症细胞进入肾小球的最主要因素是粘附分子和趋化因子。 (和其他细胞表面抗原之间的反应 IVIG制品内含T细胞受体β链(TCFR-Vb)的3 抗体，在SLE、RA和正常人已测到这些表位的抗体，随年龄表达增加，认为是自发机制，可以调节TCR表达和功能。如依赖T-细胞自身免疫葡萄膜炎的动物模型，经IVIG治疗降低了特异性自身抗体介导的T-细胞增生反应和细胞因子的分泌。 二(临床应用 IVIG治疗各种自身免疫性疾病，原发性体液免疫缺陷病和获得性免疫缺陷症等已为国内外许多临床专家研究证实。我们征集到的论文和临床报告，可以归纳为6个治疗领域:原发性、继发性免疫缺损;自身免疫性疾病;感染性疾病;恶性血液病和其他。斯坦福大学V. Strand调查对自身免疫性疾病和继发性免疫缺损感染亦有较为详细陈述。 1( 原发性免疫缺陷症 以B-细胞发育或功能异常者约占50~70%，骨髓造血干细胞缺损所致严重联合免疫缺陷(T-细胞，B-细胞联合缺陷)占10~25%。性联低免疫球蛋白血症系母亲X染色体携带缺陷基因传给儿子，患儿反复发作结膜，咽部，皮肤，中耳，气管和肺部化脓性感染。 IVIG治疗，控制继发性感染为:正常人血浆中IgG为1250~1320mg/dL。输注IVIG以达到血清中总的IgG,400mg/dL，或血清中IgG水平比治疗前提高300 mg/dL，这样可以防止明显的感染或肺部损伤。IVIG治疗剂量200~600mg/Kg(体重)/次，每3-4周输注一次。 2( 继发性免疫缺陷 2(1 儿童爱滋病 1999年华盛顿特区总医院Olopoonia报告，IVIG治疗儿童爱滋病135例，剂量200mg/Kg体重，每月一次，明显降低中耳炎，支气管，肺，尿路和胃肠道炎症。Yap报告，IVIG治疗，不仅感染减少，而且保护CD4 T-细胞不受病毒侵犯，有利恢复免疫调节功能和降低死亡率。对伴有血小板减少、贫血、慢性感染者，IVIG的剂量可以加大。 2(2 严重感染的外科病人 由于应激激素释放导致全身炎症反应综合征，炎性细胞 3 因子释放，机体免疫防御机能抑制。输注IVIG可以在手术日或术后48小时分别输400mg/Kg和200mg/Kg，必要时在第5天再输400mg/Kg。病死率从67%降到38%，感染性休克从33%降至7%。 2(3 心血管体外循环外科手术 术后3天内IgG均有明显下降，输注IVIG配合抗生素治疗系最佳选择，尤其对多种抗生素过敏或有反应者。 2(4 早产儿败血症 新生儿的B-细胞，经抗原刺激产生IgM，而合成IgG，IgA受限制。早产小于34周，经胎盘从母体转输IgG水平很低，为4-6g/L，故受到的细菌感染常为致命的;B-细胞CD46配体与活化Th2的CD154作用分泌Ig，由IgD转换成IgG，IgE，新生儿此作用很弱。产生IgG亚类中以IgG1，IgG3为主，缺少IgG2，IgG4，针对细菌性的抗体。 2000年郭俊良报告IVIG预防早产儿283例院内感染观察 住院(天) 体征消失(天) 治愈率(%) 好转率(%) 死亡率(%) 80 20 0 IVIG组(149例) 9.5?3.0 6.8?2.7 40 55 5 对照组(134例) 16.7?10.7 11.0?5.8 IVIG剂量为500~1000mg/Kg，用法:出生后3-5天，每天输注IVIG1.25g，以后改为每周输一次，直到出院。 3( 感染性疾病 3(1 反复呼吸道感染和经常性腹泻 其特点是反复发作，应考虑IgG亚型缺陷。1983年WHO公布IgG1，2，4亚型缺乏，临床症状往往产生肺部感染和鼻窦炎。1998年Hokkiado医学院Sakiyama报告多中心研究结果，IVIG治疗IgG亚型缺乏，对反复感染症状的改善是有效的。 3(2 湖南和河北医大马素苓报告，治疗巨细胞病毒性肝炎，治愈率分别为90.9%和100%。 3(3 山东李萍等报告IVIG治疗流行性乙型脑炎26例，治愈21例(80.8%)，好转5例(10.9%)，总有效率91%，对照组仅68.6%。广东冯宁益报告，IVIG治疗小儿病毒性脑炎27例，治愈率100%。 3(4 河北医大台俊现等报告，IVIG治疗长期发热，淋巴结肿大，肝脾肿大，诊断为传染性单核细胞增多症，输注IVIG400~1000mg/Kg体重，连续2-5天，第二天体温恢复正常者占2/3，第五天都恢复正常。 4 3(5 柯萨奇病毒性心肌炎输注IVIG治疗 1990年美国洛杉矶，芝加哥以及欧洲等已采纳。山东医大王振先等亦采用IVIG400mg/Kg d，连用5天治疗病毒性心肌炎，以消除病毒性抗原诱发CTL攻击靶(心肌细胞)和激活单核细胞，释放炎症细胞因子。并提出有助超氧化物歧化酶(SOD)稳定性，清除活性氧自由基诱发脂质过氧化的损害。 ( 自身免疫性疾病 4 4(1 特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic Thsomlocytoponic Purpura, ITP) 1981年瑞典皇家儿童医院Imbach首次用IVIG治疗13例，400mg/Kg d，连续5天获得成功。近年来欧美许多国家都采用IVIG治疗儿童，成人的特发性，继发性，急性或慢性血小板减少紫癜均有疗效。妊娠合并ITP，糖皮质激素治疗常失败，且有副作用。IVIG与激素比较:起效快;转为慢性少;副反应少等特点。 目前国内临床专家认为无论急性或慢性ITP，当患者有明显黏膜出血，内脏出血或疑有 9颅内出血，血小板低于10×10/L，手术前及分娩准备均应采取紧急治疗。输注IVIG400mg/Kg d，连用5天。输注IVIG之后可以输血小板1~2个治疗单位。由于采用这种“软切脾”的疗法，已很少采用紧急切脾术。 对难治性ITP，约30%ITP患者经激素，脾切除和免疫抑制剂治疗无效者，可以采用IVIG400mg/Kg d连续输注5天，必要时重复1疗程。用后5-10天血小板上升，64%可超过 91010×10/L，83%可以超过5×10/L，持续约15日。也有采用小剂量疗法:1000mg/Kg d用1天;800mg/Kg d用2天。 999妊娠合并ITP，血小板高于50×10/L或妊娠早中期血小板在30×10/L-50×10/L均无 999症状，可观察病情，不需治疗;血小板低于10×10/L或为10×10/L-30×10/L伴有出血症 999状，或晚期妊娠血小板为30×10/L-50×10/L应积极治疗。新生儿血小板数低于20×10/L或有临床出血征象应立即输注IVIG治疗。 99外科手术ITP患者，血小板高于80×10/L，术中出血的可能性不大。若低于50×10/L， 9会出现创面渗血过多或血肿形成，因此，术前24小时，必须使患者血小板达到70×10/L，术中或术后72小时应维持血小板在这一水平。增加血小板的，输注大剂量IVIG和血小板。 4(2 川崎病(Kawasaki disease, KD) 为儿童不明原因的急性脉管炎，又称皮肤黏膜淋巴结综合征。目前较多认为病原微生物毒素刺激产生超抗原免疫反应。免疫细胞激活后产生大量细胞因子和炎症介质，损伤血管内皮细胞。1967年川崎富作首次报告冠状动脉瘤(CAA)发生率高达15-30%。 5 1984年Furusko首次应用IVIG治疗14例川崎病，对照组为APC。结果，IVIG组发生CAA仅1例(7%)，对照组为17%。 川崎病发病率为小儿急性风湿热的2倍，1986年Feigin报告亚洲人发病率为黑种人的3倍，为白种人的6倍。主要症状:持续高热，黏膜充血，指趾端皮肤红肿，后期呈膜样脱皮，皮疹多形性，淋巴结肿大等。 治疗:1990年起北京儿童医院应用IVIG治疗。其疗效统计:退热特快，减少后遗症，CAA发生率从50%下降到30%，巨大冠脉瘤降低至5%以下。 IVIG剂量:各地有所不同，北京，西安，深圳，成都，石家庄报告，400mg/Kg d，连用5天;1000mg/Kg d，用2天;2000mg/Kg d，用1天。这是1991年Newferger首次采用。成都，深圳，石家庄等地的结果表示，1000mg/Kg d，连用2天，性/价比高，推荐作为首选。 4(3 格林巴利综合征(Guillain Barre Syndrome, GBS) 免疫介导的周围神经病，各年龄组均可发生，发病率约10/10万，似有地区季节性的趋势。以上下肢进行性对称性为特征的急性感觉和运动神经炎。 治疗:1992年荷兰Vander Meche报道147例GBS病人进行随机对照研究，血浆交换组(PE)，血浆5-10ml/Kg，隔日一次，共5-7次;IVIG组400mg/Kg d，连输5天;IVIG+甲基强的松龙(MP)组。结果，按四周功能恢复: PE组为34%;IVIG组为53%;IVIG+MP组为76%。 1996年，Sharshar报告IVIG治疗24例重症GBS，24-48小时肌力改善;其中20例(76.9%)1周后可以独立行走;有1例治疗3天后撤离呼吸器。 1998年，北京儿童医院刘天慈等报告，IVIG治疗65例结果，IVIG治疗可以缩短病程，缓解病情;发病至独立行走平均为94天(57-131天)。 IVIG治疗:400mg/Kg d，连输5天或400mg/Kg d，第一天输注，继而改为200mg/Kg d，连用4天，以后改口服硫唑嘌呤。 据刘天慈报告认为，我国重型GBS病例为轴索型，是典型的节段型脱髓鞘病变的一种亚型。河北医大李春岩院士研究报告炎性脱髓鞘神经病新亚型，所以比国外报告症状重。空肠弯曲菌是致病因子之一。 4(4 重症肌无力(Myasthenia Gravis, MG) 是一种神经肌肉突触传递障碍的获得性自身免疫性疾病。放免法检查患者血清，70~90%有抗乙酰胆碱受体的抗体(AchR-Ab)，主要IgG表型IgG1，IgG2为主，IgG3次之，也可检出IgM亚型。不同类型MG血清中AchR-Ab为一种多克隆，异质性抗体。不同亚成分致病作用不相同，故抗体水平与疾病严重程度并不 6 一致。 2000年，张旻等报告，22例激素和胆碱脂酶抑制剂治疗无效的MG患者，IVIG治疗100-200mg/Kg，每周1次，5-10次为一疗程。危重病例可1日1次，连用5天，以后改为每周1次。结果:起效时间平均为3.74?2.85d;最大效应时间为10.88?5.15d。基本痊愈14例;显效6例;好转2例;近期有效率达90%。 1988年，许贤豪报告，1983-1998年治疗1400多例，IVIG剂量为400mg/Kg d，连用5-7天，有效率95%;其中显效55%;有效40%。 4(5 多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS) 早期为发作-缓解过程，随后进入不可逆阶段。MS是中枢神经脱髓鞘病，病灶多发，归属自身免疫性疾病。靶抗原是髓鞘碱性蛋白。 Fugekes等治疗150例复发-缓解型MS(RRMS)持续2年，每月输注IVIG0.15~0.2g/Kg，病情改善，稳定，复发率少。Achiron治疗40例RRMS，IVIG可以减少复发率。国内刘萍对150例RRMS进行一次为期2年随机对照试验:显示IVIG0.15~0.2g/Kg，每月1次，能明显降低RRMS的复发率。 据四医大栗秀初报告，IVIG治疗适用急性感染多发性神经根炎，急性横贯性脊髓炎，视神经脊髓炎，以及各种神经系统感染性疾病和免疫功能低下的重症病人。 IVIG治疗剂量:200-300mg/Kg，每日或隔日2-3天治疗1次，连续3-5次。 4(6 风湿性疾病 4(6(1 抗磷脂抗体(APA)综合征 常见于妇女，主要危害是反复流产，死胎，先兆子痫和动静脉栓塞。 4(6(2 皮肌炎，多发性肌炎 主要累及骨骼肌，先软弱无力，疼痛，以后发生萎缩，引起肌无力，行走困难，甚至出现吞咽及呼吸困难。如皮肤，肌肉同时受累，则面颈，肩胸，上臂等皮肤呈现水肿样紫红色斑疹，称皮肌炎。 4(6(3 系统性血管炎 结节性动脉炎多见，男性多发于女性，为女性3-4倍。IVIG治疗有助于改善症状，减少激素及免疫抑制剂的用量及副作用。 4(6(4 类风湿性关节炎 多发于20~40岁，女性为男性4倍。对称多发性关节炎以中小关节受累明显。早期为红肿热痛，运动障碍，晚期关节变形变硬。可伴有关节外各种表现，如皮下结节，心包炎，胸膜炎等。病程长，多次缓解和加重。IVIG可以大大减少激素用量，关节症状和全身症状显著改善或缓解。 4(6(5 红斑狼疮 多克隆B-细胞(CD5)活化，产生众多自身抗体，形成免疫复 7 合物积累于器官及组织，致多系统疾病。其为结缔组织多种病的组合体，不仅累及皮肤，短时间内肾，心，脑，肺，肝胆和胃肠相继受损。 全球每年发病率420万，我国至少有100万，流行病学调查，男性与女性的发病率比为1:9。SLE感染是促发因素最重要的并发症。 4(6(6 风湿病的IVIG治疗 抗磷脂抗体综合征:从妊娠5周起，每3-5周输注300-400mg/Kg，1次，直到分娩。皮肌炎，多发性肌炎:1000mg/Kg，1次，每月2次，平均应用4个月。系统性血管炎(结节性多动脉炎):400mg/Kg d，连用5天。类风湿性关节炎:500mg/Kg，1次，每月2次，连用6个月。系统性红斑狼疮:400mg/Kg，1次，每4周1次，连用1-2年。 北京儿童医院关凤岐，何晓琥等治疗狼疮危象合并重症感染，以及糖皮质激素或免疫抑制剂治疗无效者，均呈暴发或急性发作，同时伴有3个以上脏器受损，发热，高滴度抗核抗体，80%抗dsDNA，74%抗心磷脂(ACA)升高。共35例分成两个组:治疗组输IVIG400mg/Kg d，连续3-5天，加甲基强的松龙(MP)冲击。 结果按Out活动积分表测定:治疗组20例，显效18例，有效0例，无效2例，与对照组有非常显著性差异。 北京协和医院张煊，唐福林，董怡等，用IVIG治疗SLE与MP冲击疗法，血清学对照研究，SLE评估DAI活动指数，包括常累及9个器官，24项临床指标经统计处理，结果:IVIG结合治疗比MP冲击，DAI降低有明显差异。SLE伴血小板减少，IVIG治疗比MP使血小板达到常值明显有缩短。狼疮肾不同治疗组之间没有差异。 4(7 肾病 系膜增生性肾炎是多种肾小球疾病(原发性系膜增生性肾炎;IgA肾病;紫癜性肾炎;狼疮性肾炎等)，约占我国肾活检病人50%。该病多以肾病综合征和血尿为临床特征。其中IgA肾病占原发性肾小球肾炎30-40%。 狼疮肾(Lupus Nephritis, LN)和IgA肾病均属循环免疫复合物沉积所致的疾病，激素或免疫抑制剂治疗无效或副作用较多，如免疫功能低下，易发生继发性感染，感染是死亡的主要原因。 1994年，Fruncioni等给12例常规治疗无效病例，输注IVIG400mg/Kg d，连用5天，每月重复1次，持续6-24月，11例获得临床明显改善，未见任何副作用。 Lin等治疗激素免疫抑制剂无效9例，输注IVIG，并作病理，肾小球沉积IgG明显减少，尿蛋白明显减少，血清肌酐、抗ds-DNA抗体降低。 中山医大莫樱等治疗29例，对照组33例，输IVIG200-400mg/Kg d，连用3~5天，以 8 后改为2.5~5g，每月1次，连输3-5个月。结果:LN活动指数1.11:2.30(6个月)，1.07:2.11(12个月)，P, 0.01。对比血尿，蛋白尿，ANA，抗DNA阴转，院内感染率从66.7%降为27.6%。 治疗IgA肾病，输IVIG400mg/Kg d，共3天，每月1次，共3个月，以后改为每月输IVIG2.5g两次，到6个月。 5( 恶性血液病 IVIG应用的目的不是治疗疾病的本身，而是改善和控制并发症。 (1 抗感染 这种病例由于免疫机能损伤或受到抑制，很容易继发感染，如采用激5 素、细胞毒药物、免疫抑制剂等，更加重机体免疫机能的损害。长期应用抗生素非常容易产生耐药性，达不到控制感染的目的。输注IVIG可以获得优异的效果。 5(2 防止出血 有减少或防止同种异基因血小板的免疫或破坏作用。 5(3 缓解移植物抗宿主病(GVHD) 恶性血液病最终治疗手段是异基因骨髓移植、干细胞移植等。移植后产生GVHD的启动因子是供体的淋巴细胞，合理清除供骨髓中T-细胞可降低GVHD发病率。但是移植物衰竭发病率和白血病复发率增加。GVHD有抗白血病作用，降低白血病的复发率。重症自身免疫病与急性GVHD免疫病理特点相似，证明多价IVIG有效。 Sullvan等研究，移植后输IVIG500mg/Kg，每周1次，直到90天，以后每月输1次，直到1年，证实Winston的IVIG受体降低GVHD从?到?级，亦降低IP的死亡率。国内同济医院，同种异基因移植根治骨髓增生异常综合征，移植后采用IVIG治疗并设对照，术后+1，+8，+15，+22天输注IVIG20~25g/次。结果，IVIG治疗组均健存，对照组半数病例生存期未超过半年。 5(4 防治巨细胞病毒(CMV)间质性肺炎(IP) 异基因骨髓移植，外周血干细胞移植后，感染和CMV-IP是死亡的主要原因，IP约占37%，死亡率80%。多价IVIG或CMVIG和无环鸟苷合用可以明显改进IVIG治疗作用，CMV发病率从44.4%降为5.8%，IP死亡率从50%降为5.8%。 Emanuel等采用输IVIG和病毒抑制剂治疗10例间质性肺炎，输IVIG500mg/Kg，每2天1次，共10次，以后改为每周2次，再给予4周，同时合并使用病毒抑制剂。结果，10例间质性肺炎患者7例成活。 6( 其他 6(1 原发性癫痫 有可能是免疫性疾病，常伴有IgG2，IgG4缺陷，易患病毒性脑 9 病，大脑神经元过度放电，暂时性中枢神经系统功能失常。 Van Engelin近20年，368例难治性癫痫的IVIG治疗结果，输注IVIG400mg/Kg d，连用5天，以后每2周输1次，共3个月，临床发作减少52%，脑电图改善45%。 6(2 哮喘，毛细支气管炎 重庆医大杨锡强，成都儿童医院徐鸣等报告，治疗小儿支气管哮喘输注IVIG300-500mg/Kg，结果显示咳嗽，气促，哮喘症状和肺部哮鸣音消退时间明显缩短。IVIG治疗抗感染作用很强，疗效确切，为治疗感染与喘息性疾病提供有效的手段。 三(结论 根据征集到蓉生静丙263篇临床应用论文和报告，归纳为6个治疗领域前面作了一个简要介绍。经过IVIG治疗，疗效显著，耐受性好，作用机理也有较透彻的论述。近年内对IVIG的免疫调节的认识有较快的进展。免疫调节是维持体内环境稳定的关键，不仅有免疫应答，而且要识别并作出免疫耐受的反应。免疫调节领域涉及独特型抗体网络;促进或抑制T，B-细胞增生;分泌细胞因子，或其激动剂，拮抗剂;以及内皮细胞激活或抑制黏附分子表达等作用。IVIG临床应用副反应很少，一般都是自限性的。 但是， IVIG在各治疗领域疗效报告，多数病例数较少，缺乏严格的随机，双盲，安慰剂对照，多中心的研究结果。提出这个问题，目的是希望临床专家进一步扩展较大范围的对照研究，获得更确切临床资料，并推广到常规临床应用中。由于时间仓促以及知识水平有限，难免有错误、不足，希望各位专家予以批评、指教。 10