硬化剂引起胸膜粘连的机制研究

硬化剂引起胸膜粘连的机制研究 ~,-lx TianjinMedJ,Dec2008,Vol36No12 硬化剂引起胸膜粘连的机制研究 朱亚茜李月川 关键词胸腔积液硬化溶液间质细胞生长物质综述文献 胸腔积液(胸水)可由多种疾病引起,是呼吸内科常见的 症候群.姑息治疗方法通常是反复行胸腔穿刺术或闭式引流 术,而大量抽放胸水必将导致营养物质丢失,并增加了感染 的概率.自1906年Spengler首次把硝酸银注入胸腔治疗气 胸以来,各国研究者开始尝试使用不同的药物作为硬化剂诱 导胸膜粘连以治疗顽固性胸腔积液和气胸.目前临床上硬化 剂的应用已较为广泛,但其促进胸膜粘连的机制尚不十分明 确,可能与以下因素有关. 1硬化剂引起胸腔内炎症反应 胸腔被覆单层间皮细胞,其下面是薄层基底膜和支撑的 结缔组织,纤维母细胞样细胞,以及血管和淋巴管.胸膜间皮 细胞除了构成保护屏障,还参与液体和颗粒样物质的转运, 释放免疫调节介质,分泌促进纤维蛋白沉积和清除的因子, 合成生长因子及细胞外基质蛋白以利胸膜修复等l1_.因此,在 很大程度上保持着胸腔的动态平衡.而胸腔内硬化剂的注入 将破坏问皮层的稳定性,导致胸膜通透性增高,胸水形成及 胸膜纤维化. 研究发现,间皮细胞吞噬注入的硬化剂后即被激活,释 放化学因子白细胞介素8(IL一8).活化的巨噬细胞释放的介 质也刺激间皮细胞释放趋化中性粒细胞和单核细胞的化学 因子,包括IL一8,生长相关肿瘤基因(GRO一仅),干扰素诱导 蛋白1O(IP一10),单核细胞趋化蛋白1(MCP一1)以及激活调 节正常T细胞达和分泌(RANTES)的蛋白.这些化学因子 分泌于细胞顶端表面,形成间皮细胞从基底到顶部的化学梯 度,有利于中性粒细胞和单核细胞经胸膜的转运[21. 炎症反应还刺激间皮细胞表达一些细胞间黏附分子,包 括细胞间黏附分子1(ICAM一1)[31,血管细胞黏附分子1 (VCAM一1),E一钙粘连蛋白,N一钙粘连蛋白,CD49a,CD49b 和CD29等.中性粒细胞则相应在其自身表面表达[32-整合 素一族,即淋巴细胞功能相关性抗原(LFA一1;CD1la/CD18) 和Mac—l(CD1lb/CD18)作为ICAM一1的受体.一旦LFA一1/ Mac一1与ICAM一1结合,将促使炎症细胞进入胸膜腔Il_.进入 胸腔的炎症细胞将进一步释放一些细胞因子调节间皮细胞 增殖,移动,分化和细胞外基质成分的产生,以完成损伤胸膜 的修复和纤维化. 2凝集和纤溶反应的异常 正常情况下胸腔内凝集和纤溶反应处于动态平衡.而炎 症过程中该平衡被破坏,导致纤维素沉积,胸膜肥厚粘连.此 过程中,血管外纤维蛋白起了非常重要的作用.由于新生的 毛细血管通透性增高,血浆外渗进入炎症组织.继而炎症组 形成复合物TfyVl[a,激发 织的组织因子(TF)与活化的因子? 外源性凝集反应,使纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体[41. 组织因子通常被巨噬细胞,间皮细胞和纤维母细胞表达 而存在于胸膜腔,在胸水和胸膜间皮细胞中很容易被检测 到.同时,各种凝集反应的底物,酶和辅助因子也表达于胸水 中,为胸膜腔内TF/VIIa复合物引起的凝集反应奠定基础.间 皮细胞和纤维母细胞不仅分泌TF,还分泌组织因子通路抑 制剂(TFPI)来调节凝集反应[51.在胸膜的损伤性炎症中,TF 的活性超出了TFPI及其他内源性抑制剂的活性,故凝集反 应占优势,有利于产生过渡型纤维蛋白基质.已形成的过渡 型纤维蛋白基质被清除还是被保存,将取决于局部炎症介质 和细胞产物的影响.例如间皮细胞同时产生一些促纤溶及 抗纤溶的产物,包括尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)和尿激 酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR),纤溶酶原激活物抑制剂1 以及组织型纤溶酶原激活物(tPA)等,这些成分均可 (PAI一1) 在胸水中被检测出来.而tPA和uPA的底物——纤溶酶原也 出现在胸水中.当间皮细胞,纤维母细胞和巨噬细胞表面的 uPA与uPAR结合后,很快激活纤溶通路,使局部纤溶酶的 产生增加.然而,胸膜因损伤而形成的渗出性胸水中,PAl一1 的含量增多.此时,胸水中的uPA大多结合于PAl一1,结果纤 溶通路受到抑制,纤维蛋白单体的清除下降,加速了胸膜纤 维化的产生. 文献报道兔胸腔内注入四环素引起的胸膜粘连中,重复 给予肝素或低分子质量肝素,可减少胸腔分格产生的范围, 这是因为肝素能够抑制过渡型纤维蛋白基质的形成并促进 纤维蛋白清除[61. 3与胸膜粘连形成有关的生长因子 在胸膜腔的炎症反应中,胸膜间皮细胞不仅分泌细胞外 基质成分,还分泌多种生长因子促进伤口愈合,这些生长因 子对于胸膜粘连的形成起了非常重要的作用,笔者将研究较 多的一些生长因子作一阐述. 3.1转化生长因子13(TGFI3)TGF[3是已知的最强的促纤 维化因子,其作用无异构体特异性.在人类有TGFI33种亚 型,均表现出结构同源性和功能重叠性.TGFI3是多效细胞因 作者单位:300051天津市胸科医院胸内科审校者 天津医药2008年l2月第36卷第12期 子,有广泛的生物学活性,从胚胎发育到肿瘤监视,从血管 生成到组织修复或纤维化,其中大都是细胞特异性或部位特 异性的.正因为有这些潜能,TGFI3被一些复杂的机制所激 活,以保证作用部位有适量的活性TGF[3释放.当胸膜受到 炎性损伤时,TGFI3的激活剂如整合素,血小板反应素一1,纤 溶酶和基质金属蛋白酶2(MMP一2)和9即出现在胸水中或 被表达在问皮细胞上.体循环中血小板是TGF[3的主要来 源,而渗出性胸水中TGF[3主要被问皮细胞分泌,也可由胸 腔内激活的淋巴细胞和巨噬细胞所分泌.胸水中TGFp水平 通常显着高于血浆中,两者无相关性,这也是TGF[3主要产 生于胸腔内细胞的间接证据. TGF[3通过增加基质产生并减少其降解而起到促纤维化 的作用.一方面TG耶征集纤维母细胞进入胸膜腔,刺激来 自纤维母细胞和胸膜间皮细胞的细胞外基质成分形成,并降 低MMP一1与金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的比率,促进纤 维蛋白基质在胸膜沉积[91.另一方面,TGFB增加PAI含量,通 过抑制纤溶酶原激活物以减少过渡型纤维蛋白基质的降解. TGFB还可以改变间皮细胞的形态,引起血管内皮生长因子 (VEGF)从炎症细胞和间皮细胞释放而增加血管通透性,导 】01. 致胸水渗出} 常用硬化剂如滑石粉通过引起急性胸膜损伤和慢性炎 症,导致胸膜肥厚粘连.胸腔内注入重组人TGFB可引起与 快,且炎症反应较少.这是 滑石粉同样有效的粘连,但起效更 因为TGF[3不增加炎症细胞因子如IL一8等从间皮细胞的释 放,故很少引起全身并发症,是目前热门研究的硬化剂…21. Sasse等_13l提出胸腔积液中TGFI3水平与纤维母细胞的 积聚及胸膜增厚呈正相关.Kunz等?提出胸腔内注入抗 TGF[3抗体可抑制脓胸所致的胸膜纤维化. 3.2基底纤维母细胞生长因子(b-FGF)b-FGF是纤维母 细胞生长因子(FGF)家族中的一员,最近更多地被称为 FGF一2.该组分子类似于TGF[3家族,是细胞反应的多效调 节剂,有多种生物学功能,包括促进细胞增生,分化和伤口 愈合. b-FGF也有导致胸膜纤维化的作用,在体内外均刺激胸 膜间皮细胞增生旧.多种病因所致的胸水中可检测出b— FGF,其水平与胸腔内征集的中性粒细胞数量呈正相关. Antony等[1句提出滑石粉可引起b-FGF从胸膜问皮细胞释 放.胸腔镜下滑石粉粘连术后患者如有较高的b-FGF水 平,则粘连更易成功.这些患者胸水中的纤维母细胞通常增 生活跃,而当b-FGF抗体存在时,纤维母细胞的增殖就会受 到抑制.该研究证实,b-FGF在滑石粉引起的胸膜粘连中起 到了一定的作用. 除了促进纤维素形成之外,b-FGF还是强有力的血管生 成因子,在体外促进内皮细胞增殖,在体内可诱导间皮细胞 产生~EGF,故有利于血管生成并增加胸膜的通透性~ls,t. 3.3肝细胞生长因子(HGF)HGF也称扩散因子,是促进 组织修复和肿瘤生长的多功能多肽,不仅由肝细胞产生,也 99l 可由其他细胞包括间皮细胞,血小板,单核细胞,纤维母细胞 和某些肿瘤细胞所产生.HGF调节机体广泛的生物学过程, 包括细胞的存活,增殖,移动和分化等. 在多种病因所致的胸水中HGF水平增高,该类生长因 子可抑制细胞凋亡,促进血管形成,并刺激间皮细胞的增殖, 迁移和胶原产生,有利于胸膜损伤后的修复.另外,HGF还促 进细胞外基质的分解代谢,并可能通过抑制纤维母细胞的激 活和胶原的过度产生以对抗TGFp的促纤维形成作用_l91,故 认为HGF在胸膜纤维化的过程中可能与TGF[3或b-FGF作 用相反. 3.4血小板衍生生长因子(PDGF)间皮细胞产生的PDGF 对纤维母细胞和间皮细胞有很强的促有丝分裂作用.研究 发现,PDGF是强大的促胸腔内纤维母细胞增生的介质,若用 中和抗体使PDGF失活可抑制纤维母细胞的增殖.另外, PDGF也是中性粒细胞和单核细胞的趋化剂,且可增加 TGF[3的表达圄. 3.5血管内皮生长因子(VEGF)VEGF不仅促进血管生 成,还增加血管通透性.胸膜腔内的每一种细胞,包括间皮细 胞,炎症细胞和肿瘤细胞均能产生VEGF.在炎性损伤时, TGFt3可引起VEGF从胸膜间皮细胞释放,因而增加血浆蛋 白的渗漏.据报道兔胸腔内注入TGF[3可刺激VEGF产生; 而兔全身注射抗VEGF抗体则减少胸腔内注入TGFB所引 起的血管形成和胸膜纤维化的发生[22-23],提示VEGF是促进 胸膜肥厚粘连的重要因素. 总之,胸膜粘连形成的机制十分复杂,为什么不同硬化 剂所致的粘连效果不同,以及为什么同样的硬化剂用于不同 患者时疗效也不尽相同等问,还有待于进一步研究. 参考文献 [1]MutsaersSE.Mesothelialcells:theirstructure,functionandrolein serosalrepair[J1_Respirology,2002,7(3):17l一191. 【2】MutsaersSE,PreleCM,BrodyAR,eta1.Pathogenesisofpleuralfi- brosis『J】.Respimlogy,2004,9(4):428—44O. 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(2008.02—19收稿2008.04—28修回) (本文编辑孙东建) 国内外研究快讯 癫痫发作和神经保护 癫痫持续状态可引起很多变化,包括一些受体和离子通 道的改变,网络结构功能的改变和神经元的凋亡.这些改变不 仅发生在癫痫发作期间,也发生在其后的各个时期.癫痫持续 状态中神经保护的最初定义仅限定在神经元的缺失上,它是 癫痫持续状态的一个很明显并且容易计量的后果.但是,神 经保护的更确切的定义,不仅包括神经元调亡的预防,还应 该包括神经元和网络结构功能的保护.很重要的是,这些目 的并不是一定同等,例如,防止神经元的损伤,不一定就能防 止癫痫的弓l发. 在损伤过后,神经元存在的内源性机制是与许多信号 途径相关的.比较显着的是磷脂酰激醇一3激酶和细胞外信 号调节激酶112两种途径.这些途径可以被很多途径激活, 包括神经营养因子和钙通过N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA) 受体进人胞内.许多内源性的神经保护机制可以是两种不同 的角色,例如,细胞外信号调节激酶112的激活作用既有神 经保护作用又可促进神经元的凋亡.这些潜在的内源性机制 的作用依赖于它们激活的形式和时限.最简单的外源性的神 经保护机制是停止癫痫发作活动.其他途径包括早期的 NMDA受体拮抗途径或晚期的凋亡途径抑制作用.晚期途径 即钙的积聚激活很多下游途径,也导致在特异细胞类型间以 及在区域与区域之间的不同. 防止癫痫的发生和发展也许是神经保护最有效的方 法.癫痫的神经保护不是一个直接的概念,需要清楚最终目 的(例如防止慢性癫痫的发展和认知能力的下降).对于神经 保护,有很多可能的途径,它们的功效依赖于它们的时限,特 定的目的,甚至是癫痫状态的诱导方法.在癫痫早期,抑制上 游靶点如NMDA受体也许可以起到神经保护作用.在晚期 可能需要靶定下游的途径来介入,根据病因学及癫痫持续状 态的严重程度,一种途径通常和多种不同的被激活的相关途 径并存.防止神经元凋亡不一定能防止癫痫发作的其他后 果,有些神经保护机制也许在癫痫发作前就开始了. (李宁摘杨卓审校译自Epilepsia,2007,48:66-68)