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反应停致短肢畸形事件

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反应停致短肢畸形事件反应停致短肢畸形事件 药物不良反应杂志2010年10月第12卷第5期ADRJ,October2010,Vol12.No.5?335 ? 药害事件史话? 编者按:众所周知,在药物发展史上曾发生过多起致残,致死的重大药害事件.以史为鉴,从中汲取教训, 无疑有助于避免或减少这类事件的发生,最大限度地减少药品给人类健康带来的危害.为此,本刊特开辟 “药害事件史话”栏目,期望以此警示人们时时关注药物的安全问题,使药害悲剧不再重演.欢迎读者对本 栏目评头品足,欢迎作者向本栏目踊跃投稿. 反应停致短肢畸形事件 周颖(北京大...
反应停致短肢畸形事件
反应停致短肢畸形事件 药物不良反应杂志2010年10月第12卷第5期ADRJ,October2010,Vol12.No.5?335 ? 药害事件史话? 编者按:众所周知,在药物发展史上曾发生过多起致残,致死的重大药害事件.以史为鉴,从中汲取教训, 无疑有助于避免或减少这类事件的发生,最大限度地减少药品给人类健康带来的危害.为此,本刊特开辟 “药害事件史话”栏目,期望以此警示人们时时关注药物的安全问题,使药害悲剧不再重演.欢迎读者对本 栏目评头品足,欢迎作者向本栏目踊跃投稿. 反应停致短肢畸形事件 周颖(北京大学第一医院药剂科,北京100034) 中图分类号:R978.3文献标识码:A文章编号:1008—5734(2010)5-0335-03 发生在20世纪的严重药害事件当首推反应停致短肢畸 形事件.以”孕妇的理想选择”为广告语的反应停,自1957 年上市后,短短几年时间里导致上万名短肢畸形儿的出生, 其危害之严重,受害者之多,前所未有,震惊世界.从1961 年11月起,反应停在世界各国陆续被强制撤回,各国先后采 取有力,加强了药品上市前安全性实验的监督管理和上 市后不良反应的监测工作.然而时过境迁,随着研究的不断 深入,又发现反应停有新的临床用途.美国食品和药品管理 局(FDA)于1998年批准该药用于治疗麻风性皮肤结节红 斑,而将该药用于多种实体肿瘤和风湿性疾病治疗的临床研 究目前方兴未艾.反应停事件的发生和反应停的新用留给 人们深刻的启示. 1反应停事件始末 反应停是沙利度胺(酞咪哌啶酮,thalidomide)的俗称, 于1957年在联邦德国,英国等国家上市使用.因该药具有 良好的镇静,安眠作用,且服后也没有其他安眠药那样的 “宿醉”不良反应,被广泛应用于早孕反应. 1960—1961年联邦德国爆发了短肢畸胎(phocomelus), 主要表现为肢体的长骨缺损,而相当正常的或退化的手和脚 长在(或靠近)躯干,像海豹的阔鳍一般,因此也叫”海豹 肢”.1959年以前的10年中,多数联邦德国诊所没见过这 样的病例,1959至1961年3年间在联邦德国发现这样的病 例分别为17,126和477例.1961年11月德国儿科医生 Lenz教授对多起婴儿四肢不健全事件进行了全面深入的调 查,最终结论是四肢不健全的婴儿与母亲在妊娠期间服用反 应停有关.1961年11月16日,英国的着名医学杂志The Lancet发表了一封澳大利亚妇产科医生WilliamMcBride的 来信,信中每5位服用反应停的孕妇就会有1位产下四 肢不健全的婴儿.实际上,在此期间欧洲和加拿大已经发现 了8000多名短肢婴儿,McBride和Lenz首先把短肢婴儿与 反应停联系起来.迫于Lenz教授提出妇女在妊娠初期 服用反应停是短肢畸形产生的原因,以及新闻媒体对此事件 作了连续追踪报道,联邦德国制药公司只得下令立即停止销 售并回收全部该产品.直到各国禁售反应停9个月之后,短 肢畸胎的流行方得以中止. 1962年,联邦德国政府组成特别调查委员会就此事件 进行调查,经临床和药物流行病学的系统研究与,证实 胎儿发生短肢畸形是由于孕妇在妊娠期间服用了反应停. 调查研究主要采取了以下几种方法.(1)描述性研究: ?发病特点:没有出现家庭聚集性发病的现象,因此可以排 除遗传导致畸形的可能性.?时间分布:1959至1961年,一 些西欧国家的短肢畸形病例数逐年增加,至1960年底和 1961年初病例数达高峰,1962年下半年以后出生的婴儿很 少发生这种畸形,短肢畸形发生数与反应停的销售量在时间 分布上有密切关系,两个高峰期时间的间隔正好等于一个妊 娠期.?人群分布:男性和女性胎儿皆可罹患,双卵性双胞 胎常同时受害,因此与性别无关,与双卵的个体差异无关. ?病例报告:Lenz和Knapp报道,在汉堡,新生儿的短肢畸 形发生率为0.17%,回顾性询问短肢畸形儿的母亲,多有服 用过反应停或含反应停成分药物史.这些病例报告为短 肢畸形的病因研究提供了线索.(2)分析性研究:?病例对 照研究:研究显示,46例短肢畸胎中,有41例的母亲服用过 反应停,而在300名生下正常婴儿的母亲中,没有一人在妊 娠第4,9周服用过反应停J.Weicker以短肢畸形婴儿 与同时期出生的无畸形婴儿作对照,调查这些婴儿的母亲是 否服用过反应停及其他可能有关的因素,调查分析结果显示 妊娠期服用和未服用反应停母亲生下畸形儿的比值比(odds radio,OR)为93.5,IIII药者生畸形儿的危险性是未服药者 的93.5倍(P<0.001).?队列研究:McBridge调查了24 名妊娠0—8周服用反应停的妇女,以21485名妊娠早期未 服用过反应停的妇女为对照.2组均在医务人员观察下至 婴儿出生,结果显示服用反应停组出现婴儿肢体畸形的危险 性是未服用组的175倍,作者同时声明服药组孕妇是在不知 道该药有害的情况下服用的.(3)干预试验:反应停致畸的 流行病学调查,分析『生研究之后,1961年第4季度德国政府下 令禁止出售反应停.在德国禁售反应停后短肢畸形婴儿出生 率也下降,从而进一步强化了反应停与肢体短畸的因果关系. 据估计,在联邦德国,反应停造成大约1万名先天畸形 婴儿,其中5000名存活.全世界总的存活畸形儿约有1万 名.反应停事件因此而被称为20世纪最严重的药害惨案. „ 336?药物不良反应杂志2010年10月第12卷第5期ADRJ,Oct0be,2010.Vol12.No.5 值得提出的是,尽管1957至1962年批准反应停上市或 将之作为研究药物使用的国家有40多个,但是在美国却没 有获得上市批准.1960年9月,负责受理反应停上市申请 的美国FDA官员FrancesKelsey根据该药可致神经炎以及 服药后一些患者感到手指刺痛的医告,怀疑该药对孕妇 有不良反应而影响到胎儿的发育.尽管当时制药公司答复 他们已经研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响,未发现问 题,但是FrancesKelsey坚持要有更多的研究数据加以证明, 直至事件反生后药厂撤回申请,美国因此而避免了短肢畸形 婴儿的大量出生.为此,FrancesKelsey荣获了肯尼迪总统 颁发的奖章. 2反应停事件的启示 2.1重视妊娠期妇女的用药安全 经过对反应停事件中大量病史资料的回顾性分析, 发现在停经35,36d(相当于21,22d的胚胎)服用反应停 者,其胎儿可发生外耳缺损和脑神经瘫痪.在此后3—5d 服用反应停者,则主要发生短肢畸形,并以前臂短缺为主. 若再迟1—2d服用,腿部短缺也将相继发生;在停经48,50 d服用,反应停的致畸作用减弱,表现为拇指发育不全和肛 门直肠狭窄.提示反应停的致畸作用与服药时问关系密切. 但是反应停早期研发阶段,以大鼠,兔子和狗为研究对象的 的毒性实验并没有发现反应停有明显的不良作用.事件发 生后的研究显示,大鼠体内缺少一种把反应停转化成有害异 构体的酶,不会引起畸胎.另外研发阶段采用的动物服药 时间并不是反应停作用的敏感期. 反应停事件发生后,一些学者进行了动物实验研究,结 果表明反应停有明显的致畸作用,而且这种作用有明显的种 属特异性.最初一些学者应用大鼠做试验,未见有致畸作 用,但在小鼠某些品系,于妊娠8,16d给药能导致典型肢 体畸形.Bignami报道大鼠在妊娠第12天时对反应停敏 感?8J.Leck报道反应停诱发的猴子畸形综合征与人类相 似. 因此,在新药的研究与申报项目中,必须包含动物致畸 实验在内的各项安全性指标.同时应当明确,包括毒性实验 和致畸实验在内的各项动物实验的结果,只能作为评价新药 安全性的参考指标之一,并不能完全类推于人. 反应停事件对妊娠期用药安全性的研究起到了极大的 促进作用.为此美国FDA将药品的安全性分为A,B,C,D, x五级,x级药物妊娠期禁用,反应停即属于x级药物. 目前药物种类日益增多,大多数药物都有可能顺利穿透 胎盘屏障而最终进入胚胎循环,因而,应严格禁止妊娠早期 (前3个月)妇女使用对胎儿发育有影响的各类药物,包括 中药和中成药. 2.2关注手性药物的研究 反应停化学名称是N-2(2,6-二氧一3一哌啶基)一邻苯二 甲酰亚胺,是一种右手螺旋,具有一个手性中心的谷氨酸衍 生物,其中右旋对映异构体(R体)具有镇静,安眠作用,而 左旋对映异构体(S体)不仅无药理作用,反而有致畸胎作 用,其S体的二酰亚胺环因酶促水解产生邻苯二甲酰谷氨 酸,干扰叶酸的合成而致畸J.临床所用者通常为消旋混合 物.研究证实,反应停的这种立体选择毒性也有种属特异 性.研究者在对大鼠及小鼠的研究中发现,R体有致畸性, 而S体无致畸性.但是将S体和R体分别给予新西兰兔时, 却都有致畸性,而且消旋体似有更大的致畸陛.进一步研 究结果表明,R体也可在人体内被酶慢慢改变为有害的S 体. 这一事件引起了科学家的高度重视,由此引发手性药物 技术和手性药物开发的课题.1992年,FDA发布了手性药 物的指导原则,欧盟及日本随后也制定了关于手性药物销售 的相应准则. 手性药物的研究,不仅可获得单一对映体的药理学,毒 理学,药动学性质等方面的资料,也可获得不同对映体的最 优化配比,可以有效地指导药物的开发生产,降低成本,缩短 开发周期;还可为临床合理用药提供可靠依据. 2.3加强药品的安全监管 反应停造成的惨剧成为药物不良反应(ADR)的典型案 例,揭示出当时各国对药品安全监管存在的缺陷.为避免类 似药害惨剧再次发生,美国国会在1962年10月通过了《Ke— fauver—Harris修正案》,将处方药品广告管理的权限从联邦贸 易委员会移交给FDA,并要求制药商必须在标签上说明药品 副作用.通过药品标签和广告的审批,FDA进一步加强对 制药商的控制.《Kefauver—Harris修正案》修改了新药提出 申请60d内FDA未提出反对,药品便可以自行上市的规定; 确定了新药上市审批的必要程序;并第一次要求制造商在新 药上市前必须向FDA提供临床试验证明的安全性和有效性 双重信息;要求制药公司必须保留所有药品的不良反应记 录;FDA有权将已上市的但被认为缺乏安全性或者缺乏有 效性的药品从市场上取缔.《Kefauver—Harris修正案》的通 过成为全球药品监管史上的重要一页,FDA由此也逐渐成 为世界食品药品检验最权威的机构. 反应停事件发生后,英国于1968年建立了药品安全委 员会;世界卫生组织(WHO)于1968年制订了一项有1O个 国家参加的国际药物监测合作,该计划的主旨是收集和 交流ADR报告.1970年,WHO在日内瓦设立了一个永久性 组织,名为WHO药物监测中心(WHODrugMonitoringCen— tre).该中心于1978年迁至瑞典东部城市乌普沙拉(Uppsa— la),更名为世界卫生组织国际药物监测合作中心(WHOCol- laboratingCentreforInternationalDrugMonitoring),1997年更 名为乌普沙拉监测中心(UppsalaMonitoringCentre,UMC). 自1968年至2010年9月,全世界有99个国家先后参加了 WHO国际药物监测合作计划,中国于1998年成为该计划的 正式成员国.UMC已收到ADR报表约550万份.这些报表 成为了解和评价药物安全性的重要依据之一. 我国ADR监测报告工作开始于20世纪8O年代,2001 年修订的《中华人民共和国药品管理法》第七十一条明确规 定国家实行ADR报告,在法律上进一步明确了ADR报 告和监测工作.随着2004年3月《药品不良反应报告和监 测管理办法》的正式颁布实施,我国ADR监测体系的基本框 架已构建完成,ADR监测体系在保护公众用药安全方面发 挥着越来越重要的作用. 3反应停的新用途 早在1965年,一位以色列医生在尝试把反应停当作安 药物不良应杂志2010年l0月第12卷第5期ADRJ,October2010,Vol12.No.5 眠药用于因麻风性皮肤结节红斑疼痛而长期失眠的6例患 者时意外地发现,反应停可以有效地减轻麻风病患者的皮肤 症状.这位以色列医生将自己的发现公之于众,并同时提醒 医学界人士,在对反应停的副作用保持高度警惕的同时,也 应该想到反应停对其他因免疫反应异常引起的疾病也可能 有治疗效果.为此,在此后的数十年问,世界各地的科学家 一 直没有放弃对反应停的临床研究. 1991年,美国洛克菲勒大学的科学家在研究中发现,发 生过度免疫反应的麻风病患者的血液中一种免疫调节因 子——肿瘤坏死因子(TNF一仅)的含量很高,便推测反应停 对此种反应的良好疗效就是因其对TNF—C/.有抑制作用. 1992年,该大学的科学家终于证实反应停确实能够减少机 体TNF—的合成.1998年7月16日,美国FDA批准将反应 停用于麻风病皮肤损害的治疗,美国成为世界范围内第一个 将反应停重新上市的国家. 1995年,美国的两家制药公司在联合研究反应停对多 型性成胶质细胞瘤的治疗效果时发现,反应停还具有抗血管 生成的作用,而已知丰富的血液供应是肿瘤细胞在体内存活 的必备条件,所以科学家又推测反应停对某些肿瘤也有治疗 作用,可能就是缘于其抗血管生成作用,但迄今这种推测还 没有得到足够的理论支持. 1998年,有研究发现反应停具有激发T细胞受体活化 的能力.这个特性使得反应停有可能被用作免疫辅助剂,增 强某些癌症病人对癌细胞的抵抗力. 2000年12月,在旧金山举行的第42届美国血液学会的 年度会议上,Mayo诊所报告了反应停治疗多发性骨髓瘤的 结果:对89例先期化疗失败的多发性骨髓瘤患者使用反应 停,约1/3的患者获得改善,1/10的患者康复或接近于 康复. 经过大量谨慎而客观的临床试验研究,科学家们逐渐发 现,反应停对结核,红斑狼疮,艾滋病导致的卡波济肉瘤,骨 髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种 疾病都有一定的疗效. 尽管反应停对新的适应证治疗的临床益处大于风险,但 长期使用却受到限制,因为该药不仅具有生殖毒性,还存在 其他的毒性反应,包括可导致末梢神经病,血栓形成,血细胞 减少以及肝毒性等.因此,自该药批准上市后,制药商被要 求及时收集并申报不良反应案例,不断进行药品说明书的修 正.而开发高效低毒的类似药品成为新的关注点.有研究 者利用反应停的化学结构优势,重新开发其衍生物,例如通 过去除导致有机物突变或断裂的基团,使新化合物的作用靶 点更精确,生物学活性更好而不良反应控制在可接受范围 内;也有研究者致力于合成其他类似物.反应停的新一代衍 生物来那度胺(1enalidomide)于2007年6月作为罕见病治疗 药物获准上市,用于联合用药以治疗多发性骨髓瘤. 反应停的”卷土重来”,标志着科学的进步和制药业的发 展走向成熟.而反应停事件留下的教训是极为深刻的,它向 人们发出警示,一种新药上市后对其安全性的监测和再评价 极为重要,忽视药品安全性就会付出惨痛代价.深入开展 ADR监测工作,是保障公众用药安全,避免严重不良事件发生 的有效措施. 参考文献 [1]MatthewsSJ,McCoyC.Thalidomjde:areviewofap— provedandinvestigationaluses[J].ClinTher,2003, 25(2):342—395.. 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