杏仁核复合体与药物依赖

杏仁核复合体与药物依赖 中国药物依赖性杂志(Chi.JDr [综述] 杏仁核复合体与药物依赖* 李毅一郝伟 (中南大学湘雅二院精神卫生研究所,长沙,410011) 杏仁核复合体(amygdaloidcomplex)简称杏仁核 (amygdala),在细胞结构,神经化学,纤维联系以及功 能方面…均有其独特的特征,杏仁核复合体受损或 功能异常与癫痫,老年痴呆,帕金森氏病,精神分裂 症,抑郁,应激障碍以及精神活性物质的依赖等均有 密切关系].本文仅就杏仁核复合体与精神活性物 质的依赖等有关研究的进展作一概述. 1杏仁核复合体的懈剖和功能 1.1解剖 杏仁核复合体是大脑基底神经核的一个重要核 团,为边缘系统的组成部分,含有许多大小不等的核 团.按照其位置与功能分为基底外侧核群,皮质内 侧核群,杏仁前区和皮质杏仁移行区4部分.杏仁 核复合体的传人纤维主要起始于嗅球及嗅前核,基 脑干,中脑脚间 底前脑Meynert核的胆碱能神经元, 核,臂旁核,脑桥兰斑,中脑中缝核及腹侧背盖,下丘 脑的腹内侧核,丘脑中线核群及丘脑腹后内侧核等. 杏仁核复合体大部分传出纤维与传人纤维呈往返联 系,一般认为杏仁核复合体通过两条路径传出信号: 终纹通路,起自皮质内侧核,呈弓形弯于尾核内侧缘 与丘脑之间,向前终止于终纹核,下丘脑(尤其是室 旁核,视上核),视前区及隔核;腹侧杏仁核传出径路 主要起自基底外侧核,纤维多且散在,有些向内侧止 于终纹床核的内侧部;有些向前止于视前区,下丘脑 (腹内侧核),丘脑背内侧核,继而到额前皮质及其他 皮质联络区b].此外,杏仁核复合体内部还有十分 复杂固有的纤维联系L4J. 1.2功能 杏仁核复合体功能复杂,简要介绍如下:(1)与 恐惧和焦虑情绪的关系杏仁核复合体在恐惧的获 得,加强,保持及达中都发挥了重要作用,尤其在 恐惧的起始获得中起关键作用.一般来说,增强杏 本研究受国家重点基础研究项目资助(课题编号 2003CB515400) 一E—mall:psylee@163.comorpsyliyi@hotmail.tom ? 81? 仁核复合体基底外侧核(BLA)传出神经元的兴奋性 会加强有害的条件反射,而减弱其兴奋性就会减轻 有害条件反射,同时产生抗焦虑作用;(2)与学习 和记忆的关系杏仁核复合体的基底核,中央核是各 种感觉会集的中心,在获取和储存有关记忆的过程 中发挥重要作用J,杏仁核复合体尤其对带有情感 性色彩的事物的长期记忆的巩固有重要作用; (3)与其他精神活动的关系摘除猴的双侧杏仁核复 合体后,可导致其情感和行为的极度丧失,表明杏仁 核复合体参与情感和社会行为等精神活动的调节. 对人而言,杏仁核功能不良时,将会导致明显的情感 变化;(4)其他功能杏仁核复合体还控制睡眠和 觉醒J..,生殖和摄食行为,对呼吸,心血管和胃肠 道活动均有一定的调节作用. 2杏仁核复合体与药物依赖 Nestler的研究表明,杏仁核复合体,海马,大脑 皮层以及腹侧和背侧纹状体的复杂的神经环路不仅 与学习记忆有关而且与药物依赖密切相关n.长 期使用依赖性物质使脑内广泛的神经元发生可塑性 变化,改变了机体强化机制和动机状态,出现了渴求 (craving)和形成了一些与依赖性物质密切相关的条 件性反射,如条件性位置偏爱(cPP)等. 2.1杏仁核复合体与渴求 对于渴求,至今仍无统一的定义,渴求作为一种 病理性记忆与复吸关系最为密切.渴求的性质目前 尚无定论,既可以看作一种条件反射,也可以看作是 一 种情绪(追求快感).比较一致的是认为渴求是对 药物和药物使用环境等的一种愉快的和不可抗拒的 目前认为渴求巩固的神经解剖学 体验的习得反应. 基础与杏仁核复合体有关J.众所周知,药物相 关的条件性的线索或信号,可以明显导致药物成瘾 者的渴求和复发,在此过程中,杏仁核以及其他一些 结构中多巴胺升高,继而增加个体对药物相关信号 的注意,可能是渴求的主要神经心理,药理机制n. 渴求的影像学研究也支持了杏仁核与渴求有关, Schneider等研究者选取10例接受戒酒治疗的男性 ? 82? 酒精依赖患者和10例匹配的正常对照者,进行功能 磁共振成像(fMRI)研究.结果,酒精气味明显诱发 了酒依赖患者的渴求,此时,右侧杏仁核复合体等脑 区被明显激活,而对照组未出现渴求和相应杏仁核 复合体的激活现象】引.另外,可卡因依赖患者在观 看与可卡因使用相关的录像或看到其他毒友在使用 可卡因时,也存在包括杏仁核复合体等在内的一些 脑区的明显激活,同时研究对象有强烈的渴 求[. 2.2杏仁核复合体与条件性位置偏爱 CPP被人们广泛应用于评价药物精神依赖性潜力 和研究药物的依赖性特征中,相当于药物成瘾者的寻 求用药行为.CPP的形成往往依靠奖赏和记忆两个过 程,杏仁核复合体可能是其神经解剖基础之一. 2.2.1杏仁核复合体对CPP形成和表达的作用永 久性毁损杏仁核复合体的相关实验发现,杏仁核复 合体的基底外侧核,外侧核在自然奖赏物质(如食物 和糖水)[21.223以及精神活性物质(苯丙胺和可卡 因)?的CPP形成中起到重要作用.在CPP训练 之前或CPP训练后记忆尚未保存前(pretraining— preretention),如用兴奋性的神经毒素毁损受试动物 外侧杏仁核复合体可以分别影响苯丙胺CPP的获 得和表达.杏仁核复合体在CPP形成过程中起作 用的其他证据还有,在CPP训练后立即给予杏仁核 复合体的基底外侧核注射麻醉性药物利多卡因(1i— docaine)和丁吡卡因(bupivacaine),以影响记忆巩固, 结果:上述处理均影响动物的食物和苯丙胺] CPP形成过程中的记忆巩固.最近,有研究者在动 物CPP训练之前,向杏仁核复合体内注射胆碱能毒 蕈碱受体阻滞剂东莨菪碱,也同样影响动物的食物 cPP的形成j,毒蕈碱受体拮抗剂可能是通过降低 神经细胞的兴奋性,影响了刺激一与奖赏之间记忆 痕迹巩固,损害了CPP形成j.以上研究提示,杏 仁核复合体对CPP的巩固是必须的. 2.2.2杏仁核复合体在CPP消退过程中的作用 Sehroeder等研究了葡萄糖对成年舍Long—Evans大 鼠苯丙胺CPP消退的影响,在每次消退训练后立即 向杏仁核复合体的基底外侧核内注射葡萄糖(1.5 腭或10腭),结果表明:cPP更容易消退;如果延迟 注射葡萄糖(在消退训练后2h)则对CPP的消退无 作用.研究结果提示:条件性行为的消退可能涉及 到新的记忆的形成,而且此记忆的巩固需要一定时 间;杏仁核复合体内注射促进记忆的物质将有利于 CPP的消退:杏f?核复合体的基底外侧部可能介导 中国药物依赖性杂志(ChinJDr嚷 了苯丙胺CPP消退时新的记忆的形成j. 2.3杏仁核复合体与"条件性觅药行为唤起" 与药物使用相关的一些环境或信号总是会勾起 药物成瘾者的强烈渴求,导致复吸j.See等应用 条件性信号(声和光)与药物使用多次配对进行自身 给药训练(信号出现后,动物自己压杆觅药),然后, 再对动物进行自身觅药行为的消退训练,在消退后, 当动物再次暴露于曾经与药物多次配对的信号或线 索时,已消退的条件性行为再次出现或恢复,即 所谓的"条伴l生觅药行为的唤起(conditioned—CUerein— statement,CCR)". 2.3.1杏仁核复合体在CCR中的作用杏仁核复合 体基底外侧核在CCR过程中起关键作用.永久性 地毁损BLA或使用药物可逆性使BLA的功能失活 (inactivation),将明显影响CCR过程].此外,在 CCR过程中,如在信号与药物建立联系之前阻滞 BLA内的钠通道或毒蕈碱受体来干扰BLA内的神 经活动,将会阻止CCR形成j.而且,杏仁核在 CCR中的这种作用未发现有物质特异性j. 2.3.2CCR的神经机制BLA介导CCR过程是通过 多巴胺(DA)的神经传人而实现的].向杏仁核 内注射选择性的多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390, 或同时合并注射选择性的D2,D3受体拮抗剂奎丙灵 (raelopride),将严重影响CCR过程],此外,当形成 可卡因自身给药实验动物暴露于预示可卡因可获得 的信号时,BLA细胞外液中多巴胺明显升高j.如 在BLA内注射多巴胺D1受体拮抗剂和苯丙胺时, 可分别抑制和促进信号对条件性觅药行为的唤 起J.提示,BLA的多巴胺的神经传人以及BLA内 的多巴胺D1受体在CCR过程中起到关键作用.多 巴胺可能是通过增强BLA的感觉神经纤维的传人, 在条件性信号与条件性的行为之间的联系的激活和 再现过程中起到促进作用j. 2.4物质依赖相关的杏仁核复合体的可塑性变化 神经系统结构与功能的可塑性是神经系统的重 要特征,不论在发育阶段还是在成年时期(甚至是老 年时期),也不论是外周还是中枢,从神经元到神经 环路都可能发生适应性变化,即可塑性变化j.有 证据显示:杏仁核的形态与功能的异常与药物依赖 有关]. 2.4.1信息传导通路的可塑性改变腺苷酸环化酶 (adenylylcyelase,AC)特别是由钙/钙调蛋白(caleium/ calmodulin)激活的AC1和AC8亚型,广泛地分布于 中枢神经系统,在突触可塑性,记忆以及应激相关反 中国药物依赖性杂志(ChinJDrug 应等方面起作用j.研究发现:慢性吗啡的使用可 以导致钙/钙调蛋白激活的AC8在杏仁核和兰斑内 的功能上调L4.杏仁核复合体内的腺苷酸环化酶 AC的功能上调,不仅与阿片戒断所致的条件性位置 厌恶的表达有关,可能还是美卡拉明(mecamylamine) 促发的尼古丁戒断时的不适的主要原因J.提示: 物质使用导致了杏仁核复合体内腺苷酸环化酶的功 能可塑性的变化.另有研究表明:杏仁核内的腺苷 酸环化酶"下游"的环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶 (PKA)通路的神经适应性变化,可能与药物成瘾者 对药物使用相关刺激"勾起"的条件性行为这一过程 进行控制发生变化的神经机制之一,提示物质依赖 可能与杏仁核复合体的代谢异常有关L43j.此外,丝 裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase, ERK)在神经可塑性中也起到一定作用J.在慢性 杏仁核复合体内的总的和磷酸化的 使用尼古丁后, ERK明显降低L45j,提示物质的使用可能导致了杏 仁核复合体内ERK介导的可塑性变化,参与了物质 使用有关的病理性记忆的形成. 2.4.2基因的转录与表达基因的转录与表达的改 变是药物的主要慢性效应之一.杏仁核复合体内的 一 些基因的转录与表达的变化可能是药物依赖的神 经适应性变化的重要分子机制.研究发现:在尼古 丁戒断时,杏仁核复合体是惟一有C—fos表达变化的 脑区j,表现较为稳定CCR动物的BLA内有C—fos 选择性地表达升高鹌J.另有资料显示:苯丙胺的戒 断可以明显增加FosB在杏仁核的基底外侧核以及 ? 83? 伏隔核内表达,提示上述两个区域在介导物质依赖 相关的神经适用变化方面起关键作用J.与药物 依赖相关的C—fos表达的变化,可能是环磷酸腺苷通 路的活性上调和磷酸化的环磷酸腺苷反应元件结合 蛋白(cREB)水平升高的结果j.此外,在杏仁核内 还发现其他一些与药物滥用相关的基因表达的异 常.有研究表明:在对已经对形成自身给药(可卡 因)的大鼠的研究时发现,当大鼠暴露曾经与药物相 配对的信号(CS)时可以导致一种与可塑性相关的 基因(plasticity—associatedgene)Zif268在包括杏仁 核复合体的基底核在内的一些脑区的表达明显增 加.提示Zif268可能参与了信号与药物之间联系 建立的巩固或编码的分子机制,从而在药物相关的 信号对觅药行为的维持过程中起到一定的作用L5. 3结束语 杏仁核复合体位于大脑"最偏的角落",属于"比 较原始的结构",是大脑基底神经核的一个重要核 团,又是边缘系统的组成部分.结构复杂,联系广 泛.目前的研究表明:物质的慢性使用使杏仁核复 合体内发生了重要适用性的改变,从而与渴求,强制 性的觅药行为以及复吸等物质依赖的核心特征关系 密切.作者认为:加强对杏仁核复合体在物质依赖 背景下的神经生物学研究,能够使我们对成瘾的生 物学机制有更好的理解,并为最终解决物质依赖问 题提供思路和切人点. 4参考文献 1SchafeGE,NaderK,BlairHT,eta1.Memoryconsolidationofpavlovianfearconditioning:a cellularandmolecularperspective[J]. 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[综述] 影响条件性位置偏爱实验各种因素的研究现状* 刘杰肖琳李勇辉隋南, (中国科学院心理研究所心理健康重点实验室,北京,100101) 条件性位置偏爱(conditionedplacepreference, CPP)实验是一种广泛应用于药物奖赏以及药物渴求 研究的动物模型.该模型训练周期短,简单易行,无 药状态的测验能排除药物对测验成绩的干扰.但行 为学模型的性质决定了如果不能周密地控制各个变 量,将削弱实验的信度与效度;许多采用CPP模型的 实验报告将其结果与以往相似实验的差异简单归因 于CPP方法的不同,这一点也值得商榷.而深入了解 影响CPP的各种因素是正确使用CPP模型的前提条 件,因此本文综合近年来以CPP为模型的实验研究, 从环境线索,实验,药物影响以及试验动物自身 等角度对影响CPP的各种因素进行了综述. 1条件性刺激的选择 在CPP模型中,为了最大程度区分两种环境,实验箱提供了嗅觉,触觉,听觉,视觉,位置觉等多感 觉通道的条件刺激.但多线索条件刺激存在的争议 是:(1)环境刺激单独与非条件刺激形成联系还是各 种刺激组合成的试验情境与药物的奖赏作用形成联 结;(2)环境刺激的种类还是刺激的有效性在CPP 的建立过程中起主要作用.因此建立对单一线索的 位置偏爱反应更有利于深入研究CPP的学习记忆 机制,如Sante和Nobre等人把CPP实验与旷场环境 结合,不同质地地板的触觉差异作为区别环境的惟 一 线索….另外,选用其他种系实验动物也为解决 上述问题提供了新思路.研究显示,以金鱼为实验 对象,可以把一个立方体水箱平均地分为若干象限, 以位置觉建立对药物的CPP的反应L2;或者在日本 鹌鹑对可卡因的CPP实验反应模式中,由于鸟类发 争?争? 40XiaZ,StormDR.Calmodulin— regulatea..1enyl~cyclasesandneuromodulation[J].CurtOpinNeurobiol,1997,7:391— 396 41MatsuokaI,NaldonadoR,DeferN,et81.Chronicmorphineadministrationcausesre#o.一 specificincreaseofbraintypeVIIIadenylyl cyclasemRNA[J].EurJPharmacol,1994,268:215—221 42TzavaraET,MonoryK,HanollneJ,et81.Nicotinewithdrawalsyndrome.behaviouraldist ressandselectiveup—l~llationofthecyclic AMPpathwayintheamyNala[J].EurJNeurosci,2OO2,16(1):149—153 43JentschJD,OlatmonP,NestlerEJ,et81.Sqlronl~ionofproteinkinase13.activityintherata myN~en}lal'lC~reward—relatedle~r.ing[Jj. 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