卵圆孔未闭与复发性卒中经皮封堵术是最佳选择吗？

卵圆孔未闭与复发性卒中经皮封堵术是最佳选择吗？ 卵圆孔未闭与复发性卒中经皮封堵术是最 佳选择吗, 2006年2月第l4卷第2期IntJCerebrova~c肪 卵圆孔未闭与复发性卒中 经皮封堵术是最佳选择吗? PatentFor'amenOvaleandRecurrentStroke ClosureistheBestOption? 苏Lax-,高宗恩,王桂敏 ? 149? ? 学术争鸣? 摘要研究明,卵圆孔未闭可作为反常性栓子的通道进而导致脑栓塞.但对卵圆孔 未闭治疗 的争论一直没有停止.文章就此进行了文献回顾. 关键词卵圆孔未闭;复发性卒中;治疗 卵圆孔是胎儿期左,右心房直接沟通的一个特 殊结构.通常情况下,卵圆孑L在出生后即自动关闭; 但有超过25%的人卵圆孑L终生开放,即所谓的卵圆 孑L未闭(patentforamenovale,PFO).PFO是最常见 的成人先天性心脏病之一,多数患者并不出现显着 的血流动力学异常和其他并发症.然而,对于50岁 以下的卒中患者,尤其是对于病因不明性卒中患者, PFO的患病率显着高于其他人群.业已证实,PFO 可作为来自静脉循环"反常性栓子"的通道进而导 致脑栓塞..J.然而,在PFO治疗方法的选择方面一 直存有争论,尤其是对于单纯性PFO患者或病因不 明性卒中患者的PFO,究竟是选择抗凝或抗血小板 治疗还是实施经皮封堵术,始终是仁者见仁,智者见 智 1经皮PFO封堵术及其应用现状 经皮PFO封堵术以导管技术为基础,将特殊的 封堵装置置人病变部位,进而完成对PFO的封堵. 目前美国最常用的2种装置为Amplatzer封堵器 (AGA公司)和CardioSEAL封堵器(NMT公司),前 者由内衬聚酯织片的双盘状自膨式镍钛合金金属丝 网制成(图1),后者由外覆聚酯织片的伞状隐蔽性 镍钴合金框架结构构成?(图2).根据美国食品和 药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)人 道主义装置免税(HumanitarianDeviceExemption, HDE),上述2种装置均已被批准用于抗凝治疗 失败后推测由反常性栓塞导致的复发性病因不明性 卒中患者. 作者单位:074200河北易县,解放军66393部队医院(苏克江, 王桂敏);257034山东东营,胜利油田中心医院(高宗恩) 图1通过股静脉导管引导从右心房将Amplatzer 封堵器置入PFO并成功完成PFO封堵 图2CardioSEAL装置 在过去2年里,全世界约完成了10000例,美 国克立夫兰医院完成了300例经皮PFO封堵 术j.在美国,正在进行3项经皮PFO封堵术与 内科治疗比较的随机研究,分别为PFO封堵与现 行标准治疗复发性卒中比较的随机评价(Random- izedEvaluationofRecurrentStrokeComparingPFO ClosuretoEstablishedCurrentStand,~dofCareTreat- ? 150?2006年2月第】4卷第2期IntJCerebrova~cDis ment.RESPECT)试验(AGA医学公司资助),CLO— SUREI试验(NMT医学公司资助)和CardiaPFO 试验(Cardia公司资助)…. 由于经皮PFO封堵术的并发症发生率极低而 且远期疗效良好,现在已很少仅因封堵PFO而进 行开心手术. 2经皮封堵术是最佳选择:支持者的观点 Furlan指出J,尽管华法林已成为PFO合并短 暂性脑缺血发作(transientischemicattack,TIA)或卒 中患者的"传统"药物疗法,但支持其常规应用以 及其出血风险的资料相当有限.在法国的一项研 究中,合并单纯性PFO的病因不明性卒中患者经 阿司匹林治疗后2年卒中或TIA风险并未增高,但 当PFO与房间隔瘤(atrialseptalaneurysm,ASA)并 存时,上述风险从4.7%增至8.0%[3J.在病因不 明性卒中PFO研究(PatentForamenOeinCrypto— genieStrokestudy,PICSS)中H,尽管病因不明性卒 中患者PFO更多见,但与存在PFO者相比,无PFO 者2年卒中和死亡风险无显着差异(14.3%比 l2.7%).而且,不论华法林治疗还是阿司匹林治 疗,PFO患者2年卒中和死亡风险也无显着差异. 遗憾的是,尽管提示除合并ASA外,伴有PFO的病 因不明性卒中患者在服用阿司匹林时复发性卒中 风险很低;但由于样本量太小,因此不能从现有的 研究中得出确定性的结论J. 经皮封堵装置的出现使PFO封堵术成为一种 引人注目的治疗选择引.根据现有的资料,经皮 PFO封堵术的严重并发症发生率极低(<l%),长 期疗效也非常好,5年失败率不到1%.最近, Homma等…对l990年以后的文献进行了,在 l430例接受经皮封堵术治疗的患者中,年卒中发 生率为0.19%(95%C10.05%一0.49%),卒中 或死亡发生率为1.15%(95%C10.46%一 2.37%),与装置置入有关的严重并发症发生率约 为1.5%,包括死亡,大出血,心脏填塞和致死性肺 栓塞;而在接受药物(华法林或阿司匹林)治疗的 943例病因不明性卒中患者中,年卒中发生率为 1.98%(95%CI1.48%一2.60%),年卒中或死亡 发生率为3.12%(95%CI2.32%一4.1l%). 支持PFO封堵术的一个有力论据是能避免长 期使用华法林,后者的严重出血风险为1%/年,轻 微出血风险为每年l0%一20%llJ.对于年轻患者 而言,这绝非是一个可以忽视的数字.当然,如果 阿司匹林能够胜任,再讨论华法林的长期风险就 毫无意义.经皮PFO封堵术后患者需要阿司匹林 治疗多长时间还不确定,氯吡格雷通常为6个月. Furlan【2j认为,HDE计划造成了一种进退两难 的局面.首先,如何定义"复发性病因不明性卒 中"?其次,把华法林定义为"传统药物治疗"的根 据是什么?上述2种概念可能都已不合时宜.卒 中的现代定义包括了弥散加权成像(diffusion— weightedimaging,DwI)阳性的TIAJ,在持续时间 超过lh的临床TIA患者中多达75%存在DWI异 常.此外,真正的复发性TIA也造成了治疗选择上 的困惑,即有多少PFO患者在长期华法林治疗后 TIA终止.如果TIA患者有理由应用华法林,那么 为什么不能进行PFO封堵术呢?TIA只是意味着 能够自发溶解的反常性栓塞,那么下一次发作又 将如何呢? 许多患者由于PFO而存在心理问,更愿意 接受PFO封堵术.符合HDE标准的患者当然应 实施PFO封堵术.但是,HDE对"复发性卒中"的 定义应将DWI阳性TIA包括在内.Furlan认为,复 发性TIA患者也应实施经皮PFO封堵术;同样的, 那些需要长期华法林治疗的病因不明卒中或TIA 患者也应将经皮PFO封堵术作为首选治疗.根据 现有的资料,这应包括快速右向左分流和ASA的 患者.然而,对于伴有PFO的病因不明性卒中患 者,经皮PFO封堵术与单用华法林或阿司匹林治 疗的相对疗效仍然不清楚,与华法林和阿司匹林 或其他药物联合治疗的比较更是无从谈起.这正 是为什么要进行经FDA批准的经皮PFO封堵术与 单纯药物治疗比较的多中心试验的原因.对于推 测由于PFO导致的首次TIA或卒中,Furlan大胆地 推荐在这些临床试验随机分人介人治疗组的患者 中进行经皮PFO封堵术.否则,这将始终是卒中 预防基础知识中的一个"空白". 3经皮封堵术是最佳选择:反对者的意见 Tong和BeckerI9反对伴PFO的缺血性脑血管 病患者进行常规经皮封堵术,因为PFO与卒中之 间的关系还未得到明确证实.即使证实PFO患者 易患卒中,内科治疗对PFO患者卒中预防的疗效 也未经过充分研究,这使得很难对其与有创性治 疗进行比较,现在做出结论还为时过早. 3.1对PFO与卒中相关性的质疑 几项小样本非对照研究提示PFO与卒中有 国际脑血管病杂志2006年2月第14卷第2期 JCerebrovascDis,February2006,Vol14,No.2 关,但最近的资料显示这些研究可能高估了两者 间的联系.在一项研究中,519例随机选择的无症 状社区对照者中20.8%存在PFO,而158例病因 不明性卒中患者为16.5%,证实卒中患者中PFO 的比例并不比随机非住院受检人群高?. 仅有2项样本量足够大的前瞻性多中心研究 对PFO患者的卒中复发风险进行了评价,为指导 PFO和缺血性脑血管事件患者的处理提供了最佳 的资料. 法国PFO.ASA研究组对216例伴有PFO的病 因不明性年轻卒中患者(18,55岁,平均40岁) 进行了评价,并与304例无PFO的病因不明性卒 中患者进行了比较…j.所有患者均接受包括凝血 试验和经食管超声心动图在内的广泛病因学筛 查,并接受阿司匹林(300mg/d)治疗.在4年随访 期间,伴有PFO者的卒中风险稍低于无PFO者,但 无统计学意义(2.3%对4.2%).只有同时存在 PFO和ASA者的卒中风险显着增高(15.2%; OR=4.17,95%CI1.47,l1.84). 第2项重要研究是PICSS,它是华法林阿司匹 林复发性卒中研究(WarfarinAspirinRecurrent StrokeStudy,WARSS)的一项子研究,采用盲法对 630例伴PFO的卒中患者(30,85岁,平均59 岁)进行了评价J.PICSS中的大多数卒中为病因 不明性(42%)或腔隙性(39%).患者随机分组 接受阿司匹林(325mg)或华法林(INR1.7,2.2) 治疗.对于PFO患者或非PFO患者,无论接受哪 种治疗,复发性卒中或死亡的风险都无明显差异. 在病因性不明卒中患者(n=265)中,尽管未达到 统计学意义,但华法林治疗组卒中或死亡的风险 降低约50%.然而,华法林组复发性卒中的低发 生率并不受PFO存在与否的影响,有PFO者为 9.5%,无PFO者为8.3%.有趣的是,与一般的 看法刚好相反,PFO越大,患者卒中复发或死亡的 总体风险越小.与法国PFO.ASA研究不同的是, PICSS中PFO合并ASA并不增加卒中风险.上述 发现无疑对大多数患者中PFO与卒中之间的因果 关系提出了质疑. 3.2对现行经皮PFO封堵术试验方法学的质疑 尽管数项PFO封堵术试验已经启动,但研究 设计中存在的问题可能会使其结果难以解释.例 如,一些研究样本主要以仅有1次血管事件的年 轻患者为主,而最佳的证据已经表明这一人群的 卒中复发率非常低,因此这些研究可能很难证实 ? 151- 不同的治疗方法之间存在差异.一项研究的主要 终点指标同时包括'HA和卒中.鉴于'HA具有主 观性,而且在试验中由于存在有创性治疗而很难 实现足够的盲法,因此在这类研究中将其作为研 究终点指标就特别成问题.该项研究还允许纳入 'HA患者,这不但会削弱治疗作用,而且要冒许多 患者可能无需治疗的风险.此外,'HA事件的减少 是否足以支持进行有创性操作还不清楚,尤其是 在未检测到卒中或死亡这类硬性终点指标风险降 低的情况下.后一种可能性特别值得担忧,因为 这些试验的检验很可能不足以证实这些硬性终点 指标存在显着差异的效能. Homma等…也发现,对内科治疗与经皮封堵 术进行比较非常困难,其原因包括:研究的纳入标 准不统一;病因不明性卒中或'HA的定义相差很 大;受试者的年龄参差不齐;存在选择偏倚并且未 采用盲法评价;从人组事件到经皮PFO封堵术之 间的间隔过长;未对接受PFO封堵术者的内科治 疗情况进行说明.此外,封堵装置可能有安慰效 果,加之事件发生率很低,从而可信区间过宽.因 此,亟需随机对照研究来提供确切的证据. T0ng和Becker认为,如果PFO封堵术复发事 件发生率确实不比"最佳内科治疗"逊色,结果为 阳性的试验至少是一种"等效研究".由于"最佳 内科治疗"既未明确也未标准化,对这类试验结果 进行解释非常困难.此外,鉴于法国PFO.ASA研 究中的卒中发生率极低而且PICSS所见的内科治 疗效果并不可靠,等价似乎并不是判断成功与否 的恰当标准. PFO与卒中间的联系或许类似于过去10年里 报道的二尖瓣脱垂与卒中的联系.尽管早期的研 究发现二尖瓣脱垂与卒中有关,但后来的大量研 究却未能证实这种联系?.如果当时有一种有创 性方法能够将二尖瓣"固定"起来,其带来的伤害 也就可想而知了.T0ng和Becker强调,在进行 PFO封堵术试验之前,必须进行恰当的研究来更 好地识别那些有理由接受介入治疗的高危患者的 特征.尽管可能存在这样一类患者,但在进行有 创性治疗之前,首先要确定这一人群. 4讨论 Donnan和Davis"认为,在设计经皮PFO封堵 术试验之前,首先要确定高危患者亚组.一项大 型观察性研究提示,PFO合并ASA能显着增加卒 ? l52?国际脑血管病杂志2006年2月第l4卷第2期 JCerebrova~cDis,February2006,Vol14,No.2 中风险.但也应该注意到,这种风险随着年龄 的增长而降低,以至于在老年患者中似乎可以忽 略不计一H.很显然,如果承认这种因果关系,就无 法确定最佳的内科治疗,华法林可能并不优于阿 司匹林J.然而,应该注意到这一结果是在 WARSS一项经过仔细计划的子研究基础上得出 的,203例PFO患者的平均年龄为58岁,该年龄 段的总体风险可能很低.实际上,墨尔本的一项 研究H提示,在50岁以上的人群中,PFO并不是 脑缺血的一种危险因素.那么,经皮PFO封堵术 的风险和益处究竟如何呢?就像其他介入方法如 颈动脉支架置人术一样,封堵装置技术已经取得 了显着进展,最近报道其并发症的发生率相当低. Homma等…认为,由于PFO是正常人群中的 一 种常见现象,因此需要确定可能发生反常性栓 塞的病因不明性卒中患者亚组.心房解剖学变异 (PFO大小,ASA和腔静脉瓣解剖学),血流动力学 参数,静脉血栓以及遗传性高凝因素等均应考虑 在内.上述任何因素的存在均可增加PFO发生卒 中的概率.由于年轻患者的缺血性事件的发生率 极低,因此临床试验需要募集大量患者,在这种情 况下,更应强调受试者要符合适当的纳入标准. 在进行治疗决策时,一旦确定患者的PFO与缺血 性事件有关,就应选择符合患者生活习惯和偏好 的个体化治疗方法.随着封堵装置相关性并发症 发生率的降低和更加安全可靠的封堵装置的开 发,经皮PFO封堵术的限制很可能会进一步减少. 那么,在等待内科治疗与经皮封堵术相对疗 效的I级证据的时候,我们应该如何处理PFO患 者呢?对于无自发性分流和脑血管事件的单纯 PFO患者,Donnan和Davis【13j主张使用标准的抗血 小板治疗;对于有自发性右向左分流和合并ASA 者,则应考虑由有经验的介入放射科医师进行 PFO封堵术.比较理想的是,将后一组患者和其 他假定的高危患者随机分组进行经皮PFO封堵术 或内科治疗.Donnan和Davis呼吁:现在需要终止 有关PFO治疗选择的争论! 参考文献 lHornm~aS.SaccoRL.PatentFor~nenOvdleandStroke.Circulation, 2005.Il2:l063一l072. 2FurlmaAJ.Patentfor'daTlenovaleandrecto'rentstroke:closureisthe bestoption:yes.StroIce,2Oo4,35:803—804. 3MasJL.ZuberM.Recurrentcerebrovasculareventsinpatiemswithpa- tentforemenovale,atrialsemianetrysm,orbothandcryptogenic strokeortrmasientischemicattack.FrenchStudyGrouponPatentFo- r'daTlenOvdleandAtrialSept~Anem'ysm.AmHem-tJ.1995.130: l083一l088. 4Hornm~aS,SaccoItL.Di1lioMR.eta1.E脏ctofmedicaltreatment instrokepatientswithpatentfor'dlTlenovale:patentfor'~nenovalein Cry~ogenicS~okeStudy.Circulation,2002.105:2625—2631. 5WindeckerS.wahlCharterjeeeta1.Percutealeousclosureofpa- tentfor'daTlenovaleinpatientswithparadoxicalembolism:long-term riskofrecurrentthromboembolicevents.Circulation,2000.1Ol: 893—898. 6CujecB.MairraRJohnsonDH.Preventionofrecurrentcerebralis. chemiceventsinpatientswithpatentfor'~nenovaleandcryptogenic strokesortrmasientische?micattacks.CanJC利ioI.1999.15:57— 64. 7EndeDJ,ChopraPS,RaoPS.Transcatheterclosureofatrialseptalde- fectorpatentfol"~nenovalewiththebuttoneddeviceforpreventionof recurrenceofixn~loxicembolism.AmJC?dio1.1996.78:233— 236. 8AlbersGW.CaplmaLREastonJD.eta1.Transientischemic绷Ir_ proposalforanewdefinition.NEr瞄JMed,2002,347:l7l3一l7l6. 9TbI1gDC,BeckerKJ.Patemfor-amenovaleandrecurrentstroke:clo? sureisthebestoption:no.Stroke.2Oo4.35:8O4—805. 1OPettyGW,KMnderiaBK,MeissnerI,eta1.Apopulation-basedstudy oftherelatiomhipbetweenpatentfol"~nenovaleandcerebrovascular ischemicevents.Ne~ology,2003.6O:A256. IlMasJL.Arquiz~C.LmnyC,eta1.Recurrentcerebrovasculev~nts associatedwithpatentfor'dallenovale,atrialserialanetrysm,orboth.N EnglJMed200l,345:l740一l746. 12GilonD.BuonmmoFS.JoMM.eta1.Lackofevidenceof锄asso- cimionbetvoeenmitral?"calveprolapseandstrokeinyoungpatients.N Ene_JJMed,l999.34l:8一l3. 13Donn,~G八DavisSM.Patentfor'daTlenovaleandstroke:closureby firtherrandomizedtrialisrequired!StroIce.2Oo4.35:806. 14JonesEF,CalafioreP.DonatmGeta1.Evidgncethatpatentfor'~nen ovaleisnotariskfactorforcerebralischemiaintheelderly.AmJ C?dio1.1994,74:596—599. (收稿日期:2005一l2—2O).