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【doc】抗风湿性疾病药物治疗新进展

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【doc】抗风湿性疾病药物治疗新进展【doc】抗风湿性疾病药物治疗新进展 抗风湿性疾病药物治疗新进展 ChitteSf2NewDrugsJourn~l2000,V9No8 颇不一致.中草药所致致肾损害的突出特征决定 它可能成为研究肾间质纤维化的极好模型.从细胞 和分子机制探讨中草药性肾损害的机制,了解它们 是主要通过肾小球系膜细胞或肾小管上皮细胞或肾 问质血管起作用,不仅可加深对该问题的认识,有助 于寻找减轻肾毒性的对策,而且由于中草药肾毒性 的发生机制可能不同于我们熟知的其它药物,在这 方面的研究还可能发现肾间质纤维化的新机制. 5中药肾毒性...
【doc】抗风湿性疾病药物治疗新进展
【doc】抗风湿性疾病药物治疗新进展 抗风湿性疾病药物治疗新进展 ChitteSf2NewDrugsJourn~l2000,V9No8 颇不一致.中草药所致致肾损害的突出特征决定 它可能成为研究肾间质纤维化的极好模型.从细胞 和分子机制探讨中草药性肾损害的机制,了解它们 是主要通过肾小球系膜细胞或肾小管上皮细胞或肾 问质血管起作用,不仅可加深对该问题的认识,有助 于寻找减轻肾毒性的对策,而且由于中草药肾毒性 的发生机制可能不同于我们熟知的其它药物,在这 方面的研究还可能发现肾间质纤维化的新机制. 5中药肾毒性的早期发现 因为存在个体差异,所以即使应用常规剂量的 中草药也可能在部分患者中产生肾脏毒性,因此,建 立能早期反映中药肾损伤的指标尤为重要.由于临 床上服用上述药物者往往原先就有肾脏病变,所以 仅以原先无肾脏病者作为研究对象所得出的结陀显 然意义有限. 【作者俺】叶再斌(1965一),男,副主任匡师.主要从事 慢性肾功能衰竭进行性发展机制的研究.联系电话:(o21) 65333449 【参考文献l 1]Vanherweghem』L,Depinrro;~M.Tie~nmnsC.Rapidly prngressiveinterstitial~enallibrc~q[siny.Lg?:associat~m withs[immio4~regira~nincludingChineseherbs:J]Lancet. 1993.341387391 2]VenherweghemJLTheBelgiumCollaborativeGroupforthe StuofChitteseHerbsNephropathy:Aristolottchianephrot~thy inhurn~,anoutbreakonBelgium+(abstract)[J]JAm‰ , < ,………', 会议报道: 'h……'., 中国新药杂志20o0年第9卷第8期 Nephrot,1993,4:327 高瑞通,郏法雷,刘彦仪.等钙拈抗剂对马兜特馥II所系 LLC.PKi细胞凋亡厦细胞内钙离子赦度的作用[J肾脏宿 与透析肾移撞杂志,1999,8(1)6—9 薄玉红,毕增棋,何左根,等中药马兜特引起的大鼠非坏死性 急性肾小管撮伤和细胞撼亡初步研究:J】中华肾脏病杂志, 1997,5:307—312 裘奇.剂志红.阵惠萍.等术通所致大鼠急性肾损伤的宴验 观察[J].肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8(1):15—18 洪用森,黄元#应用大荆量术通能使肾功能囊?蕞死【J]浙 江中医杂志1965,12:32 吴橙寒术通致急性肾功能衰竭2例报告[J】江苏中医, 1964.1013—14 侯明斋急性术通中毒致死1悄报告新医学,1976.7:535 韦踏清术通致急性肾功能衰竭1倒报告[J】广西中茴. 1981,1:33 叶志斌,崔若兰服用术通】;茸剂引起肾脏损仿1傍[J]中国中 药杂志,1997,22(9):570571 刘盒渊,曾汉基.大量煎碾关术通致急性肾功能衰竭死亡1倒 [J]中国中药杂志.1994,l9(11):692693 周方钩术通中毒致急性肾功能衰蝎(附两倒报告及动物实验 结果)[J】.中国蓟学杂志,1989,24(10):118120 尹广.胡伟新.黎磊石.术通中毒的肾脏捆害肾畦病与遘析 肾移撞杂志,1999.8(1):10—14 Cosy~JPJadoulM.SquiffietJ.etChineseherK~rL印hDpa— :a,ltoBA蜘dn印p小"K/d2n~I.t,1994, 45(6):1680—1688 唐政.轻度肾小璋病变伴严重小首问质损害,中草药导致的肾 损害?肾脏病与盎析肾移植杂志,1998,7(5):494—499 (收稿:1999—12—16謦回:2000—08—02) 瓶物 1织乏7抗风湿性疾病药物治疗新I 进展 誊丝,r\(中国医学科学院北京和医院凤湿免疫科,北京100730) 第9届亚太风湿病学学会联盟(APLAR)大会于2000年 5月21,26日在北京召开数十个国家与地区的学者约 2000采人出席了此次盛会,中外学者就风湿病的发病机制, 诊断,治疗等各个方面进行了广泛的学术研讨.现将此次尢 会中有关抗风湿性疾病的药物治疗新的进展介绍如下. I特异性环氯化酶.2ccox.2)抑制荆 自1991年发现了环氧化酶存在2种同功酶(COX一1和 cox-2)后,人们对非甾体抗炎药(NSAIDs)有了新的认识 —— 528—— COX一1在胃肠道等组织中持续表达,参与生理功能;COX.2 在炎症部位诱导表达,是重要的炎症介质.NSAID的胃肠道 不良反应是由于抑制O3X.1而造成的,因此提出特异性 COX一2抑{6I剂在达到消炎镇痛的治疗效果同对,园不抑制 COX一1而不良反应发生率,尤其是胃肠道不良反应率会大大 降低.而目前市场上的窳多NSAIDs均属非选择性环氧化 酶抑制剂c现认为特异性(3OX-2抑制剂目前只有塞来昔布 (ce[ecoxib)和罗非昔布(rofeeoxib)两种. 34567890?2,45 ChineseNewDrugsJ.urnal2000.Vol97"1o8 多项临床试验表明,特异性COX.2抑制剂可取得令人 满意的疗效.漠大利亚Bel[amy医师综述了rotecoxib的临床 疗效.在治疗骨关节炎(OA)的临床试验中,以关节疼痛关 节功瞎以及病人对全身健康状况的评价作为麓察指标,role coxib与双氯芬酸以及布洛芬的疗效相当.在治疗类风湿关节炎(RA)临床试验中以关节疼痛,关节功能,压痛关节数. 肿胀关节数,病人和医生对全身健康状况的评价作为麓察指 标,发现rofec~xib疗效优于安慰剂组.另外roteeoxib对厚发 性痛经,术后疼痛亦有疗效.香港Tan医师对celeeoxib上市 后,903例患者临床使用经验总结发现.celecoxib不但治疗 OA和RA有效,而且对其他炎性关节疼痛亦有疗效,其中包 括系统性红斑狼疮(sLE).强直性脊柱炎和血清胡性脊柱关 节病,骨折,关节扭伤,软组织损伤等 特异性COX一2抑{5I剂的安全性是受到广泛关注的一十 问题.多嘎临床试验证实,特异性COX一2抑崩剂胃肠道不 良反应的发生率降低.美国Hcehberg压师报告服用rofecox一 .b.上消化道严重并发症(穿孔,渍痔,出血)的发生率为每年 1.33人n00人,低于非特异性环氧化酶抑制荆的260 人/i00人.同时消化不良样症状或因消化道不良反应而终 止治疗的发生率rofe0oxib治疗均低于非特异性NSA1Ds. Patmm医师等报告特异性COX-2抑制剂在治疗剂量时会抑 制血营内皮细胞前列环索的生成,因此COX-2裎可能存在目 前尚未发现的生理功能.尽管其消化道的安全性得到证实, 但特异性COX-2抑{6I剂对肾,心血营等系统的影响尚无肯定 结论.美目Dels医师报告:OA病人rdeeoxlb治疗组与非特 异iA?治疗组的血栓的发生率均为每年30人/100人.两 组问无差异.rofeo~xib125,50rag/d的病人,观察血清肌 酐无明显变化;rofecoxib治疗组水肿与心衰的发生率与布洛 芬和双氯芬酸治疗相同,提示rofeo~xib对肾功能的影响与其 他NSAIDs相似.因此特异COX一2抑制剂的安全性仍需长 期观察和大样本研究. 2RA的治疗 2.1生相制剂研究表明,TNF—a在RA的滑膜炎性过程 中起着十分重要的作用,它诱导其他炎性细胞因子如IL一1, IL-6表选.有多项研究提示,抑崩TNF-a有可能成为治疗 RA的有效手段.目前有两种抗TNF-n生物崩剂完成?期 临床试验,一种是人鼠嵌台型抗TNF一口单克隆抗体in:flix— Bb,另一种是可溶性TNF受体P75与FC段落台蛋白e— tanercept.美国Fleisclm~ann报告,在使用某一种改变病情抗 风湿药物(DMARD)治疗效果不佳的RA患着中使用M"rx十 Etaaereep治疗6个月20%ACR有效率为75%;50%ACR有 效率为57%,且在用药2周后症状就开始改善.在用Etan— ereept作为首选DMARD与MTX对比治疗RA的临床实验 中,20%.50%和70%ACR有效率分别为60%,40%和17%: 而且1年后X光检查显示Etanercep治疗组的骨破坏(ero— Non)少于MTX治疗组.Etanercept的不良反应较少.仅注射 部位出现反应的发生率为37%,比安慰荆组的10%要高,但 一 般很轻微,而且可以自行消失. 中国新药杂志2000年第9卷第8期 上述临床研究表明,抗TNF—生物制剂是有教的治疗 RA的药物.另外瑞典Rau医师使用完全人源抗1lNF.?抗 体D2E7治疗66倒RA患者井于第6月和第J6月进行关节 x相评分.发现D2E7可碱缓疾病进展.德国Putte医师报告 已完成D2E7治疗RA的?期临床试验.这些临床试验睬证 实抗TNF-Q在治疗RA中的作用外,亦提示了将来可能出现 更新的抗生物TNF-a制剂.如芬兰Caldwell报告PEG-可落 性TNF受体无免疫原性,有更长的半衰期,也已完成I期临 床试验. 美国Genant压师报告,用基因重组人自细胞舟索1受 体拮抗剂(1L-1Ra)治疗RA的随机双盲临床试验中,1L-1Ra 治疗组分为30,75和150nag组,在所有治疗组中.x相中关 节间隙狭窄和骨破坏的进展均较安慰荆组藏慢.提示1LIRa 也是治疗RA的有效生物制剂.美国Edwards压师报告.用 ILlR丑和pEG-可落性TNF.d受体治疗RA动物模型,发现 两者台用效果优于单用1LiRa或可落性TNF受体.以上 研究显示RA的生物胡剂治疗有着良好的应用前景. 2.2新的改变病情药来?米特【J柏叫帆'de】来氟米特是 isoxasol的衍生物,可以可逆性地抑崩细胞二氢乳清去氢酶 【dehydm-ororatedehydrogenase.DHO—DH),后者是原位尿嘧 啶合成途径的关键酶,因此可以抑{6I活跃增殖的淋巴细胞. 使其停滞在G1期,而正常淋巴细胞利用补救"嘧睫合成途 径即可满足自身需要,因而较少受影响. 英国Emery医师使用增强MRI观察RA受曩关节,在 使用来氟米特或甲妻【喋呤(MTx)治疗3月后,虽赫两药在碱 轻临床症状方而效果相当,但MRI显示来氟米特可显着减 轻滑膜炎症.美国Schifl也报告来氟米特可碱曩关节破坏 的发生,同时发现来氟米特可以比柳氯磺胺毗睫和MTX更 好地保护关节功能.提示此药与MTX临床艘果相似,但不 良反应更小. 另外韩国Kim医师报告,在用MTX治疗来取得满意疗 效的患者使用环孢索A4mR/(kg?d),治疗24周可诱导病情 缓解,而后用羟氯睦维持治疗,可取得满意疗效,20%ACR有 效率可达593%.韩国Lee医师将147倒MTX治疗3月无 效的患者随机分为MTX+环孢索A和MTX4-安慰剂两组. 加用环孢索A的病人关节症状缓解程度,一般健康状况以及 C反应蛋白的下降程度均明显优于对照组.所有的研究表 明,这些新药及合理的联合用药对改善RA的病情均有明显 的疗效. 另外有几种已经部分提纯并经多中心随机双盲对照临 床实验证实有效的抗风湿慢作用植物药,如营公藤,风痛宁 和白芍多甙.这些药物虽已上市,但对它们的临床疗效和安 全性评价往往缺乏足够数量严格的.科学的实证压学资料. 药物研究者和临床医师还需进一步获得植物药治疗RA的 更多的资料. 2.3基因治疗RA滑膜中激活的纤维母细臆成为基因治 疗中的目标.瑞典Gay医师将RA滑膜与正常软骨同时穆 (下转第548页) —— 529—— Chine~NewDragsJournal2000.Vol9No8 以10对i/q"进行线性回归,得回归方程为 tg:12,0750—4592.24/T,frf:09895;计算活化 能E:8826J/tool,推测其在室温(20"C)下有效期为 klO9:12.0750—459224/2932,岂:24i年: 3.6剜漱性试验 361取健康,双眼正常的家兔4只,左眼滴本品, 右眼滴生理盐水作对照,qid,每次2滴,连续14d,用 放大镜检查段眼,结果左右眼未见异常.另取家兔 2只,左眼滴本品,右眼滴生理盐水,每隔10min滴1 次,连续滴7次,并在滴完最后一次的第l,2,4h后, 同法检查,结果左右眼未见异常 3.6.25名自愿受试者,tid,每次2滴,结果均无不 适感. 4抑菌试验 用纸片法进行乳酸氟罗抄星滴服液的药物敏感 试验,同时与氟罗沙星原料进行了对照,结果证实乳 酸氟罗沙星滴眼液与氟罗沙星原料基本一致. 5讨论 s.1制备氟罗沙星谪眼剂关键在于选用其盐及处 方中的辅料.我们在选用酸成盐时,经选用醋酸,盐 酸等均不理想,放置后易变色,稳定性较差.结果表 明,用乳酸成盐和所用的辅料是可行的.处方中乳 酸可促使氟罗沙星形成乳酸盐而溶解,但不宜加人 生垦堑堑量查Q至璺!堂蔓塑 过多,否则影响其抗菌话性,以接近pH7.0为 宜.J.;硼酸和硼砂作为渗透压调节荆和pH调节剂, 选用该缓冲对后,滴眼剂的pH为55左右;EDTA- Na2作络合荆;对羟基苯甲酸乙酯作防J藩剂,氯化钠 为渗透压调节剂. 52制剂质量可控嗣,含量测定方法准确可靠,简 便迅速,处方中辅料对质控无干扰. 综上所述,本处方和本工艺制备的氟罗沙星滴 眼剂,稳定性好,无刺激性,工艺简便,质量可控,适 合医院制剂室配制. f作者简介】任志疆(1972一).男.主管药师.主要从事牯 寐药学厦斩药开发工作.联系电话(0737)4201491— 4224392 【参考文献l I]刘瑞东,赵梦博,张昌才等氟罗抄星的药理厦l瞄床应用[J_ 中国药事,1998,12(1):57—58 2张婴元,焦红梅,是聋孝,等氟罗抄星与氯熏抄里艚机对鼎治 疗细菌性感染228俩临床报道J]中华传染病杂志,1997.15 (4/214216 3'华增荣氟罗涉星体外抗菌活性的研究[J].中国医院药学杂 志1996.16(6):262—263 (牧着:1999—12叭惨回;2000—05—20 (上接第529页) 植于免疫缺陷小鼠.研究发现,转入II,l受体拮抗剂基目 可减少软骨破坏,但是抑制P53基因会后增加软骨破坏.繇 病毒载体表达的血浆酶原(P[asrrfinogen)激活剂氪基端在体 内和体外均抑制滑膜对软骨侵蚀.美国Zhang压师将FasL 基因转^滑膜组织可诱发精膜细胞的凋亡明显抑制滑膜增 生而对软骨无明显影响.因此提出了"基因刀"的概念—— 用基园治疗的方法"切殊RA炎性滑膜.对RA发病机制进 一 步了解,能帮助我们确定哪些基因可用于基因治疗RA 3OA的治疗 日前认为硫酸葡萄糖胺(Gluce~am[nesulfate.GS)与透明 质酸对OA有一定治疗作用瑞典Reg[nster报告,在随机双 盲临庠试验中212例OA患者口服GS1500mg/d,治疗3 年,对照组关节间隙碱少008,0lmm,而治疗组仅减少 0.04ram.同时治疗组关节疼痛症状亦减轻,提示GS是治 疗OA的有教药物.意大利Fm-esce压师报告,使用20rag透 明质酸关节腔内注射治疗瞎蓑节软骨病变取得满意疗效.美 国scb圃池d医师在eA患者关节腔内注射透明质酸后对关 节渡和滑膜进行研究发现滑膜内透明质酸台成酶增加.槠蛋 白分解下降,提示透明质酸对OA的治疗效皋.不仅x是由于 机械润滑作用.进步了解其作用机翩有助于指导临床应用 4sLE的治疗 —— 548—— 会上美国医师Hahn对SLE治疗进展进行了综述.对 累及重要脏器的狼疮仍需使用皮质激紊加免疫抑制剂,除环 磷酰胺外,壹考酚酸醣(nayeophen~ten~etil)和依木兰(a舶一 t]6OlJfine)亦有效果.另外SLE的L0年死亡辜仍为20%左右, 故一些新的治疗方法正在研究中.如抗CD40L抗体以阻止淋 巴细胞嫩活的第二信号途径.可减少su:自身抗体的产生. 以色列Shoenfeld医师报告用nrIG格疗su}可抻黼患 者自身抗体的产生,其可能的机制包括封筒Fc段,抗独特型 抗体抑制免疫复音物的形成,中和细菌毒紊,另外抑制炎性 细胞园子的产生等.台湾Lan压师报告,使用麦考酚酸醣 2,3g/d,同时用强的松龙05rag/{kg?d)皮质激治疗28例 狼疮肾炎,?型狼疮肾炎的有效率为91%;v型狼疮肾炎的 有效率为647%.台湾Ljn医师报告使用脱氢表雄瘩酮 DHEA)治疗无脏器受景的SLE的 两,,临床试验分别在美国和台湾连行,对sLE活动度进行 i平分,DHEA组比安慰剂组有效,同时病人的生活质量更高. 而且病情舶复发减少. 本敬会议上提出新抗风湿药的疗教会在临床使用中进 一 步得到验证,为风湿科医师提供更多更好的治疗手段. f作者简介】曾小峰(1962一.男,教授.主要从事风攫性 疫和临乐免瘦研宠.联系电话:65295041. (牧祷:200007I2:
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