【word】 曲妥珠单抗的不良反应及处理

【word】 曲妥珠单抗的不良反应及处理 曲妥珠单抗的不良反应及处理 ? 128? 曲妥珠单抗的不良反应及处理 段丹丹 中国现代医药杂志2011年8月第13卷第8期MMJC,Aug2011,Vol13,No.8 乳腺癌是危害女性健康的主要恶性肿瘤之一.随着我国 城市化的发展和人民生活水平的提高,乳腺癌发生率及死亡 率也有逐年上升的趋势.近年来随着医药技术水平的进步,乳 腺癌的治疗效果也有了很大的提高,但仍有相当一部分患者 出现病情反复或对常规治疗出现耐药.在这些乳腺癌中约有 2O%一30%存在人表皮生长因子受体一2(humanepidermal growthfactorreceptor2,HER一2)基因的扩增及其编码蛋白的 过度表达[11.这种过度表达的患者总存活率低,且会对各种化 疗药物及激素的敏感程度降低,是乳腺癌预后不良的重要独 立因素.曲妥珠单抗(trastuzumab,herceptin,赫赛汀)正是针 对此种情况由Genentech公司开发.于1998年获得FDA批 准第一个上市,用于靶向治疗HER一2阳性的乳腺癌的人源 化的人一鼠嵌合型单克隆抗体.目前已有多项随机对照的大 型临床试验结果证实HER一2阳性乳腺癌患者在辅助化疗中 联合曲妥珠单抗治疗,其预后较单纯化疗患者有明显改善.且 能明显推迟早期乳腺癌的复发时间,减低复发风险,提高远期 生存f2].同时曲妥珠单抗在新辅助治疗中也显示出良好的疗 效.由于该药与传统化疗药相比具有更精准的靶向性和低毒 性,在国内外受到了肿瘤科医生和患者的热烈追捧,可以说曲 妥珠单抗的出现在乳腺癌的治疗中具有靶向精准治疗的划时 代意义,但是很多人就此误认为靶向治疗药物几乎没有不良 反应.随着曲妥珠单抗应用深度和广度的扩展,合并用药和患 有基础疾病患者应用曲妥珠单抗引起的不良反应也逐渐引起 了医药界的广泛关注.曲妥珠单抗的药品说明也用了最大 的篇幅来介绍其不良反应.常见的不良反应有皮肤反应,血液 毒性,输液反应,心血管不适等.其中输液反应是最常见的不 良反应,心脏毒性是最严重的不良反应.2002年,美国的心脏 评估委员会fCREC)对曲妥珠单抗的心脏毒性进行了界 定:2008年的美国肿瘤协会(ASCO)会议上,靶向制剂的心 血管不良反应成为了讨论的专题之一:2009年.英国国立癌 症研究所组织肿瘤学和心脏病专家进行讨论.发布了曲妥珠 单抗心脏健康管理指南pI.所以正确认识,预防和处理药品治 疗过程中出现的不良反应就显得尤为重要.现就曲妥珠单抗 在临床应用中出现的不良反应和应对策略做一综述. 1药品不良反应的概念和分类 1961年沙度胺致畸事件是目前有记载的最严重的药源 性灾难,从此药品不良反应开始受到全球医药界的重视.各种 与药品不良反应相关的组织开始出现并积极发挥作用.药品 不良反应(adversedrugreaction,ADR)是指在正常用法和用 作者单位:450000郑州,武警河南总队医院药剂科 量下出现的与治疗目的无关的无利或者有害的反应.WHO 将其分为A,B,C三型[41. A型ADR是量变型的不良反应,与剂量和药品本身药 理作用有关.减量或者停止使用药品后不良反应症状可以迅 速减轻或者消失,其特点是大多情况下可以预测或者观察到 的.现在大部分药品说明书对剂量的限制以及对大量应用药 品后会出现的不良反应都有介绍.B型ADR是质变型的不 良反应,与患者的基因或者说个体差异有关.通常有致癌致畸 致突变等,发生率很低但是损害程度严重,甚至可以引起死 亡.药品说明书对该类不良反应的介绍也随着临床应用的推 广在不断地修改和完善.C型ADR是流行病学和队列研究 的课题,是药品上市使用多年后大样本调查分析也很难发现 的与药品相关的不良反应 在临床治疗过程中医师和药师为了方便评价和记录不良 反应经常将抗肿瘤药品的不良反应分为4类:?给药后即刻 或即时发生的过敏反应,常常与剂量无关,甚至很小的剂量就 可以导致的严重反应,这些只能仔细观察并及时处理.很难预 测避免.?上述A型ADR,常常作为临床抗肿瘤药物剂量调 整或停药的指标.?高于剂量限制性毒副作用(D?的剂量和 长期用药的毒副作用,应尽量避免.?长期用药的远期不良反 应,属于上述部分B类和C类,应尽量避免H. 2曲妥珠单抗的不良反应 2.1单独应用曲妥珠单抗引起的不良反应有实验研究单独 应用曲妥珠单抗治疗213例HEt/-2阳性表达患者.不良反 应发生率?5%,可表现在整体,心血管,消化,代谢,肌肉骨 骼,神经系统,呼吸,皮肤等方面. 2.1.1血液系统主要为骨髓抑制,主要表现有白细胞数降 低,血小板减少等属于上述A型或属于临床2类和3类的不 良反应.曲妥珠单抗单药时m度骨髓抑制的发生率<l%.未见 WHOIV级的血液学毒性反应.白细胞数降低主要是中性粒 细胞减少,对其处理重在预防,降低引起感染的危险性. 应对策略:应用曲妥珠单抗前检查血液情况,应用该药时 定期复查测血液情况.使用升高白细胞的药物如沙肝醇,利血 生,维生素B等可以预防白细胞减少.如果出现口服预防仍 不能抵抗白细胞降低可以使用粒细胞一巨噬细胞集落刺激因 子(GM—CSF)或粒细胞集落刺激因子(G—csr).该类药品能够促 进骨髓干细胞的分化和粒细胞的增殖,是目前治疗白细胞降 低的首选药物.刘美玲[51报道配合使用八珍汤,十全大补汤,石 苇大枣汤等能很快改善骨髓抑制.血小板减少则可以选择促 血小板生成素(TPO),白介素L_11等,促进血小板的恢复161. 2.1.2消化系统表现有恶心,呕吐,腹痛,腹泻,食欲不振,便 秘等. 中国现代医药杂志2011年8月第13卷第8期MMJC,Aug2011,Vol13,No.8 应对策略:消化系统出现的不良反应属于上述A型或者 属于临床2类不良反应,可以对症处理.昂丹司琼等5一HT3 受体拮抗剂疗效较好,是肿瘤科放化疗常用的止吐药.传统的 甲氧氯普胺,西眯替丁等也常应用于止吐.腹痛可使用雷尼替 丁,奥美拉唑等,但严重腹痛应查明原因.单独使用本药治疗 的患者27%发生腹泻.腹泻应避免吃对胃肠道有刺激性的食 物,进低纤维素,高蛋白食物;静脉补充足够的液体,维生素及 电解质.严重患者可选择止泻药思密达等.食欲不振与恶心等 可以调整饭菜品种,吃一些健脾开胃的中成药如健胃消食片, 山楂丸等.便秘患者应适当运动,多饮水,进食高纤维素食物, 必要时可使用缓泻剂或润肠药等缓解症状. 2.1-3肝肾毒性在单独使用曲妥珠单抗治疗的患者中观察 到有12%发生WHOm或?级肝毒性反应,但是是可逆的. 60%的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关.未见WHO?或 ?级肾毒性反应 应对策略:肝肾毒性有患者的个体差异也与药品自身的 药理作用有关属于A型或临床2类不良反应.使用曲妥珠单 抗前查验肝功能和肾功能.有既往肝炎病史患者可能会导致 肝炎的暴发.所以用药期问应继续使用控制肝炎病毒的药品. 如拉米夫定,贺普汀等.以上情况应及早告知医生,权衡利弊 后再选择是否使用.在使用药品过程中应监测肝肾功能,并可 以适当选择保肝药品,如还原型谷胱甘肽,联苯双酯等.必要 时可以选择停药.注意合并用药有无叠加的肝肾功能损害,应 避免联合使用有肾毒性的药品比如氨基糖苷类的抗生素等. 2.1.4心脏毒性曲妥珠单抗的药品说明书介绍说目前尚无 数据显示有合适的评价可确定患者有发生心脏毒性危 险.CREC有关曲妥珠单抗心脏毒性的诊断标准为:?以 LVEF降低为特征的心肌病变;?症状性CHF;?出现CHF 的相关体征:S3奔马律和/或心动过速;?LVEF至少下降 5%并低于55%,同时伴有CHF的症状和体征;或LVEF至少 下降10%并低于55%,不伴有症状和体征.以上4项中,有l 项符合即诊断为心脏毒性口. 在单独使用曲妥珠单抗治疗的患者中,中至重度心功能 不全(NTHA分级?/?)的发生率为5%.临床试验中观察到 使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现.症状有呼吸困 难,咳嗽增加,夜间阵发性呼吸困难,周围水肿,S3奔马律或 射血分数减低. 应对策略:心脏毒性属于B型或者临床2类不良反应. 曲妥珠单抗引起的心脏毒性与蒽环类药物不同.它仅引起细 胞功能障碍而不会引起细胞死亡,所以通过一定的治疗是可 以有所恢复的.所以有基础心血管疾病的患者如心功能不全 等需特别小心使用曲妥珠单抗.在接受治疗前应对所有患者 进行全面的基础心脏评价包括EKG,超声心动图,MUGA扫 描等.首次治疗时,应给予心电持续监护,每15min观察并记 录1次.如果出现心率加快,可不必停药;但是如果出现典型 心功能不全症状时.应立即停止治疗.并给予对症处理.若左 心室射血分数<60%,则应慎用或禁用.使用辅酶QlO,乙酰 半胱氨酸,维拉帕米等可预防或减少心脏毒性.若出现明显的 心衰症状则需要立即给予吸氧,强心苷,利尿剂,ACEI类药 品等. 2.1.5输液反应输液反应类型有:?热原反应:症状有寒战, ? 129? 烦躁,面色苍白,四肢冰冷,发热,面色潮红等.?过敏反应:症 状有低热或伴寒战,荨麻疹,皮肤瘙痒等.?局部反应:症状 有局部静脉处有红,肿,痛,静脉增厚等并有压痛感.?特异质 反应:症状有血压下降,腰痛,四肢发冷,乏力等.第一次输注 曲妥珠单抗时,约40%患者会出现通常包括寒战和,或发热等 的症候群.其它症状和/或体征包括:恶心,呕吐,疼痛,寒战, 头痛,眩晕,呼吸困难,低血压,皮疹和乏力.据曲妥珠单抗的 药品说明书介绍这些症状在以后的输入本药过程中很少再出 现. 对应策略:输液反应属于B类或者临床1类不良反应. 由于输液本身就存在风险,而且出现输液症状的时间和程度 不尽相同,所以要求输液全过程加强医生和护士的巡视.输液 前告知患者或家属可能存在的风险.让患者和家属做好心理 准备.轻,中度输液症状,无须特殊处理观察稍后时间能否恢 复正常,若不能恢复正常则视不同情况给予对症处理,如体温 超过39?可予降温处理如服用对乙酰氨基酚.出现静脉炎可 给予热敷或理疗等处理,不必停止使用.若出现比较严重的输 液症状如特异质反应造成的血压降低,乏力等休克症状则需 要立即停止输液,予以休克抢救. 2.1.6神经系统神经系统不良反应表现有焦虑,抑郁,眩晕, 失眠,感觉异常,嗜睡. 应对策略:神经系统包括中枢神经系统和周围神经系统, 但是到目前为止对其治疗效果并不理想.由于对所患疾病生 物学治疗知识的缺乏和恐惧是接受此项治疗患者的共同心理 障碍,所以心理疏导显得尤为重要.建议治疗前对患者进行宣 教使患者建立起良好的心态.给予维生素B,维生素Bl2等营 养神经药物和血管扩张药可能会有所益处.减少用药剂量和 用药频率,给予细胞保护剂,可延缓和预防神经毒性发生. 2.1.7呼吸系统呼吸系统不良反应表现有哮喘,咳嗽增多, 呼吸困难,鼻出血,肺部疾病,胸腔积液,咽炎,鼻炎,鼻窦炎 等. 应对策略:呼吸系统的不良反应属于A型或者临床2类 不良反应.据文献报道该类不良反应常见于多次接受单抗类 药品治疗的患者.在治疗过程中应区分开是药品的不良反应 还是有其他的疾病症状.如果症状有加重的迹象且确定是不 良反应.应尽早停用曲妥珠单抗,并尽快使用激素类药品对症 治疗. 2.1.8肌肉骨骼表现有关节痛,肌肉疼痛. 应对策略:该类不良反应属于A型或者I临床2类不良反 应.患者可以根据对疼痛的耐受力选择不治疗或者服用级别 不同的镇痛药. 2.2曲妥珠单抗联合其他化疗药品引起的不良反应据药品 说明书介绍在未接受过针对转移灶治疗的HER一2过度表达 的转移乳腺癌患者中,使用曲妥珠单抗和一种蒽环类药(阿霉 素或表阿霉素)加环磷酰胺(AC);或紫杉醇,两种化疗的 不良反应发生率?10%,且本药加化疗组明显高于单用化疗 组的不良反应(P?0.05). 2-2.1心脏毒性l临床实验中观察到曲妥珠单抗治疗的患者 中有心功能不全的表现.与曲妥珠单抗治疗相关的充血性心 衰可能相当严重,并可引起致命性心衰,死亡,粘液栓子脑栓 塞.特别在曲妥珠单抗与葸环类药(阿霉素或表阿霉素)和环 ?l30?中国现代医药杂志2011年8月第13卷第8期 MMJC,Aug2011,Vol13,No.8 磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中,观察到中至重度的心 功能减退(NYHA分级的m,?). 在随机临床试验中,中至重度的心功能不全(NYHAIil/? 级)的发生率在本药加一种蒽环类药(阿霉素或表阿霉素)加 环磷酰胺治疗的患者中为16%,而用蒽环类,环磷酰胺合用不 加曲妥珠单抗治疗的患者中发生率仅为3%. 中至重度的心功能不全(NYHAII//?级)的发生率在用 曲妥珠单抗加紫杉醇治疗患者中为2%,而紫杉醇单药组为 l%. 200l6年圣安东尼奥乳腺癌峰会上报道了一项曲妥珠单 抗联合阿那曲唑治疗HER一2f+)激素敏感性转移性乳腺癌的 临床研究结果.该研究共纳入207例患者,比较了单用阿那 曲唑或阿那曲唑联合曲妥珠单抗的疗效.治疗毒副反应联合 治疗组心脏毒性,??度毒性均高于单独内分泌治疗组.由 于激素敏感性乳腺癌患者多为老年患者,因此在使用曲妥珠 单抗联合治疗中应全面评估患者的获益和风险,个体化治疗 更为适宜[81. 2007年ASCO会议上报道了NSABPB一31在心脏毒副 反应方面5年随访的结果,曲妥珠单抗联合化疗组充血性心 力衰竭心脏不良事件发生率3.8%,对照组为0.9%.心脏不良 事件发生率与吸烟史,肿瘤部位,是否接受放疗,糖尿病,高脂 代谢以及心脏病家族史无关,仅与年龄,高血压,基线左室射 血分数fLVEn相关.年龄<50岁,50,59岁,?60岁心脏事件 发生率分别为2-3%,5.1%,5.4%(尸1.0.03).无高血压患者心脏 事件发生率为3.0%,合并高血压患者心脏事件发生率为 6.8%(P=-O.02).LvEF降低发生率明显增高(P之0.001),其低谷 为接受曲妥珠单抗治疗6,9个月时.建议接受曲妥珠单抗治 疗时.即使无心脏病史仍应警惕充血性心力衰竭的发生. 徐扬等通过联合使用曲妥珠单抗和阿霉素对大鼠心脏的 影响研究推测联合使用引发心脏毒性的机制可能是因为:蒽 环类药物可以引发形成自由基并损伤生物膜,同时产生大量 脂质过氧化.最终导致线粒体部分损伤,氧化磷酸化功能障 碍.HER一2表达的增加可以减轻阿霉素对心脏的损害,HER一 2突变老鼠心脏对阿霉素敏感性的增加.提示可能是抗 HER一2抗体加重了心脏的毒副作用. 有研究表明:同时使用蒽环类和曲妥珠单抗者心力衰竭 发生率最高.而先接受蒽环类再用曲妥珠单抗者发生率低,但 以上两种方案均比单独使用曲妥珠单抗的发生率要高.故建 议葸环类药物不要和曲妥珠单抗同时使用.N一9831研究将使 用曲妥珠单抗的患者分为曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用及序 贯应用两组.结果显示曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用能够显 着提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期:同时应用较序贯 应用的复发风险还能降低25%.现在曲妥珠单抗联合紫杉醇 类常作为HER一2f+)转移性乳腺癌的首选方案,因此建议曲妥 珠单抗与紫杉醇同时使用. 2.2-2血液毒性WH0?或?级血液毒性在用曲妥珠单抗加 蒽环类药物和环磷酰胺治疗组患者中的发生率为63%,蒽环, 环磷酰胺合用治疗组为62%.两组没有显着性差异.表明其 血液毒性主要是蒽环类药物引起氧化性贫血等. 应对策略:?预防性使用硫酸亚铁等1:3服制剂.?如果情 况严重可以使用促红细胞生成素等.(可以输注血液制品. WH0?或?级血液毒性在曲妥珠单抗和紫杉醇合用组 的发生率比仅紫杉醇组高(34%对21%),其不良反应主要为 紫杉醇引起的骨髓抑制.这一结果很可能是由于曲妥珠单 抗+紫杉醇组肿瘤进展时间比紫杉醇单药组长,导致该组患 者接受更高总剂量的紫杉醇. 2007年美国肿瘤临床协会fASC0)年会上报道了BCIRG o07试验的结果.该研究比较了TCHf多西他赛+卡~+1ttt妥 珠单抗)与TH(多西他赛+曲妥珠单抗)的疗效.结果显示TH 组和TCH组在中位肿瘤进展时间,OR,缓解时间和临床受益 方面差异均无显着性意义.TCH方案的血小板减少,贫血, 腹泻等毒副反应发生率高于TH组.表明曲妥珠单抗联合多 西他赛是治疗HER一2【+)晚期乳腺癌的有效方案,加用卡铂 治疗并不能使患者进一步受益,反而增加毒副反应[81. 2.2_3肝肾毒性WH0?或?级肝毒性在曲妥珠单抗加蒽环 类药加环磷酰胺治疗组患者中的发生率为6%.而蒽环类药/ 环磷酰胺联合不加曲妥珠单抗组的发生率为8%.未见WH0 ?或?级肾毒性反应. WHO?或?级肝毒性在曲妥珠单抗加紫杉醇治疗组的 发生率低于单用紫杉醇组(7%比15%),未见WH0?或?级 肾毒性反应. 2.2.4其他不良反应据曲妥珠单抗的药品说明书介绍合并 蒽环类药品,环磷酰胺和紫杉醇引起的不良反应还包括:感 染,腹泻,腹水,恶性肿瘤,蜂窝织炎,粘膜疾病,不能评价的反 应,脓毒症,猝死,消化,代谢,肌肉骨骼,精神,呼吸.泌尿生殖 系统,特殊感官如耳聋,视网膜动脉阻塞等. 由于传统癌症治疗用药选择性差导致不良反应报道很 多.如从总体来看以上两种联合应用方案要比单用曲妥珠单 抗的不良反应多且严重一些.药品的联合使用导致的不良反 应本身就是很复杂的.目前我们对靶向治疗药物的远期不良 反应研究和联合用药还在探索阶段.以上两种化疗方案结合 曲妥珠单抗的使用可能是化疗药品的不良反应与曲妥珠单抗 的不良反应的叠加. 对应策略:常用的化疗药品引起的不良反应如紫杉醇的 骨髓抑制和肝肺毒性,蒽环类药品的心脏毒性等可以作为联 合用药时基础性预防不良反应的依据.如环磷酰胺容易引起 出血性膀胱炎,我们可以在大量联合用药前使用尿路保护剂 美司钠.很多不良反应在权衡利弊之后可以采取像上述单药 使用曲妥珠单抗引起的不良反应一样或停止使用或对症处理 或继续使用等方案.当然联合用药也是可以互相抵消单药使 用时容易引发的不良反应,目前曲妥珠单抗联合用药治疗乳 腺癌尚未有可以相互抵消不良反应的报道. 曲妥珠单抗作为一种新兴的靶向药物无论是药理作用还 是市场前景都将是人们研究的热点,而任何事物都是具有相 对正反两面性的,作为医疗工作者我们必须及时了解药品的 最新研究进展,保持医药知识的先进性,并有义务对药品的使 用进行仔细观察,当出现不良反应时及时正确地应对处理并 上报,联合使用使药品最大程度地发挥对人类的积极治疗作 用并尽可能地减少不良反应的发生 中国现代医药杂志2011年8月第l3卷第8期MMJC,Aug2011,Vol13,No.8 2 3 4 参考文献 S6nchez-Mu~iozA,P6rezRuizE,Jim6nezB,eta1.Targetedther- apyofmetastaticbreastcancer[J].ClinTranslOncol,2009,l1(10): 643-650 Piceart—GebhartMJ,ProcterM,Leylomd—JoneB,eta1.Trastuz— umabafteradjuvantchemotherapyinHER——2——positivebreastcan— cer[J].NEngLJ,2005,353(16):1660—1672 李晓玲,王育琴.曲妥珠单抗心脏毒性及防治策略fJ】.药物不良 反应杂志,2009,1l,(4):257—259 孙燕.分子靶向治疗的不良反应和对策【J】.癌症进展杂志,2009, 7f4):387—391 5刘美玲.中西医结合治疗化疗毒副反应圈.临床血液学杂志,2001, 14f41:174 6杨梅,汤志强.抗肿瘤药物的不良反应及防治措施[J】.中国新药 杂志,2008,17(21):1889—1893 7SenguptaPP,NorthfeltDW,GentileF,eta1.Trastuzumabin- ducedcardiotoxicity:heartfailureatthecrossroadsfJ].MayoClin Proc,2008,83(2):197—203 8任军.乳腺癌的分子靶向治疗【JJ.中国实用内科杂志,20o7,27(24): 1907-1910 9徐扬,何斌,王雅杰,等.Hereeptin与阿霉索联合应用对大鼠心脏 毒性的研究【JJ.癌症,2004,23(4):367 (收稿:201l—O6一l5) 科技书刊阿拉伯数字及汉字数字的用法 在科技书刊中,数字(特别是阿拉伯数字)使用的频率是很高的,因此,数字用法的正确与否,是否统一,是衡量书刊质 量高低的的一个重要方面.目前本刊所收到的稿件中存在一些数字 使用不当的问题,现将阿拉伯数字及汉字数字的具体用法 介绍如下. 1应使用阿拉伯数字的场合 总的原则应是:凡可以使用阿拉伯数字,而且又很得体的地方,均应使用阿拉伯数字.在科技书刊中,主要用于以下场合. 1.1公元世纪,年代,年,月,日,时刻如:2O世纪90年代,1998—02—15,18:06:25. 1.2物理量量值必须使用阿拉伯数字如:lm(1米),30多V(30多伏). 1.3非物理量的量词(计数单位)前面的数字如:插了1根管子. 1.4计数的数字如:95%.500余. 1.5元件,仪器型号,样品编号,标准代号及其他序号如:第8天. 1.6文后参考文献(古籍除外)着录中的数字. 2应使用汉字数字的场合 2.1固定词语中作语素的数字如:三氧化二铁.十二指肠,第一作者. 2.2相邻2个数字并列连用表示的概数,且连用的2个数字之间不得加顿号”,”如:一两千米,七八十岁. 2.3带有”几”字的数字表示的概数如:十几.几十万分之一. 2.4中国及世界各国,各民族的非公历纪年如:九月九日重阳节,民国三十五年. 2.5含有月日简称表示事件,节日和其他特定含义的词组中的数字如:”一-二八”事变,五四运动. 2.6古籍参考文献标注中的数字.