婴儿胆汁淤积症的诊断与治疗

婴儿胆汁淤积症的诊断与治疗 董永绥 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 婴儿胆汁淤积是婴儿时期的常见疾病，由多种病因引起，兹就其发病机制和诊断思路介绍如下。 1 1.1 (cholestasis in infancy) 胆汁是人体的重要消化液。胆汁由肝细胞产生，分泌经胆管系统，最后排至十二指肠内，帮助脂 肪的消化和吸收。因各种病因使胆汁的产生、分泌或在胆管系统内流动不畅，未能全部排至小肠 内，在肝胆内淤积，是谓胆汁淤积(cholestasis)。发生在婴儿(包括新生儿)期的，称婴儿胆汁淤积。因胆汁淤积发生的部位不同，分为：?肝细胞性胆汁淤积；?胆管性胆汁淤积和?昆合性胆汁淤积。胆管性胆汁淤积又可再分成肝内胆管性胆汁淤积和肝外胆管性胆汁淤积。 其典型的临床表现为：黄疸、瘙痒、粪便尿液颜色改变和血生化异常。人体的红细胞衰老后产生 的非结合胆红素，都必须经过肝细胞的作用转变为结合胆红素，然而通过粪便和尿液排出体外。 胆汁淤积后，一方面经肠道随粪便排出的结合胆红素量减少或缺如，使粪便颜色变浅或呈陶土色。 相反地，随尿液排出的胆红素却增加，使尿液变深，呈深黄或褐色。另方面，胆汁淤积后肝脏转 化胆红素的能力降低，因此血中总胆红素和结合胆红素的量均增加，产生黄疸。 此外，胆汁淤积时肝内合成类鸦片肽增加，泄漏至血液循环内，作用于中枢神经系统及皮肤中的 类鸦片受体引起瘙痒。同时，胆盐仍是刺激皮肤引起瘙痒的原因之一。婴儿可能因神经敏感性不 足，既便胆汁淤积，也很少有瘙痒发生。血生化中除总胆红素和结合胆红素值增高外，还有总胆 汁酸和γ-谷氨酰转氨酶(γ-GT)增高。 1.2 (cholestatic hepatopathy in infancy) 淤胆性肝病全称胆汁淤积性肝病，兼有胆汁淤积和肝病两方面的症象。后者表现为肝细胞病变及 由此引致的病理性肝脏体征：患婴在右侧锁骨中线肋下扪及大于2.0～2.5cm大小的肝脏和(或)肝脏质地变硬；以及血丙氨酸转氨酶(ALT)或伴天门冬氨酸转氨酶(AST)增高。其发生病因有二：?致病因素同时累及胆管系统和肝细胞，如CMV肝炎；?由于胆汁淤积后，继发性肝细胞损害， 如先天性肝外胆管闭锁患儿大多在2—3个月后继发胆汁性肝硬化。 2 2.1 人类的胆汁中主要固体成分为胆汁酸(约占正常胆汁固体成分的85％)，还有少量的结合胆红素和重金属等。胆汁酸在肝细胞内由胆固醇代谢而成，属于初级胆汁酸，主要成分是胆酸和鹅脱氧 胆酸。从胆固醇生成胆汁酸需要经过11个步骤，至少需要15种酶参与。 在合成过程中，如有代谢酶缺陷，就不能合成正常的胆汁酸；同时也失去了将胆汁排泌至肝细胞 外的能力。肝细胞内合成的胆汁酸需藉肝细胞毛细胆管膜上的转运蛋白如胆盐输出泵(bile salt excretion pump，BSEP)和多耐药蛋白(muhidrug resistant protein，MRP)将其分泌至毛细胆管内。BSEP依赖ATP，有防止胆盐在肝细胞内积聚、损伤肝细胞的作用。胆酸与鹅脱氧胆酸在排 出肝细胞前，需分别先与甘氨酸和牛磺酸结合形成甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺 鹅脱氧胆酸，再与电解质结合成胆盐。这些结合型初级胆汁酸随胆汁进入小肠参与脂类的消化吸 收后，大部分不经变化被重吸收入门静脉循环。约1/4的结合型初级胆汁酸在小肠和结肠上段经 肠道细菌丛等作用，形成次级胆汁酸，也多被重吸收回肝。胆盐需藉肝细胞底侧膜上、钠依赖牛 磺胆酸共转运体(sodium dependent taurocholate coffanspoaer，NTCP)帮助吸收。这样组成胆 汁酸的肠肝循环。 若胆汁酸合成和分泌障碍，不仅使毒性的胆汁酸中间合成产物在肝细胞内积累，损伤肝细胞。同 时溶解肝细胞浆膜，使含γ-GT的浆膜碎片释人血液，而使γ-GT增高。且导致结合胆红素在肝 细胞内淤积，使肝细胞黄染。 2.2 (1)，现知有：?3β-羟基C27类固醇脱氢酶(3-HSD)缺陷；??4-3-氧固醇-5β还原酶缺陷；?氧固醇7α羟化酶异构酶缺陷；?2-甲酰基辅酶A消旋酶缺陷；?三羟基 粪烷酸血症(tri-hydroxycoprostanic academia，THCA)。这些患婴多在出生后不久患病，发生程 度不等的胆汁淤积和淤胆性肝病、肝硬化。在此类患儿γ-GT未受到影响。 (2)(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)。其中I型又称Byler病，是由于P型ATP酶和氨基磷酸转位蛋白缺陷。II型由于毛细胆管胆盐输出泵(BSEP)缺陷。患婴生后发生进行性胆汁淤积，但无胆管增生，然有肝小叶和汇管区纤维化。血γ-GT正常。IIl型由于毛细胆管磷脂酰胆碱转运缺陷。病孩黄疽不重，可有明显的胆管增生及汇管 周围纤维化。血γ-GT增高。 (3)(benign recurrent intrahepara：cholcstasis)，多可能由于胆盐分泌调节缺陷。反复发生重度胆汁淤积，瘙痒，黄疸，脂肪泻及体重下降。发作期间肝功能正常。 3 3.1 人类的胆管系统起始于肝小叶内肝细胞间毛细胆管(bile duct，内径1~2μm)，流经Hering管(闰管、赫林管，内径<15μm)、小叶间胆管(interlobular duct，又称终末胆管terminal bileduct，内径15~l00μm)、隔胆管(septal duct，内径100~300μm)、段间胆管(area duct，内径300～400μm)、叶间胆骨(segmental duct，内径400～8001xm)、左右肝管(hepatic duct，内径3~4mm)，至肝总管(由左、右肝管在肝门内或外处汇合[而成，内径5mm)(以上均为成人数据)。 胆管均由单层上皮细胞组成，在肝内胆管壁外无平滑肌。毛细胆管由两个相邻肝细胞内陷的毛细 胆管膜围成。此处肝细胞膜表面有微绒毛伸入毛细胆管内，以增加其表面积。毛细胆管两侧相邻 的肝细胞胞膜互相融合形成紧密连结，以与窦状隙(肝毛细血管)相隔。肝细胞内的肌动蛋白和肌 球蛋白围绕着毛细胆管，这些蛋白的收缩推动胆汁沿着毛细胆管流向胆管系统。Hering管由上部的肝细胞和下部的胆管上皮细胞组成马槽形相连而成。 因此肝细胞病变时，均可使毛细胆管和Hering管腔受挤变窄，影响胆汁向小叶间胆管的畅通流 动。胆汁在胆管系统内淤积使胆管内压增高，最后导致毛细胆管两侧的紧密结合断裂，胆汁及其 内含物胆汁酸、结合胆红素渗漏至肝脏的窦状隙，使患婴血液内的含量增高。小叶间胆管数量减 少，以后各级胆管病变，均可使胆管系统容积减少，使胆流不畅或阻塞，引起胆管性胆汁淤积。 3.2 (1)肝外胆管性胆汁淤积，主要见于先天性肝外胆道闭塞和胆总管囊肿。前者最常见，其发生率 约为l/10000。患婴出生后不久就出现胆汁淤积的临床表现，黄疸闩益加重。一般于生后2—3个月起就继发淤胆性肝病和肝硬化，预后不佳。后者由于胆总管局部囊性扩大，使病变上段胆汁 不能顺利通下，腹部町扪及肿大的囊性包块。 (2)肝内胆管性胆汁淤积，主要见于?肝内胆管缺如 (paucity of intrahepatic bile ducts)。在正常婴儿的肝组织， 每个汇管区约有0.9~1.8个肝小叶间胆管。可因感染、代谢及内分泌疾患伴 发此病，使胆管数量明显减少。Alagille综合征是同时伴有心脏、脊椎和眼病变的先天性疾病。 ?Caroli病，即先天性肝内胆管囊性扩张症，主要发生于肝内中小胆管，可伴发胆管炎。如果病 变范围较广，影响胆汁畅通。伴有肝纤维化时称Caroli综合征。?硬化性胆管炎，肝内大胆管硬 化、阻断胆流。?郎罕细胞性组织细胞增生症：郎罕细胞浸润胆管，阻塞胆流。 4 4.1 主要见于婴儿期各种肝脏疾病: 患婴弥漫性肝细胞病变，肝细胞合成胆汁酸和分 泌胆汁酸至毛细胆管受阻。有的还影响肝细胞回吸收血液中的胆汁酸，使血胆汁酸增高。引起肝 细胞性胆汁淤积，此外，由于肝细胞病变，使毛细胆管和Hering管受压变形、狭窄，影响胆汁 向胆管系统汇集；严重肝病和肝硬化时又可使肝内中小胆管受压、变形，引起胆管性胆汁淤积。 4.2 (1)感染性肝病中最常见的是婴儿期CMV感染，引起弥漫性肝细胞病变和胆管上皮病变，产生淤 胆性肝病；婴儿尤其新生儿，在革兰阴性菌(埃希菌属多见)时，会引起肝脏病变和肝内胆汁淤积。 (2)代谢性肝病如半乳糖血症、酪氨酸血症、希特林蛋白缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatk， cholestasis caused by citrin deficiency，NTCCD)，这些疾病的代谢不全 产物损伤肝脏引起淤胆性肝病。 (3)新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积(parenteral nutfition associated cholestasis，PNAC)，据报道，新生儿的PNAC发生率为7.4％~84.0％。发病相关的危险因索很多，可能与早产、肠外 营养持续时间、胃肠道旷置、热卡供给量偏高、感染、营养液成分、胃肠道合并症等有关。主要 病变还是肝细胞受损引起的胆汁淤积”。 5 5.1 对黄疸婴儿都要仔细观察其粪便颜色，如果患儿粪便的颜色明显较浅，就要怀疑胆汁淤积的可能， 进一步作肝功能和血生化检查。如果血清总胆红素值增加，其中结合胆红素即直接胆红素值占总 胆红素值30％以上(一般都在50％以上)，就可疑诊。若同时血总胆汁酸值明显增高，则可确认。 此时应同时检查患婴，发现病理性肝脏体征和sALT增高，就可诊断为淤胆性肝病。 5.2 在胆汁淤积患婴：和必须及早发现先天性肝外胆道闭锁。因为在继发肝硬化前，手术纠治，预后 较好。先天性肝外胆道闭锁有3特点：?先天性。患儿生后经过短时期的病情累积阶段，就会 较早出现胆汁淤积的二大临床表现，即黄疸和粪便颜色较浅，并随着年龄增长，黄疸日益加深。 粪便颜色则可因病情加重后，部分结合胆红素从血流中向肠腔内透出而转为黄色，然颜色深度远 不及尿黄程度。?胆汁淤积完全、严重，病程中绝无黄疸波动发生。?病程2-3个月后继发肝硬化，患儿肝脏日益增大转硬，且有脾脏肿大和肝功能明显异常。对疑似患婴可通过典型病史、体 检、肝胆超声检查、动态十二指肠引流检测胆汁、肝组织学检查、外科手术等予以确诊。 5.3 CMV 在排除先天性肝外胆道闭锁后，对胆汁淤积性肝病患婴，主要鉴别CMV感染抑或代谢性肝病或肝内胆管性胆汁淤积。CMV肝炎的诊断，必要具有CMV活动性感染的实验室依据如尿CMV培养阳性、血CMVPP65阳性或血CMV IgM阳性。CMV肝炎多是自限性疾病，急性期过后，病情 会逐渐好转。一般来说肝肿大不会超过5cm；除血胆红素值增加外，ALT值大多不超过300U/L。此外血糖、血氨多正常。而代谢性肝病(包括胆汁酸合成缺陷)及肝内胆汁淤积，都为难治性疾病， 临床上不难与CMV肝炎鉴别。 5.4 本文前述的先天性胆汁酸合成缺陷、PFIC、肝内胆管缺如以及半乳糖血症，酪氨酸血症、希特 林蛋白缺陷导致的胆汁淤积等均为难治性疾病。病因不除，疾病日趋恶化，最后多因肝硬化及全 身多脏器受累而亡．。可通过尿有机酸，血氨基酸等检测、肝组织学病理及生化检查子以诊断， 参考文献 Alagille 复旦大学附属儿科医院 上海 王建设 Alagille综合征是具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因，是一种累及多系统的显性遗传性 疾病。该综合征在1969年由Alagille等首次报道，并在1975年得到进一步阐述。Alagille综合征涉及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等，国外报道该病的发病率约为1/70000。国内近年来开始关注该病，虽仍无发病率的资料，但研究发现其同样是我国儿童慢性胆汁淤积的重 要原因之一。 1 Alagille 由于Alagille综合征可累及身体多个脏器，各脏器表现的严重程度在不同个体可有很大差异，因 此在过去曾被称为不同的名字，包括肝动脉发育异常(arteriohepatiedysplasia，AHD)、综合征性肝管发育不全(hepatic ductularhypo p1asia，syndromic)、综合征性小叶间胆管缺乏(syndromic paucity of intedobular bile duct)、胆汁淤积伴外周肺动脉狭窄(cholestasis with peripheral pulmonary stenosis)、Alagille-Watson综合征(AWS)、肝内胆道闭锁(}ntrahepatic biliary atresia)、肝内胆管生成障碍(intrahepaffc biliarydysgenesis)等，其中曾以综合征性小叶间胆管缺乏最常 用。由于以上命名均不能反映Alagille综合征的全貌，尤其部分病例甚至可不存在小叶间胆管的 缺乏，因此目前Alagille综合征这一名字逐渐成为肝病、心脏和遗传学等领域文献一致认可的名 字。 2 Alaille Alagille综合征可累及多个器官，肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容是该病最常见的临床 表现。 2.1 肝脏上常常表现为不同程度的胆汁淤积，致胆汁淤积性慢性肝病。绝大多数患者因为胆汁淤积的 临床表现而就诊。黄疸是该病最主要的表现之一，多数在婴儿早期，尤其在新生儿期即可出现高 结合胆红素血症，呈阻塞性黄疸表现。大约一半的病人黄疽持续整个婴儿期，部分患儿黄疸可能 逐渐有所缓解。瘙痒是Alagille综合征的突出表现，当属在所有胆汁淤积性肝病中最严重的，往 往较黄疸和胆汁淤积表现更为明显。但可能由于感觉神经发育不成熟，患儿在3~5月龄之前很少出现此症状，幼儿期后较常见，无黄疸病人亦可有瘙痒症表现。 肝肿大见于绝大部分Alagille综合征患者，包括婴儿期。脾肿大开始时少见，但随病情进展，可 见于约70％的患者。因为胆汁淤积，Alagille综合征患者可有严重的高脂血症，尤其以血中胆固 醇升高最明显。严重者可见多发性黄瘤，通常在生后数年内逐渐增多，随着胆汁淤积改善可消失。 肝功能化验血中胆红素升高可达正常上限的30多倍，胆汁酸可达百倍以上。血中转氨酶水平也 不同程度升高，但肝脏合成功能常不受影响。凝血功能障碍常见，但多在注射维生素K后可纠正，表明系因继发于维生素K缺乏。肝病严重程度是影响Alagille综合征病人预后的主要原因。 2.2 心脏杂音是Alagille综合征第二常见的主要体征，杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄 引起。外周肺动脉狭窄可单独发生，也可合并心内异常，包括法洛四联症、室间隔缺损、房间隔 缺损等。文献报道病人中85％-95％可见心血管异常。Alagi1le等早期诊断的15例病人中有13例出现粗糙的收缩期杂音。随后的大组研究中也发现85％的病人有心脏杂音，70％为无症状的、非进行性的肺动脉主干或外周肺动脉的狭窄，12.5％的病人肺血管发育不良，8.8％的病人表现为严重的法洛四联症。心血管畸形是影响Alagille综合征病人预后的另一主要原因。 2.3 Alagille综合征患者可有脊椎异常，主要表现为蝶状椎骨。特征性的蝶状椎骨表现见于约33％ -87％的患者。骨骼的异常通常不表现出临床症状，而在X线检查时发现。其他的骨骼异常包括指(趾)骨缩短、远端尺骨和桡骨缩短、毗连椎骨融合、第十二肋骨缺如、锥体中央透亮等。此外， Alagille综合征患者可发生严重代谢性骨病、骨质疏松症及病理性骨折(尤其表现在股骨)等。 2.4 眼部异常涉及角膜、虹膜、视网膜及视神经乳头等。角膜后胚胎环是最具有特征性的眼部改变。 角膜后胚胎环即凸出中心位的Schwalbe's环，常出现在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处。 后胚胎环可见于56％-95％的患者，但8％~15％的正常人亦可见此表现，因此单独出现诊断价 值有限，只有同时存在其他异常时才有意义。其他眼部异常包括青光眼与角膜巩膜发育不全(阿 克森费尔德异常)、中胚层发育不全(Rieger异常)、异常的视神经乳头、小角膜等。Alagille综合 征的眼部异常很少出现临床症状。 2.5 Alagille综合征的面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍形鼻并前端肥大 等。特殊面容可能早在婴儿期即已存在，小婴儿以前额突出和耳发育不良多见，随年龄增长，其 他各项特征渐突出。在成人，前额突出不太明显，但下颌突出更明显。头部侧面观则显扁平，但 耳部突出。其它报告的面部特征包括大耳朵、复发性鼻窦炎、中耳炎、高调音等。由于前额突出 和眼球深陷，许多患者面容可怖。 2.6 随着研究的深入，许多其它器官的临床表现逐渐被证实与Alagille综合征有关。除了上述的五个主要表现以外，次要临床表现主要涉及到肾脏、胰腺、气管或支气管、空肠、回肠和脑血管等的 一些异常。肾脏异常可见于40％~50％的Alagille综合征患者，孤立肾、异位肾、分叉型肾盂、 小型肾、单侧肾、双侧多囊肾及肾发育异常等为常见表现，气管支气管狭窄、空回肠狭窄与闭锁、 及小结肠等亦可有报道。 Alagille综合征也可有体格和精神发育障碍、大运动发育迟缓、异常的视觉、听力和其他体觉异 常、肌力减退和震颤等，但多随强化营养或肝移植而改善，提示这些改变可能是继发性的。颅内 出血是最重要的颅内合并症，可发生在颅内不同部位。大多数的出血发生在无显著凝血障碍的患 者。头部外伤，通常是轻微的外伤和一些病例的出血有关。结合最新的分子生物学研究以及尸检 发现，推测其可能和固有的颅内血管发育异常有关，但这些微小的血管病变MRI也难以发现， 因此目前还不能预测和预防。良好的凝血机制纠正和头外伤后仔细观察可能减少某些病例的病死 率和致残率。 3 Alagille 肝脏活检病理发现小叶问胆管减少或缺乏曾被认为是Alagille综合征的最重要的恒定的特征。然而，近年研究发现有些Alagille综合征的病人在婴儿早期可无小叶间胆管消失或减少，其小叶间 胆管消失是在生后逐渐发生的。有研究发现，6月龄前进行肝脏穿刺活检，仅有约60％的患者有小叶间胆管缺乏；6月龄后进行肝活检，95％的患者可表现小叶间胆管缺乏。我们的病例中部 分进行两次肝活检，也可说明肝内胆管消失是逐渐发生的。 有些Alagille综合征的病人可表现为汇管区的减少。部分病例汇管区可有炎症细胞浸润，早期纤 维化常不明显。若有早期纤维化，则可表现为窦旁纤维化，而非汇管区纤维化。少部分的Alagille综合征病人在疾病早期可有小胆管的增生，此时和胆道闭锁鉴别非常困难。奇怪的是，随着年龄 增长，虽然小叶间胆管的消失在大多数病例逐渐发展，但很少进展为肝硬化。 4 Algille Alagille综合征临床诊断的确立依赖于综合的判断。经典的诊断为肝组织活检有肝内小叶间 胆管数量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎骨、角膜后胚胎环和特 殊面容等五个主要临床表现中的三个，并排除其他可能原因。现在有些作者将肾脏异常也列为主 要异常之一。如果肝活检不表现为肝内小叶间胆管数量减少或缺如，或由于某些成年轻症病人并 未进行肝活检，修订的Alagille综合征诊断标准认为符合4个或以上主要标准也可诊断。如果已 知有Jaggedl基因突变或家族阳性史时，2个主要标准通常即可确诊。 Alagil1e综合征病人血GGT升高明显，因此需要和伴有GGT升高的各种婴儿期胆汁淤积症相鉴 别。要将Alagille综合征从其它原因引起的高结合胆红素血症中鉴别出来有一定的困难。这是因 为虽然Algille综合征是多系统受累，但脊柱、眼睛和肾脏异常的改变多无显著的临床表现，特 征性的面容在婴儿早期也不显著等。早期诊断面临的最大挑战是如何与胆道闭锁相鉴别。 我们已报告的病例加上近期诊断的病例已有10余例，多数有被诊断为胆道闭锁的经历。由于胆 道闭锁需要尽早手术治疗，而有报道若把Alagille综合征误诊而进行手术可使预后变差，因此如 何有效区分二者显得尤为重要。肝穿刺组织活检对鉴别诊断有很大帮助。胆道闭锁的特征是小胆 管显著增生，而Alagille综合征虽然在早期可不存在肝内胆管消失或减少，但也少见显著小胆管 增生。然而，病理医生通常很少注意和描写小叶间胆管情况，易造成漏诊，因此对临床怀疑Alaglle综合征的病人，要提示病理医生注意小叶间胆管的观察，同时要注意小胆管和小叶间胆管的区分， 更好识别是否有小叶间胆管的缺失。 5 Alagille 95％左右的Alagille综合征因位于染色体20p12的Jaggedl基因突变引起。该基因包含26个大小从28bp到2284bp不等外显子，包含36kb的遗传信息，编码的细胞表面蛋白有一个较大的 胞外域，包含一段信号肽，一段进化上保守的含有16次表皮生长因子样重复序列及富含半胱氨 酸的区域。Jaggedl蛋白及其受体(Notch受体)都位于细胞表面，通过配体-受体作用，Notch蛋白的一部分进入胞核，进而影响下游基因的表达。已证实哺乳动物大多数组织都有此基因的表达， 其对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起着很重要的调节作用。目前已报道 的突变类型包括整个基因缺失、蛋白质截断突变(包括移码和无义突变)、剪接突变和错义突变。少部分Alagille综合征可能因Notch受体的突变引起。 Alagille综合征虽是一种常染色体显性遗传病，显性率达98％左右，但个体的表现度可有很大差 别，因此表型有高度变异性。多数患儿的父母之一可表现Alagille综合征的一项或一项以上表现， 其中以角膜后胚胎环和心脏杂音最为常见，也有表现为婴儿期短暂的胆汁淤积、蝴蝶椎骨等。 综上所述，Alagille综合征是婴儿期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一。该综合征早期诊断困 难，极易误诊为胆道闭锁，在临床工作中必须提高警惕。通过肝穿刺病理检查、眼检查及脊柱摄 片等有助于早期识别，正确诊断 临床上的护肝降酶药有哪几大类，各个机制是什么？ 1.基础代谢类药物：主要包括维生素及辅酶类。 主要是各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生素B（含维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙）、维生素E。维生素C具有可逆的还原性，在体内形成单独的还原系统，起到 递氢作用，参与氧化还原反应，减轻肝细胞的脂肪变性、促进肝细胞再生及肝糖原合成。复合维 生素B是糖代谢、组织呼吸，脂质代谢、蛋白质代谢所需辅酶的重要组成成分。维生素E有促进肝细胞再生作用。 酶和辅酶类药物是生物的催化剂，纠正人体的功能失调，恢复机体的正常代谢。辅酶A（COA）、为体内乙酰化反应的辅酶，对糖、脂肪、蛋白代谢有重要的作用。三磷酸腺甘（ATP）是含有高能磷酸键的物质，是体内器官活动的信使或递质，能供给机体生理生化反应所需要的能量。肌苷 进入细胞后转变为肌苷酸，进而变为三磷酸腺苷参与细胞代谢。在肝细胞受到损伤时不论是在维 持自身功能方面还是在其自身修复方面都需要维生素和辅酶类的参与。 2.肝细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱（易善复）。 磷脂是细胞膜的重要组成部分，肝细胞在受到致病因子攻击时，膜的稳定性受到破坏，最终导致 肝细胞破裂坏死。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，它们主要进入肝细胞， 并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，补充外源性磷脂成分，增加细胞膜的流动性，对 肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用。口服胶囊（228mg/粒）：开始时3次/日，两粒/次，每日服用量最大不能超过6粒胶囊。一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒维持剂量。 针剂： 每安瓿5ml含必需磷脂(天然胆碱磷酸二甘油酯，含多量不饱合脂肪酸，主要为亚油酸 70%，亚麻酸和油酸)250mg，苯甲醇（用作保护剂）45mg。成人和青少年一般每日缓慢静注1～2安瓿，严重病例每日注射2～4安瓿，用葡萄糖溶液作稀释剂（1：1）。因为含有苯甲醇，故新 生儿和妊娠前3个月孕妇禁用，大剂量口服可导致腹泻，极少数有过敏反应。 3.解毒保肝药物：葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）、谷胱甘肽（古拉定、阿拓莫兰）、硫普罗宁（凯西 莱）等。 此类护肝药物可以为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等一系列 化学反应，将有毒物质转变成易溶于水的化合物，并通过尿和胆汁排泄出体外，从而减轻有害因 素对肝脏的持续损害。 肝泰乐进入体内在酶的催化下变成葡萄糖醛酸，与肝内或肠内含有羟基、羧基和氨基的有毒物质 及药物结合而排出，又能降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原增加。口服：每次0.1～0.2g，3次/日。 还原型谷光苷肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，结构中含有活性的-HS基团，在体内γ-谷氨 酰循环中提供谷氨酰基以维持细胞的正常代谢和膜的完整性，肝细胞受损时为谷光苷肽过氧化酶 提供还原剂，从而抑制或减少自由基的产生，保护肝细胞免受损害。静脉注射：将之溶解于注射 用水后，加入100ml生理盐水中静脉滴注，或加入少于20ml的生理盐水中缓慢静脉注射 。每天一次，1.2g/次。肝脏疾病一般30天为一疗程。该药即使大剂量、长期使用亦很少有不良反应。 罕见突发性皮疹。本品不得与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四 环素等混合使用。化疗时，本品的用量不宜超过35mg/mg顺氯铵铂，以免影响化疗效果。 硫普罗宁（凯西莱）结构中的游离巯基具有还原性，有对抗脂质过氧化和清除自由基的作用，参 与三羧循环中糖代谢和脂肪酸氧化，促进乙醇和乙醛的排泄和降解，抑制甘油三脂在肝脏的蓄积， 治疗酒精性脂肪肝有明显效果。口服：一次1～2片（100～200mg），一日3次，疗程2～3月。不良反应： 1)消化系统：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状偶有发生，味觉异常罕见。有上述情况 时减量或暂时停服可以恢复。 2)过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，出现时应停服本品。 3)长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合症，应减量或停服。 4)其它：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木应停服。 “是药三分毒”，在使用抗炎护肝药物的时候，尤其要注意。 4.抗炎护肝药物：甘草甜素制剂 该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，有激素样作用，但 无皮质激素的不良反应，可以减轻肝脏的非特异性炎症。其护肝的作用机制包括：?肾上腺皮皮 质激素样作用，?抑制肥大细胞释放组氨，?抑制细胞膜磷酸酶A2和前列腺素E2的产生。?促进胆色素的代谢，减少谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的释放，?抑制自由基和过 氧化脂质的产生和形成。 复方甘草酸单铵（强力宁）， 静脉滴注：每次40～80ml，加入10%葡萄糖注射液，250～500ml滴注，每日1次。应注意：?个别患者偶尔出现胸闷、口渴、低血钾或血压升高，一般停药后 即消失。 ?长期应用，应监测血钾，血压等变化。 复方甘草酸二铵（甘利欣）：静脉注射：一次150mg（3支），以10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注，一日1次。口服：一次150mg（3粒），一日3次。因有类固醇样作用，可以引起 水钠渚留，所以有严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾功能衰竭患者禁用。治疗过程中 应定期检测血压、血清钾、钠浓度，如出现高血压、血钠潴留、低血钾等情况应停药或适当减量。 孕妇不宜使用。 复方甘草酸苷（美能）：为复方制剂，每片含甘草酸苷 25mg（临床上用此标明剂量），甘草酸单 铵盐 35mg，甘氨酸25mg，蛋氨酸 25mg。成人通常 2～3片/次，小儿 1片/次， 3次/日 饭后服。注射：每瓶（20ml）含甘草酸苷40mg、甘氨酸400mg、盐酸半胱氨酸20mg，成人通常1次/日，1次 2～3瓶静脉注射或者静脉点滴。有类固醇作用，引起水钠贮留和低钾。 5.利胆护肝药物：腺甘蛋氨酸（思美泰）、熊去氧胆酸 腺甘蛋氨酸作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内的重要的生化反应，通过使细胞膜 磷脂甲基化功能的增强，活化了细胞膜磷脂的生物转移反应，恢复了胞质膜动力学特征和胞质膜 的流动性，使Na+/K+-ATP酶泵功能的恢复，对于肝细胞摄入和分泌胆盐起着重要作用。初始 治疗：每日500～1000mg，肌肉或静脉注射，共2～4周。维持治疗：每日1～2次，每次口服1片。思美泰有引起患者外周血管硬化的副作用, 用冷、热敷等相应的处理可以减轻，禁忌症： 对本药过敏者。 熊去氧胆酸是正常胆汁成份的异构体，它可以增加胆汁的分泌，抑制肝脏胆固醇的合成，减少脂 肪肝的形成，松驰Oddi括约肌，促进胆汁排出。成人口服:每日8～10mg/kg，早、晚进餐时分次给予。严重肝功能不全和完全性胆道阻塞时禁用，孕妇及哺乳期妇女慎用，避孕药可增加胆汁 饱和度,用本品治疗时应尽量采取其他节育以免影响疗效。 6.生物制剂：促肝细胞生长素 是从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质，具备以下生物效应：:?能明显刺激新生肝细胞的DNA合成，促进损伤的肝细胞线粒体、粗面内质网恢复，促进肝细胞再生。 ?改善肝脏枯否细胞的吞噬功能，防止来自肠道的毒素对肝细胞的损害，抑制肿瘤坏死因子(TNF)活性和Na+，K+-ATP酶活性抑制因子活性，促进肝坏死后的修复。?对四氯化碳诱导的肝细胞 损伤有较好的保护作用。?对D-氨基半乳糖诱致的肝衰竭有明显的提高存活力的作用。静脉滴 注：80～200mg/次，每日一次。 7.降酶药物：五味子（联苯双酯） 是合成五味子丙素时的中间体，对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，对四氯化碳所致的肝 脏微粒体脂质过氧化有抑制作用，并降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶?及氧的消耗，从而保 护肝细胞生物膜的结构和功能。滴丸剂的生物利用度为片剂的1.25～2.37倍。口服：滴丸剂，5粒/次，每日3次，必要时6～10粒/次，每日3次，ALT正常后改为5粒/次，每日3次，连服3月。少数病人用药过程中ALT可回升，加大剂量可使之降低。停药后部分患者ALT反跳，但继续服药仍有效。因此，治疗后肝功能恢复正常时应逐渐减量停药，合用肌苷可减少本品的降酶反 跳现象。孕妇及哺乳期妇女禁用。 8.中药制剂：水飞蓟素（水林佳、利肝隆、保肝宁）、齐墩果酸（肝舒片）、茵栀黄制剂 中药对肝病的治疗有其独到之处，其有效提取物在临床上应用非常广泛。水飞蓟素（水林佳、利 肝隆、保肝宁）是从菊科植物水飞蓟果实中提取的一种总黄酮，由3种不同的同分异构体水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁组成，是目前公认的具有保肝作用的天然活性成分，其主要的作用机 理是清除氧自由基，抗脂质过氧化，对中毒性肝炎，酒精性肝病，代谢性脂肪肝有治疗效果。齐 墩果酸（肝舒片）：是从青叶胆、女贞子中提取，具有保肝降酶纠正蛋白异常代谢作用。口服： 2片（40mg）/次，3次/日。茵栀黄制剂：为茵陈、栀子、黄芩苷、金银花提取物。注射液，一 次10～20毫升，用10%葡萄糖注射液250毫升或500毫升稀释后滴注。肌肉注射，一日2～4毫升。颗粒剂，一次2袋，一日3次。妊娠及哺乳期妇女慎用，静脉滴注，极个别病例对该药 有过敏反应。 以上的药物多用于成人,关于小婴儿报道的比较少。我们医院治疗婴儿肝炎综合征护肝的药物， 只有用肌苷、门冬酸钾镁、ATP、COA、护肝片等比较古老、安全的药物。上级医院的医生曾建 议4个月的婴儿可用复方甘草酸苷（美能）5毫升，静滴QD。说疗效好，也比较安全。