缬沙坦氨氯地平片工艺验证方案-1205

缬沙坦氨氯地平片工艺验证-1205 缬沙坦氨氯地平片工艺验证方案 1.验证目的: 通过缬沙坦氨氯地平片连续三批同步验证，证明该品种生产工艺的可靠性和 稳定性，确保生产出符合标准要求的缬沙坦氨氯地平片产品。 2. 缬沙坦氨氯地平片产品及其质量管理文件: 2.1缬沙坦氨氯地平片工艺规程(暂行JMTSSC2011-12-02 ) 2.2成品质量标准中的缬沙坦氨氯地平片质量标准 2.3 现行《药品生产质量管理规范》 3.验证实施日期: 第 1 页 共 27 页 4、生产工艺图 预混5分钟 苯磺酸氨氯地平 交联羧甲纤维素钠 预混5分钟 预混5分钟 干混40分1/2微晶纤维素 钟 1/2微晶纤维素 尼龙筛网 湿混20分缬沙坦 钟 聚维酮K30 打浆溶解1小时 洗涤、干燥 18目制粒 纯化水 水分,2.0%止 不锈钢筛网 50~55?沸腾干燥约20分钟 (快速水分法105?5分钟) 洗涤、干燥 16目整粒 硬脂酸镁 总混10分钟 二氧化硅 检测颗粒含量 清洗、消毒、干燥、配对 8mm圆形冲模 压 片 ?重量差异(?5%) ?崩解时间(,5分钟) 包衣粉 室温搅拌1小时 ?片床温度38,41? 包 衣 纯化水 ?片面光滑无皱褶、粘连 晾片1小时 药品包装用铝箔 ?剔除叠片、断片、泡罩包装18片/板 漏片、密封不牢的泡药用PVC硬片 罩板 合格 入 库 全 检 质控点 工艺流向 30万级洁净区 工序 物料 第 2 页 共 27 页 5(验证条件及相关文件 5.1本工艺验证实施的前提条件: 5.1.1要求操作人员经培训合格后，穿戴符合必须的工艺要求和卫生要求才可实施操作。 5.1.2原料、辅料和包装的供应商经过审计，确认资质后，且物料经质量部检验合格后才可使用。 5.1.3各类衡器、计量工器具经过质量监督部门效验，且在有效期内方可使用。 5.1.4其他相关的验证，如空调系统验证、工艺用水验证等其他验证完成之后，才可以实施本验证; 序号 验证文件名称 验证文件编号 1 空调净化系统再确认 JMSMPYZ09002 2 2T/纯化水系统再确认 JMSMPY05105 5.1.5片剂生产线的关键设备确认也必须完成后，才可以进行工艺验证。新安装设备需完安装确认、运行确认和性能确认后方可进行工艺验证。 设备名称 验证文件编号 二维运动混合机 EYH-60 振动筛 ,600mm 槽型混合机 CH-20 YK-160A 摇摆颗粒机 FG-120 沸腾干燥机 ZP-35D 旋转压片机 BYC-400 包衣机 DPR-250 泡罩包装机 第 3 页 共 27 页 5.2相关文件 文件名称 文件编号 备注 缬沙坦氨氯地平片工艺‎‎规程(暂行) JMTSSC2011-12-02 片剂配料岗位操作规程‎‎ JMSOPSC04802 片剂制粒干燥岗位操作‎‎规程 JMSOPSC04902 整粒岗位操作规程 JMSOPSC05302 片剂总混岗位操作规程 压片岗位操作规程 JMSOPSC05102 BYC-400包衣机操作规程 片剂内包装岗位操作规‎‎程 片剂包衣岗位操作规程 片剂包衣岗位清场程序 制剂配料岗位清场程序 JMSOPSC07802 制剂制粒干燥岗位清场‎‎程序 JMSOPSC08102 制剂整粒岗位清场程序 JMSOPSC08202 制剂总混岗位清场程序‎‎ 片剂压片岗位清场程序 JMSOPSC09802 片剂内包装岗位清场程‎‎序 JMSOPSC10002 清场管理制度 JMSMPWS01102 6. 原辅材料供应商情况及质量标准: 6.1原辅材料供应商情况 序 检验结果(报物料名称 检验单号 供应商名称 号 告附后) 1 X107132 合格 缬沙坦 浙江新赛科药业有限公‎‎司 X111011 2 苯磺酸氨氯地平 X107131 浙江新赛科药业有限公‎‎司 合格 3 微晶纤维素 F111181 安徽山河药用辅料有限‎‎公司 合格 4 交联羧甲基纤维素钠 F111241 上海昌茂医药辅料技术‎‎有限公司 合格 5 聚维酮K30 F111184 安徽山河药用辅料有限公司 合格 6 硬脂酸镁 F111182 安徽山河药用辅料有限‎‎公司 合格 7 F107221 二氧化硅 安徽山河药用辅料有限‎‎公司 合格 F111185 8 包衣粉(黄色) F111183 安徽山河药用辅料有限‎‎公司 合格 6.2原辅材料及质量标准: 6.2.1原辅料控制: 第 4 页 共 27 页 6.2.1.1缬沙坦质量标准: 项目名称 法定标准 内控标准 本品为白色结晶或白色、类白色粉本品为白色结晶或白色、类白色粉末;有末;有吸湿性，在乙醇中极易溶解，性状 吸湿性，在乙醇中极易溶解，在甲醇中易在甲醇中易熔，在乙酸乙酯中略溶，熔，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。 在水中几乎不溶。 0000比旋度 -64.0至-69.0 -64.0至-69.0 1应在250nm波长处有最大吸‎‎收;21应在250nm波长处有最大吸‎‎收;2应与鉴别 应与对照的图谱一致 对照的图谱一致‎‎ 酸度 PH=3.0~4.5 PH=3.0~4.5 对映异构体 ?1.0% ,1.0% 相对保留时间为0.7的杂质峰面积相对保留时间为0.7的杂质峰面积?有关物质 ?0.2%;单个杂质峰面积?0.1%;0.2%;单个杂质峰面积?0.1%;杂质峰 杂质峰面积和?0.3% 面积和?0.3% 残留溶剂 应符合规定 应符合规定 干燥失重 ?1.5% ,1.5% 炽灼残渣 ?0.1% ,0.1% 重金属 ?百万分之二十 ,百万分之二十 按干燥品计算，含C24H按干燥品计算，含C24H‎‎不得少于‎‎不得少于29N5O329N5O3含量测定 98.5% 98.5% 制定依据 《中华人民共和国药典》2010年版二部 6.2.1.2苯磺酸氨氯地平质量标准 项目名称 法定标准 内控标准 本品为白色或类白色粉末或结晶性粉本品为白色或类白色粉末或结晶性粉 末。本品在甲醇中易溶，在乙醇中溶末。本品在甲醇中易溶，在乙醇中溶性状 解，在丙酮中微溶，在0.1mol/L盐酸解，在丙酮中微溶，在0.1mol/L盐酸 中极微溶解，在水中几乎不溶。 中极微溶解，在水中几乎不溶。 239nm波长处 303~323 239nm波长处 305~321 吸收系数 1呈正反应;2在239nm 和266nm的波1呈正反应;2在239nm 和266nm的波鉴别 长处有最大吸收‎‎，在225nm的波长处长处有最大吸收‎‎，在225nm的波长处 有最小吸收;应与对照的图谱一致 有最小吸收;应与对照的图谱一致 单个杂质的峰面积不得大于对照溶液单个杂质的峰面积不得大于对照溶液 主峰面积0.3%，各杂质峰面积的和不主峰面积0.3%，各杂质峰面积的和不有关物质 得大于对照溶液主峰面积‎‎的2倍得大于对照溶液主峰面积‎‎的2倍 (0.6%) (0.6%) 应符合规定 应符合规定 残留溶剂 ?0.01% ,0.01% 氯化物 ?0.5% ,0.5% 干燥失重 ?0.1% ,0.1% 炽灼残渣 铁盐 ?0.001% ,0.001% 重金属 ?百万分之十 ,百万分之十 按干燥品计算，含C20H按干燥品计算，含C20H‎‎‎‎‎25CIN2O5C625CIN2O5C6含量测定 H6O3S不得少于98.5% H6O3S不得少于98.8% 制定依据 WS1(X-228)-2004z-2010 第 5 页 共 27 页 6.2.1.3交联羧甲基纤维素钠量标准 项目名称 法定标准 内控标准 本品为白色或类白色粉末;有引本品为白色或类白色粉末;有引 湿性;在水中溶胀并形成混悬‎‎湿性;在水中溶胀并形成混悬‎‎性状 液，在无水乙醇、乙醚、丙酮或液，在无水乙醇、乙醚、丙酮或 甲苯中不溶 甲苯中不溶 鉴别 1、2呈正反应3显钠盐的火焰反应 1、2呈正反应3显钠盐的火焰反应 酸度 PH=5.0~7.0 PH=5.5~6.5 沉降体积 10.0~30.0ml 10.0~30.0ml 按干燥品计算，羧甲基酸与羧甲按干燥品计算，羧甲基酸与羧甲取代度 基钠的取代度应为‎‎0.60~0.85 基钠的取代度应为‎‎0.65~0.80 按干燥品计算，氯化钠与乙醇酸按干燥品计算，氯化钠与乙醇酸氯化钠与乙醇酸钠 钠总量?0.5% 钠总量,0.5% 水中可溶物 ?10.0% ,10.0% 干燥失重 ?10.0% ,10.0% 炽灼残渣 14.0%~28.0% 14.5%~27.5% 重金属 ?百万分之十 ,百万分之十 细菌?1000cfu/g;霉菌?100cf细菌?900cfu/g;霉菌?90cfu/g;微生物限度 u/g;大肠埃希菌不得检出 大肠埃希菌不得检出 制定依据 《中华人民共和国药典》2010年版二部 6.1.2.4聚维酮K30质量标准 项目名称 法定标准 内控标准 本品为白色至乳白色粉末;无本品为白色至乳白色粉末;无臭臭或稍有特臭，无味，具引湿或稍有特臭，无味，具引湿性，性状 性，在水、乙醇、异丙醇或三在水、乙醇、异丙醇或三氯甲烷氯甲烷中溶解，在丙酮或乙醚中溶解，在丙酮或乙醚中不溶 中不溶 鉴别 1 2 3呈正反应 1 2 3呈正反应 K值 27.0,32.0 27.0,32.0 PH值 PH值=3.0~7.0 PH值=3.5~6.5 醛 ?9.1ml ,9.1ml N-乙烯基吡咯烷酮 ?3.6ml ,3.6ml 水分 ?5.0% ,5.0% 炽灼残渣 ?0.1% ,0.1% 重金属 ?百万分之十 ,百万分之十 按无水物计算，含氮量应为按无水物计算，含氮量应为含氮量 11.5%~12.8% 11.7%~12.6% 细菌?1000cfu/g;霉菌?100cf细菌?900cfu/g;霉菌?90cfu/g;微生物限度 u/g;大肠埃希菌不得检出 大肠埃希菌不得检出 制定依据 《中华人民共和国药典》2010年版二部 第 6 页 共 27 页 6.2.1.5微晶纤维素质量标准 项目名称 法定标准 内控标准 本品为白色或类白色粉‎‎末，无本品为白色或类白色粉‎‎末，无臭，性状 臭，无味 无味 鉴别 应呈正反应 应呈正反应 细度 应符合规定 应符合规定 酸碱度 pH=5.0~7.5 pH=5.0~7.5 水中溶解物 ?0.2% ,0.2% 氯化物 ?0.03% ,0.03% 淀粉 应符合规定 应符合规定 干燥失重 ?5.0% ,5.0% 炽灼残渣 ?0.2% ,0.2% 重金属 ?10ppm ,10ppm 砷盐 ?0.0002% ,0.0002% 按干燥品计算，含纤维素应为按干燥品计算，含纤维素应为含量测定 97.0—102.0% 97.5—101.5% 细菌?900个/g、霉菌?90个/g、微生物限度 — 大肠埃希菌不得检出 制定依据 《中华人民共和国药典》2010年版二部 6.2.1.6硬脂酸镁质量标准: 项目名称 法定标准 内控标准 本品为白色轻松无砂性的细粉;本品为白色轻松无砂性的细粉;性状 微有特臭;与皮肤接触有滑腻感 微有特臭;与皮肤接触有滑腻感 鉴别 (1)、(2)均应呈正反应 (1)、(2)均应呈正反应 氯化物 ?0.15% ,0.15% 硫酸盐 ?0.6% ,0.6% 干燥失重 ?5.0% ,5.0% 铁盐 ?0.01% ,0.01% 重金属 ?15ppm ,15ppm 按干燥品计算，含MgO应为按干燥品计算，含MgO应为含量测定 6.5~7.5% 6.55~7.45% 细菌?900个/g、霉菌?90个/g、微生物限度 — 大肠埃希菌不得检出 制定依据 《中华人民共和国药典》2010年版二部 第 7 页 共 27 页 6.3缬沙坦氨氯地平片(I)中间产品质量标准 品 缬沙坦氨氯地平片规 缬沙坦:80mg 批准文号 名 (I) 格 苯磺酸氨氯地平:5mg 颗粒 片芯片芯包衣包衣颗粒颗粒含量片芯抽检频项目 颗粒含量 平均重量片溶片含外 观 水分 均匀崩解 次 片重 差异 出度 量 度 缬沙坦: 30分白色47.5%- 钟均细小A+1.9849.3% 应大随机抽标 匀整，80S，5??%-1苯磺酸氨于标取批最准 颗粒， 2.0% ,分钟 2.0% 5.0% 02氯地平:示量少一次 无杂5.0 % 2.97%-3.08的色点 % 90% 6.4缬沙坦氨氯地平片(I)质量标准 项目名称 草案标准 内控标准 本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后 性状 显白色。 显白色。 1应与对照品溶液所显主斑点的位‎‎1应与对照品溶液所显主斑点的位‎‎ 鉴别 置和颜色相同;2应与对照品溶液置和颜色相同;2应与对照品溶液 主峰的保留时间‎‎一致。 主峰的保留时间‎‎一致。 水解杂质 不得过0.2% 不得过0.1% 杂质D 不得过0.5% 不得过0.25% 杂质B 不得过0.2% 不得过0.1% 单个杂质 不得过0.2% 不得过0.1% 总杂质 不得过2.0% 不得过1.0% 溶出度 30分钟均应大于标示量的75% 30分钟均应大于标示‎‎量的90% 含量均匀度 A+1.80S?15.0 A+1.80S?8.0 缬沙坦与氨氯地平均应为标示量缬沙坦与氨氯地平均应为标示量含量 的95.0%,105.0% 的98.0%,102.0% 细菌:?1000cfu/g; 细菌:?900cfu/g; 微生物限度 霉菌:?100cfu/g; 霉菌:?90cfu/g; 第 8 页 共 27 页 大肠埃希菌:不得检出 大肠埃希菌:不得检出 7.验证产品的批次及批量: 7.1处方依据: 缬沙坦:800g 苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计):50g 微晶纤维素:500g 交联羧甲纤维素钠:160g 聚维酮K30:83.3g 纯化水:1583g 硬脂酸镁:0.5%(按干颗粒折算) 二氧化硅:1%(按干颗粒折算) 胃溶包衣粉:2%~3%(黄色，用量根据包衣情况调整) 纯化水:包衣粉5倍;制成1万片。 原料需根据含量折纯后足量加入，苯磺酸氨氯地平与氨氯地平换算因子为0.721 7.2 批次及批量: 7.2.1批次: 批量:3万片 7.2.2批次: 批量:3万片 7.2.3批次: 7.2.4批量:3万片 8.验证的方法、步骤、内容和标准。 生产工艺采用《缬沙坦氨氯地平片工艺规程》( 暂行JMTSSC2011-12-02)。连续生产3个批次，采用相同的设备与工艺进行生产，以验证缬沙坦氨氯地平片稳定性，通过规定条件下的留样观察，考查验证生产处方和工艺条件的合理性并提出结论性报告。根据生产情况，必要时调整工艺条件和参数。进一步完善或确定缬沙坦氨氯地平片生产工艺。 原辅料的预处理: 根据批生产指令单量，领取缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联 第 9 页 共 27 页 羧甲基纤维素纳，并分别过40目筛，备用。 8.1方法、步骤: 采用实际连续生产缬沙坦氨氯地平片三批的方法来对产品的工艺进行验证，采取了: 配料 混合制粒 干燥 整粒总混 压片 包衣 内包 外包几个关键工序的工艺验证。将原辅料最终加工为成品。 内容和标准: 8.2配料: 准确地称取处方配置量的已过筛的各种原辅料，备用。 8.2.1三批产品所用原辅料的使用情况:(附每种每批物料化验报告单) 品名:缬沙坦氨氯地平片 规格: 每片含缬沙坦80mg 氨氯地平 5mg 批号: 配制数量 万片 实际产量 万片 温度 相对湿度 % 投 料 处 方 原辅料名称 单位 处方量 投料量 含量 批号 检验单号 缬沙坦 Kg 苯磺酸氨氯地Kg 平 微晶纤维素 Kg 交联羧甲纤维Kg 素钠 聚维酮K30 Kg 硬脂酸镁 Kg 二氧化硅 Kg 胃溶包衣粉 Kg 称量者 复核者 日 期 年 月 日 第 10 页 共 27 页 车间主任 质检员 日 期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片 规格:每片含缬沙坦80mg 氨氯地平 5mg 批号: 配制数量 万片 实际产量 万片 温度 相对湿度 % 投 料 处 方 原辅料名称 单位 处方量 投料量 含量 批号 检验单号 缬沙坦 Kg 苯磺酸氨氯地Kg 微晶纤维素 Kg 平 交联羧甲纤维Kg 聚维酮K30 Kg 素钠 硬脂酸镁 Kg 二氧化硅 Kg 胃溶包衣粉 Kg 称量者 复核者 日 期 年 月 日 车间主任 质检员 日 期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片 规格:每片含缬沙坦80mg 氨氯地平 5mg 批号: 配制数量 万片 实际产量 万片 温度 相对湿度 % 投 料 处 方 原辅料名称 单位 处方量 投料量 含量 批号 检验单号 缬沙坦 Kg 苯磺酸氨氯地平 Kg 微晶纤维素 Kg 交联羧甲纤维素钠 Kg 聚维酮K30 Kg 硬脂酸镁 Kg 二氧化硅 Kg 胃溶包衣粉 Kg 称量者 复核者 日 期 年 月 日 车间主任 质检员 日 期 年 月 日 第 11 页 共 27 页 8.2.2标准:严格按照配方比换算出投料量，而且要求称量准确。 8.2.3配料验证结论: 工艺验证小组组长 日期: 年 月 日 8.3混合制粒: 8.3.1取配置量的纯化水置制浆桶内，在不断搅拌下缓缓加入聚维酮K30，搅拌使溶解，制成5%的聚维酮K30溶液，待溶胀1小时后使用。 8.3.2将处方量的苯磺酸氨氯地平原料与处方量的交联羧甲基纤维素纳倒入槽型混合机混合5分钟后，再加入1/2量的微晶纤维素混合5分钟，再加入处方量的缬沙坦与剩余的微晶纤维素混合45分钟。干混合结束后，在上、中、下三层面(每层两边与中心共3点)合计9个点取样测每批次的含量均匀度，含量均匀度标准为A+1.80S?5.0。 品名:缬沙坦氨氯地平片干混品 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 7号 8号 9号 平均 结论 氨氯地平 含量 均匀 缬沙坦 度 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片干混品 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 7号 8号 9号 平均 结论 氨氯地平 含量 均匀 缬沙坦 度 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片干混品 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 7号 8号 9号 平均 结论 氨氯地平 含量 均匀 缬沙坦 度 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.3.3干混验证结论: 第 12 页 共 27 页 工艺验证小组组长 日期: 年 月 日 8.3.4在上述干混品中加入已制好的5%聚维酮K30溶液，湿混20分钟制得软材。在混合机物料中的上、中、下、搅拌轴上分别取样50g作为1、2、3、4号 样品，做外观检测。 品名:缬沙坦氨氯地平片软材 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 结论 外观 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片软材 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 结论 外观 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片软材 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 结论 外观 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.3.5标准:1、2、3、4号软材外观均一无色差、无团块、无粘壁、无粘浆。 8.3.6软材用用18目尼龙筛网在摇摆颗粒机上按照《摇摆颗粒机操作规程》制粒。分别在过筛后的湿颗粒按照制粒时间开始1/3的首尾，中间1/3的首尾，最后1/3的首尾部分分别取样50克，做外观检测。 品名:缬沙坦氨氯地平片湿颗粒 批号 样品号 开始1/3 中间1/3 最后1/3 结论 首样 首样 首样 外观 尾样 尾样 尾样 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 第 13 页 共 27 页 品名:缬沙坦氨氯地平片湿颗粒 批号 样品号 开始1/3 中间1/3 最后1/3 结论 首样 首样 首样 外观 尾样 尾样 尾样 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片湿颗粒 批号 样品号 开始1/3 中间1/3 最后1/3 结论 首样 首样 首样 外观 尾样 尾样 尾样 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.3.7标准:所取样品中的开始1/3，中间1/3，最后1/3的全部颗粒均应松紧适宜、无挂筛、无粉尘。 8.3.8湿混与制粒验证结论: 工艺验证小组组长 日期: 年 月 日 8.4干燥: 8.4.1将制得的湿颗粒沸腾干燥，进风温度控制在50??5?之间，出风温度不高于35?烘干10分钟至20分钟后在不同部位分别取3份样品，用快速水份测定法105?，5分钟测定水分，水分小于2.0%止。 品名:缬沙坦氨氯地平片干颗粒 批号: 烘干时间: 分钟 样品号 1号 2号 3号 结论 水份(%) 化验员 质检员 车间主任 日 期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片干颗粒 批号: 烘干时间: 分钟 第 14 页 共 27 页 样品号 1号 2号 3号 结论 水份(%) 化验员 质检员 车间主任 日 期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片干颗粒 批号: 烘干时间: 分钟 样品号 1号 2号 3号 结论 水份(%) 化验员 质检员 车间主任 日 期 年 月 日 8.4.2标准:所取样品中的所有样品水份含量应该在2.0%以内。 8.4.3干燥验证结论: 工艺验证小组组长 日期: 年 月 日 10.5整粒总混: 10.5.1将干燥后的颗粒用安装好16目不锈钢筛网快速整粒机整粒，称重，投入二维混合机中,加入颗粒总量0.5%的硬脂酸镁和1%的二氧化硅总混10分钟。 8.5.2将混合好的颗粒装于洁净容器中密闭保存。在每批容器内的上、中、下部位分别取两个点作粒度、外观性状、水份及含量检测。六个样品分别编号为1、2、3、4、5、6号。在容器上、中、下三层面(每层两边与中心共3点)合计9个点取样测每批次的含量均匀度，含量均匀度标准为A+1.80S?5.0。并计算整批颗粒的收率和物料平衡。 目筛网100%、60目筛以上细粉应小于10%。 10.5.3标准:粒度要求，过16 品名:缬沙坦氨氯地平片颗粒 批号: 样品 1号样品重2号样品重3号样品4号样品5号样品6号样品结论 内容 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 内容 g g 过16目筛 ggggg % % % % % % 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 过60目筛 g % % % % % % 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片颗粒 批号: 样品 1号样品重2号样品重3号样品4号样品5号样品6号样品结论 内容 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 内容 g g 过16目筛 ggggg % % % % % % 重 g 过60目筛 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g g 第 15 页 共 27 页 % % % % % % 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片颗粒 批号: 样品 1号样品重2号样品重3号样品4号样品5号样品6号样品结论 内容 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 内容 g g 过16目筛 ggggg % % % % % % 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 重 g 过60目筛 g % % % % % % 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片颗粒 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 结论 外 观性 状 水份(%) 缬沙坦 含量(%) 氨氯地平 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片颗粒 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 结论 外 观性 状 水份(%) 缬沙坦 含量(%) 氨氯地平 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片颗粒 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 结论 外 观性 状 水份(%) 缬沙坦 含量(%) 氨氯地平 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片颗粒 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 7号 8号 9号 平均 结论 缬沙坦 均匀 第 16 页 共 27 页 氨氯度 地平 化验员 品名:缬沙坦氨氯地平片颗粒 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 7号 8号 9号 平均 结论 缬沙坦 均匀 度 氨氯 地平 化验员 品名:缬沙坦氨氯地平片颗粒 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 7号 8号 9号 平均 结论 缬沙坦 均匀 度 氨氯 地平 化验员 8.5.4标准:外观性状要复核内控标准，水份控制在,2.0%;标准:外观性状要复核内控标准，水份控制在,2.0%，含量:缬沙坦: 47..5%-49.3%苯磺酸氨氯地平:2.97%-3.08%;含量均匀度A+1.80S?5.0。 批号 结论 内容 物料平衡 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.5.5标准:物料平衡标准为 98.0%-102.0%。 .5.6整粒总混验证结论: 8 工艺验证小组组长 日期: 年 月 日 8.6压片: 8.6.1将经检验合格的缬沙坦氨氯地平片颗粒根据含量确定片重范围，用φ 第 17 页 共 27 页 8.0mm压片(浅弧)。空车试运行正常后加料，调整片剂的硬度与片重符合要求后测定崩解时限。崩解时限符合规定后将转速控制在10,15转/分钟，压片。压片过程中，每 5 分钟在出料口取10片检测一次外观 、平均片重及片重差异，压片结束后再次检测一次崩解时限，其时限应符合要求，同时计算压片的收率与压片的物料平衡。 8.6.2标准: 外观:片面完整、光洁、色泽均匀。黑点、杂色点、裂片、松片等不良品不得过1%。 平均片重:应压片片重的 ?2.0% 片重差异:?5.0% 崩解时限:, 5分钟(37?水) 品名:缬沙坦氨氯地平片 应压片重量 批号: 环境温度 相对湿度 规格 颜色 操作时间 结束时间 操作人 复核人 实际检测结果 项目 外观 平均片重 最大片重 最小片重 片重差异 崩解时限 时间 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 25分钟 30分钟 35分钟 40分钟 45分钟 50分钟 55分钟 60分钟 结论 第 18 页 共 27 页 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片 应压片重量 批号: 环境温度 相对湿度 规格 颜色 操作时间 结束时间 操作人 复核人 实际检测结果 项目 外观 平均片重 最大片重 最小片重 片重差异 崩解时限 时间 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 25分钟 30分钟 35分钟 40分钟 45分钟 50分钟 55分钟 60分钟 结论 第 19 页 共 27 页 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片 应压片重量 批号: 环境温度 相对湿度 规格 颜色 操作时间 结束时间 操作人 复核人 实际检测结果 项目 外观 平均片重 最大片重 最小片重 片重差异 崩解时限 时间 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 25分钟 30分钟 35分钟 40分钟 45分钟 50分钟 55分钟 60分钟 结论 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 第 20 页 共 27 页 8.6.3物料平衡标准: 物料平衡:98.0%- 102.0 % 内容 批号 结论 物料平衡 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.6.4压片验证结论: 工艺验证小组组长 日期: 年 月 日 8.7包衣: 8.7.1将包衣粉混悬于5倍量的纯化水中搅拌溶涨1小时以上备用，将片芯投入预热后的衣锅内，调整进风温度(80?5?)以控制片床温度以包衣液能迅速干燥为准，开始包衣，包衣至增重2%~3%，停止包衣。取出包好的片剂置晾片盘中晾片1小时，使其温度降至室温后装入容器内移交下步工序。 生产结束后在每批容器内的上、中、下部位分别取样2组做外观检查，并计算整批的收率和物料平衡。六个样品分别编号为1、2、3、4、5、6号。 8.7.2标准: 外观:为薄膜衣片，片面应平整有光泽:无起泡、皱褶、粘连。黑点、杂色点、裂片、松片等不良品。 品名:缬沙坦氨氯地平片 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 结论 外观 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名: 缬沙坦氨氯地平片 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 结论 外观 第 21 页 共 27 页 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名: 缬沙坦氨氯地平片 批号: 样品号 1号 2号 3号 4号 5号 6号 结论 外观 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.7.3物料平衡标准: 物料平衡:98.0%- 102.0% 批号 结论 内容 物料平衡 日化验员 质检员 车间主任 年 月 日 期 8.7.4包衣验证结论: 工艺验证小组组长 日期: 年 月 日 8.8内包: 8.8.1按照生产指令单的要求，领取规定数量的合格的内包装材料和经检验合 格的缬沙坦氨氯地平片(检验报告单附后)，然后将铝塑机调整到对应的批号和生产日期，在的规定的位置上打码印字、每板18片、进行铝塑包装。并在生产过程中按照开始1/3，中间1/3，最后1/3部分分别各取样10板，测检印字和打码的质量。在包装过程中分别每15分钟取10板检测外观、每30分钟取10板做气密性试验;并在包装完后抽取样品作全检并计算铝塑包装的物料平衡。 第 22 页 共 27 页 品名: 缬沙坦氨氯地平片铝塑板印字与打码检查 批号 结论 内容 数量 合格 个 合格 个 合格 个 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.8.1.1缬沙坦氨氯地平片铝塑板外观、气密性及微生物检测 品名: 缬沙坦氨氯地平片 批号: 环境温度 相对湿度 包装规格 颜色 操作时间 结束时间 操作人 复核人 实际检测结果 项目 外观 气密性 微生物限度 时间 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟 75分钟 90分钟 105分钟 120分钟 135分钟 150分钟 165分钟 第 23 页 共 27 页 180分钟 结论 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 品名:缬沙坦氨氯地平片 批号: 环境温度 相对湿度 包装规格 颜色 操作时间 结束时间 操作人 复核人 实际检测结果 项目 外观 气密性 微生物限度 时间 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟 75分钟 90分钟 105分钟 120分钟 135分钟 150分钟 165分钟 180分钟 结论 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 第 24 页 共 27 页 品名: 缬沙坦氨氯地平片 批号: 环境温度 相对湿度 包装规格 颜色 操作时间 结束时间 操作人 复核人 实际检测结果 项目 外观 气密性 微生物限度 时间 15分钟 30分钟 45分钟 60分钟 75分钟 90分钟 105分钟 120分钟 135分钟 150分钟 165分钟 180分钟 结论 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.8.2标准: 外观:封口严密、冲切端正、批号清晰，数量准确、无缺片、碎片，合格率100%。 泡罩密封性试验:参照国家药品包装容器(材料)标准(试行)水蒸气透过量测 第 25 页 共 27 页 定法检测，应符合规定。 微生物限度:符合内控标准 8.8.3物料平衡标准: 物料平衡: 98.0%- 102.0 % 内容 批号 结论 物料平衡 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.8.4内包验证结论: 工艺验证小组组长 日期: 年 月 日 10.9外包: 10.9.1包装的药品按照批包装指令单的包装规格进行包装。按照开始1/3，中间1/3，最后1/3部分分别各取样10个测检包装好缬沙坦氨氯地平片的数量。同时缬沙坦氨氯地平片的成品率要在98%以上。 批号 结论 内容 板数 万片数 化验员 质检员 车间主任 日期 年 月 日 8.9.2外包验证结论: 第 26 页 共 27 页 工艺验证小组组长 日期: 年 月 9、验证结果分析与评定: 9.1 成品全检项目(检验报告单附在后面) 9.2分析与评定: 10.验证报告 11.验证结果判定: 三批全部合格，宣布本次验证成功。 12.验证: 三批产品验证合格，判为本次验证成功并发放验证证书，在本品种工艺没有大的改动，产品没有出现不合格的情况下，本生产工艺不可随便变动。如有变动需要重新验证，本次的验证证书同时失效，应及时收回。 13验证方案起草人:,,,,, 日期: ,,,,, 审批人:,,,,,, 日期:,,,,, 批准人:,,,,,, 日期:,,,,, 第 27 页 共 27 页