[DOC] 肝星状细胞：肝脏转移瘤的帮凶？

[DOC] 肝星状细胞：肝脏转移瘤的帮凶？ 肝星状细胞:肝脏转移瘤的帮凶, ? 6O? 端粒酶突变——肝硬化的 一 个遗传易感因素 【据Hepatology2011年5月报道】题:端粒酶突变是 肝硬化的一个遗传易感因素(作者ChaiteerakijR等) 虽然大多数肝硬化患者有导致慢性肝损的外源性或环境 因素存在,如乙型,丙型肝炎病毒感染,酗酒,脂肪肝等,但仍有 约5的肝硬化患者没有明显的危险因素.另外,存在相同危 险因素的患者临床表现呈现多样性,部分患者进展为肝硬化, 而另一些却只有良性病变,其原因仍不明确. 过去的10年里,人们发现了遗传易感性在肝硬化发生过 程中发挥作用的重要证据.除单核苷酸多态性外,研究还发 现,端粒缩短是肝硬化的遗传易感因素之一.端粒由重复的 DNA序列(TTAGGG)和一个名为端粒体(端粒保卫体)的特 化的蛋白复合体构成.它们位于线性染色体的两端,即所谓 的”染色体的末端”,其作用是像帽子一样保护染色体免于端一 端融合以及核酸酶和/或连接酶的破坏.端粒酶是一种酶蛋 白复合体,包括两个基本组成部分:端粒酶逆转录酶 (hTERT)和端粒酶RNA(hTERC).这种酶复合体负责合成 新的DNA序列,并将它们添加到染色体末端,以维持端粒长 度.然而,在每次细胞分裂过程中,由于DNA聚合酶不能完 全复制染色体的末端部分,端粒长度必定会逐渐缩短.一旦 端粒明显缩短,DNA损伤程序即被激活,从而导致细胞凋亡 或衰老.由于连续的DNA更新加速端粒缩短,因此诸如慢性 肝损伤,这种肝细胞更新明显加快的状态下,端粒缩短会大大 加快.从而导致细胞生长停滞和/或衰老,最终发展为肝纤维 化,但其机制仍未明确. Kitada等在1995年首次证明端粒缩短与肝硬化的关系. 肝硬化和肝炎组织的端粒长度均短于正常肝组织,其中肝硬化 组织的端粒缩短尤为明显.后续的研究发现端粒缩短的长度 与纤维化程度相关,提示端粒缩短可能是肝硬化发生的重要原 因或标志.2000年,Rudolph等在端粒酶基因敲除小鼠模型上 证实了上述理论.Calado等研究发现,在134例肝硬化患者 中,9例TERT基因和1例TERC基因发生误义突变.肝硬化 患者组,外周血细胞的端粒长度相对于对照组明显缩短.大多 数TERT突变的端粒酶体外培养显示其活力低下.同样, Hartmann等发现,肝硬化患者(521例的16例)TERT和 TERC基因突变较对照组明显增多.TERT基因突变患者外 周血白细胞端粒缩短明显,并且在其皮肤成纤维细胞和淋巴细 胞中的端粒酶活性显着降低. 上述研究结果表明,端粒酶突变患者容易发展为肝硬化, 而端粒缩短很可能是肝硬化形成过程中的关键因素. (诸科璇卞兆连马雄报道) ChineseHepatology,Jan.20I2,Vo1.17,No.1 ? 信息快递? PBC胆管破坏过程中Toll样受体 和NK细胞的相互作用 【据Hepatology2011年4月报道】题:原发性胆汁性 肝硬化胆管破坏过程中Toll样受体和自然杀伤细胞 的相互作用(作者ShinjiS等) 慢性非化脓性胆管炎(CNSDC)伴小胆管破坏是原发性胆汁 性肝硬化(PBC)的特征性表现.在针对线粒体自身抗原的适应 性免疫研究中已取得重大发现的同时,越来越多的研究显示天 然免疫参与了胆道慢性损伤的病理过程.Shinii等利用在分离 肝脏单核细胞亚群方面的优势,检测了肝脏内单核细胞表面的 Toll样受体(TIR)及其配体,自然杀伤细胞(NK细胞)对胆管上 皮细胞毒性等.研究发现,在TIR-3配体激活的单核细胞合成 的干扰素a存在的前提下,TIR_4配体激活的NK细胞可以破 坏自身胆管上皮细胞.PBC患者肝脏单核细胞分泌的干扰素a 较对照组明显升高,肝内NK细胞的细胞毒性较对照组也显着 增高,但这一差异只在TIR-3,4配体活化的肝内单核细胞存在 时才出现.免疫组化显示CD56阳性的NK细胞在破坏的小胆 管周围聚集,这在PBC患者中比对照组患者更为常见,该结果证 实上述功能改变.该研究表明TLR-3,4配体激活的单核细胞以 及NK细胞在原发性胆汁性肝硬化胆管破坏中的作用. (陈善稳卞兆连马雄报道) 肝星状细胞:肝脏转移瘤的帮凶? 【据Hepatology2011年4月报道】题:肝星状细胞是 肝脏转移瘤的帮凶?(作者KangN等) 众所周知,肝脏是各种原发恶性肿瘤(例如胃肠道肿瘤,恶 性黑色素瘤,乳腺癌,肺癌等)转移的常见靶器官,这种特性提 示肝脏可能存在一个适于肿瘤细胞繁殖的微环境.研究显示, 该微环境包含有非细胞及细胞两类因素,共同为肿瘤的生长提 供便利.转化生长因子一D(TGF-I?),血小板源性生长因子 (PDGF),细胞外基质(ECM),金属蛋白酶(MMPs)及其抑制因 子(TIMPs)等细胞因子是非细胞因素的重要组成部分;肝脏的 各类细胞,如肝细胞,窦内皮细胞,肝星状细胞,成纤维细胞,淋 巴细胞及库普弗细胞则构成细胞因素.其中,肝星状细胞 (HSC)被认为发挥着至关重要的作用.其机制可能源于肿瘤 细胞与肝星状细胞间的相互作用,在肿瘤细胞及其他因子的激 活作用下,肝星状细胞转化为成纤维样细胞,他们在多方面为 肿瘤细胞的转移及生长提供帮助,而肿瘤细胞分泌的TGF-~, PDGF等则是星状细胞活化的重要因子.这种双向作用形成 的正反馈进一步促进了转移瘤的发生和生长. 活化的肝星状细胞促进肿瘤细胞的存活,迁徙及生长,其 肝脏2012年1月第17卷第1期 具体机制可能如下:(1)活化的肝星状细胞提供肿瘤细胞所需 生长因子,如PDGF,肝细胞生长因子(HGF),TGF一8,基质细 胞源性因子一1(SDF-1)等.Shimizu等的体外研究发现,这些因 子能促进结肠癌细胞的增殖与迁徙.这一结论得到Amann研 究的支持.最近一项研究发现,肝脏转移瘤细胞上表达 CXCR4受体,而瘤体内活化肝星状细胞旁分泌的SDF-1与该 受体结合后,不仅促进肿瘤细胞的侵袭性,且抑制了肿瘤细胞 的凋亡.(2)肝脏多量ECM的沉积适宜肿瘤细胞的侵袭和进 展.活化的肝星状细胞是肝脏ECM的主要来源,沉积于肝脏 的ECM为肿瘤细胞创造了一个吸附与生长的体内环境,通过 结合肿瘤细胞表面粘附分子来调节这些细胞的粘附,迁徙与生 存.另外,纤维组织构成的物理屏障也是肿瘤耐药的重要机制 之一.MMPs及TIMPs则在基质的调节中起主要作用, Musso等的研究提示,与单独培养的肝星状细胞相比,与肿瘤 细胞一起培养的肝星状细胞MMP2的表达量及活性明显增 高,这有利于肿瘤细胞突破组织界限形成播散.同时发现肝星 状细胞分泌一种称为ADAM9的分子,这种分子能分解层粘连 蛋白并连接肿瘤细胞,最终促进细胞的侵袭.(3)肝星状细胞 不仅表达a—SMA,还表达众多其他平滑肌细胞标志,包括平滑 肌肌球蛋白重链,肌钙蛋白,钙调蛋白,myocardin等,提示肝星 状细胞在血管新生中发挥作用.肝星状细胞的这一功能被体 内外实验所证实,其原理可能与肝星状细胞分泌血管内皮生长 因子(VEGF)和血管生成素1或2等有关.(4)活化的肝星状 细胞抑制体内抗肿瘤免疫可能存在多种机制,如纤维间隔的物 理屏障作用阻隔了免疫细胞对肿瘤的杀伤作用;HSC分泌的 TGF-[3本身具有的抑制免疫活性;HSC分泌的B7同源物1(一 种能够识别并结合至T细胞,因而抑制T细胞增殖并诱导其 凋亡的分子)能抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤. 综上所述,肝星状细胞是转移瘤多发于肝脏的重要因素, 因此,针对HSC的治疗对预防及治疗肝转移性肿瘤可能大有 裨益.例如以肝星状细胞活化的各种信号通路(如TGF-~3, PDGF等)作为抑制转移瘤潜在的治疗靶点.在动物实验中, 拮抗TGF-~的单克隆抗体,反义小分子(LY2109761,GC1008, AP12009等)已经显示出抗肿瘤效果,有些甚至进入到I—II期 临床研究中.针对HSC的靶向治疗联合肿瘤化疗,放疗或手 术等治疗措施,可能对于减少肿瘤转移,改善患者预后有重要 帮助. (胡俊杰陆伦根报道) 肥胖是肝硬化患者发生失代偿的 独立危险因素 【据Hepatology2011年8月报道】题:肥胖是肝硬化 患者发生临床上失代偿的独立危险因素(作者 BerzigottiA等) 慢性病毒性肝炎合并肥胖的患者临床病程加速;然而,肥 胖对已有肝硬化患者发展到临床失代偿(clinical ? 61? decompensation,CD)中的作用并不明确.最近Berzigotti等在 代偿期肝硬化患者进展到CD的过程中评价了肥胖的作用,以 及与其他已知预测因素之间的相互关系.纳入一项B受体阻 滞剂预防静脉曲张的随机临床试验中一亚组患者共161例,其 体质量指数(BMI)各异.人组时进行实验室检查及门静脉压 力(通过肝静脉压力梯度或HVPG)测定.患者随访到发生临 床失代偿(腹水,肝性脑病或静脉曲张出血)或随访截止到 2002年9月.总共29的病例BMI在正常范围,40超重, 3O为肥胖.中位随访时间为59个月,发生CD的比率为 3O(48/161),根据BM1分组后发现肥胖组发生率明显增加 (BMI正常组为15,而超重组为31,肥胖组则为43,P: 0.叭1).BMI异常组进展为CD的发生率明显增高(P=0. 022).包括之前已鉴别的CD预测因素(HVPG,白蛋白, MELD评分),病因以及治疗选择等参数的多变量模型后 发现,BMI(危险比1.06,95可信区间1.【)1,1.12,P=0.02) 与HVPG和白蛋白一样是代偿期肝硬化患者进展到失代偿期 的独立预测因素.该研究表明,肥胖对所有病因的代偿期肝硬 化患者的自然史具有恶化作用,其作用独立于门静脉压力和肝 功能.减重可能是这类患者群体的一个有价值的治疗措施. (丁晓东报道) 肝硬化风险度评分可早期预测 轻度丙肝患者纤维化进展 【据《JHepato1))2011年7月报道】题:肝硬化风险度评 分在轻度肝脏病变的丙肝患者中纤维化进展的早期 预测作用(作者Tr4poE等) 纤维化进程在慢性丙肝患者中是高度变化的.近期,以七 项遗传变异指标为基础建立的肝硬化风险度评分(CRS)被用 于检测患者肝硬化的危险度.为了评估CRS在轻度肝纤维化 慢性丙肝患者中的早期预测价值.研究纳入比利时布鲁塞尔 和德国汉诺威的两组丙肝患者做回顾性分析,只有基线肝纤维 化伊沙克(Ishak)或METAVIR评分为FO,F1的患者才能被 纳入,随访?5年后再次肝活检,如果纤维化分期增长?2期则 被认定为疾病进展.进行基因分型,基因分型采用型特异性核 酸探针杂交法和计算机分析.计算两组患的CRS.与近期使 用的纤维化无创诊断技术一增强肝纤维化(ELF)检测的对比, 评估CRS的预测精确度.结果显示,布鲁塞尔和汉诺威患者 分别有48(12/25例)和52(16/31例)发生了肝纤维化进 展.在两组患者中,CRS均与纤维化进展显着相关(布鲁塞尔 P=0.050,汉诺威P=0.018).EIF检测只在汉诺威的患者 中有显着预测作用(P=0.015).多变量分析显示,只有CRS 是最佳的与纤维化进展有相关性的变量(OR=2.23,95CI 1.21,4.11,P=0.()1).)该研究表明,虽然患者病例数较少, 但两个独立中心的研究仍证实CRS对于轻度慢性丙肝的肝纤 维化进展具有早期预测作用. (王晖报道)