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地红霉素肠溶片释放度测定方法的研究 论文分享

2017-09-21 7页 doc 23KB 25阅读

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地红霉素肠溶片释放度测定方法的研究 论文分享地红霉素肠溶片释放度测定方法的研究 论文分享 地红霉素肠溶片释放度测定方法的研究 【摘要】 目的对地红霉素肠溶片释放度测定的三种方法进行系统的研究 和比较,并建立其最佳测定方法。方法分别采用口占吨氢醇显色法、硫酸 显色法以及高效液相色谱法测定地红霉素肠溶片的释放度,对每种方法进行方 法学的研究和验证。结果采用三种方法均可以准确地测定地红霉素肠溶片的 释放度,不同方法测得结果差异较小。结论硫酸显色法因试剂易得,操作简 便,快捷、准确,将其作为最佳测定方法。 【关键词】地红霉素 Study on methods ...
地红霉素肠溶片释放度测定方法的研究 论文分享
地红霉素肠溶片释放度测定方法的研究 论文分享 地红霉素肠溶片释放度测定方法的研究 【摘要】 目的对地红霉素肠溶片释放度测定的三种方法进行系统的研究 和比较,并建立其最佳测定方法。方法分别采用口占吨氢醇显色法、硫酸 显色法以及高效液相色谱法测定地红霉素肠溶片的释放度,对每种方法进行方 法学的研究和验证。结果采用三种方法均可以准确地测定地红霉素肠溶片的 释放度,不同方法测得结果差异较小。结论硫酸显色法因试剂易得,操作简 便,快捷、准确,将其作为最佳测定方法。 【关键词】地红霉素 Study on methods for the release determination of dirithromycin entericn coated tablets ABSTRACT Objective Three methods by which the release of dirithromycin enteric-coated tablets were determinated and compared. Methods Xanthydrol coloring method, sulfuric acid coloring method, and HPLC method were developed for determination of the release of dirithromycin enteric-coated tablets. Result All of these methods can be used to determine the samples precisely, and difference of the results among them is slightly. Conclusion Sulfuric acid coloring method is inexpensive, simple, rapid and precise, and it is regarded as the optimal method. KEY WORDS Dirithromycin; Enteric-coated tablets; Release 地红霉素,dirithromycin)是一种新的第二代红霉素类大环内酯类抗生 素,由红霉环胺与脂肪醛酸缩合而成。地红霉素通过阻碍细菌转肽过程,抑制 细菌蛋白质的合成。体外试验证明地红霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作 用。地红霉素具有与红霉素相似的抗菌谱,其特点是药动学性质优良,半衰期 长达20?50h,不良反应相对较轻[1,2]。美国Lilly公司的产品于1993 年9月在西班牙上市,1996年通过美国FDA批准,并收入美国药典USP23。目 前国内有多家研制的地红霉素肠溶片和肠溶胶囊获准生产并用子临床。对丁-地 红霉素肠溶片释放度的测定方法,美国药典,USP23)中采用了 口占吨氢醇 显色法 [3];我国的试行药品标准中采用了硫酸显色法;另外,还可以采 用含量测定的HPLC法进行释放度的测定 [4]。我们对这三种方法分别进 行了方法学研究,并对三种方法测得的结果进行了比较。 1仪器与试药 ZRS-8型智能溶出试验仪,天津大学无线电厂,,Shimadzu UV-2401PC型紫 外-可见分光光度计;Shi-madzu高效液相色谱仪,LC-lOATvp泵、SPD-lOAvp可 见紫外检测器、SCL-lOAvp控制器,,AE200电子天平,梅特勒-托利多仪器上海 有限公司,。 1. 2试药 地红霉素对照品,纯度99. 83%)为自制,并由中国药品生物制品检定所标 定;地红霉素肠溶片,规格:0.25g)为自制产品,10% 口占吨氢醇甲醇溶液购 自北京恒业中远化工有限公司,乙腈、甲醇为色谱纯;盐酸、磷酸二氢钾、磷酸 氢二钾、氢氧化钠及硫酸等均为分析纯。 2方法与结果 2. 1 口占吨氢醇显色法 在采用口占吨氢醇显色法测定本品释放度的过程中发现,完全依照 USP23中的显色条件,方法的线性和耐受性不佳;经过改良显色条件,可使方法 具有较好的线性和显色稳定性。其他条件如对照品溶液的浓度、检测波长等则 与USP23中条件相同。 2. 1. 1美国药典中的显色条件精密量取待测溶液0. 50ml,加入0. 50ml 乙酐,混匀。然后加入5. 0ml冰乙酸,静置5min,加入0. 50ml 口占吨氢醇 试液,放置30min使显色。 2. 1. 2改良后显色条件精密量取待测溶液1. 0ml,加入0. 10mol/L盐酸 溶液4. 0ml,摇匀,再加口占吨氢醇试液10.0ml,混匀,于沸水中加热 5min,于冰浴中冷却,再于室温放置15min。 口占吨氢醇试液的配制取10% 口占吨氢醇甲醇溶液0.02ml,置 100ral量瓶中,加冰乙酸20ml及盐酸lml,摇匀,用冰乙酸稀释至刻度。 2. 1. 3标准曲线的制备精密称取地红霉素对照品适量,用pH6. 8磷酸盐 缓冲液溶解并分别稀释成0.07、0.14、0.21、0.28、0.35、0.42、0. 49和 0. 56mg/ml的标准溶液。分别精密量取1. 0ml,按上述方法进行显色,测定 540nm波长处吸收度。以吸收度A对标准溶液浓度C (mg/ml)进行回归,得标 准曲线方程为:A=1. 8452C-0. 0042,r=0. 9998。 2. 1. 4溶液室温放置稳定性试验取上述0. 28mg/ml的标准溶液于室温下 放置,分别于0、1、2、4、6和8h精密量取1.0ml进行显色,测定。结果明 溶液的吸收度在4h内变化不大。 2. 1.5回收率试验精密称取地红霉素11、14及17mg,分别置50ml量瓶 中,加入处方量的空白辅料,用PH6.8磷酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度,摇匀, 过滤。分别精密量取续滤液1.0ml,按上述方法进行显色,于540mn波长处分 别测定吸收度。计算测得量及回收率,结果见Tab. 1。 1. 1.6测定法取本品,先以盐酸溶液,9—1000) 900ml为溶剂,采用篮 法,转速lOOr/min,经2h,每片肠溶膜均不得有裂缝或软化现象;继以磷酸盐 缓冲液,pH6.8) 900ml为溶剂,45min时取溶液10ml,滤过,取续滤液作为供 试品溶液。另精密称取地红霉素对照品适量,用pH6. 8磷酸盐缓冲液溶解,并 稀释成0. 28mg/ml的溶液,作为对照品溶液;精密量取上述溶液各1. 0ml,加入 0.101111几盐酸溶液4.01111,摇匀,再加入口占吨氢醇试液10. 0ml,混0 匀, 于沸水中加热5min,于冰浴中冷却,再于室温放置15min。以空白试剂溶液作 对照,于540nm波长处测定吸收度,以两者的比值计算释放百分率。 1. 2硫酸显色方法 采用显色条件与地红霉素肠溶片试行标准中规定的相同条件,即以 (75—100)硫酸液5ml为显色试剂,室温下反应lh,检测波长为482nm。 1. 2. 1标准曲线的制备精密称取地红霉素对照品适量,用pH6. 8磷酸盐 缓冲液溶解并分别稀释成32、64、96、128和160p g/ml的标准溶液。分别精 密量取5. 0ml,加入,75—100)硫酸液5ml,摇匀,室温下放置lh,测定 482nm处吸收度。以吸收度A对标准溶液浓度C (M g/ml)进行回归,得标准曲 线方程为:A=0.0064C-0.0766 (r=0. 9993) ? 1. 2. 2溶液室温放置稳定性试验取上述96m g/ml的标准溶液于室温下放 置,分别丁 0、1、2、4、6和8h精密量取5. 0ml,进行显色,测定。结果表明, 溶液的吸收度在4h内变化不大。 2.2.3回收率试验精密称取地红霉素及处方比例的辅料,加pH6.8磷酸 盐缓冲液溶解,过滤,分别稀释成含地红霉素80、100和120M g/ml的溶液, 分别精密量取5. Oml,按上述方法显色,测定482nm处吸收度。计算测得量及 回收率,结果三个剂量的回收率分别为99.6%、100. 2%和99. 1%,对应的RSD分 别为 0.8%、0.6%和 0.5%。 2.2.4测定法取本品,按照2. 1.6项下所述方法操作,取磷酸盐缓冲液 (PH6.8)为释放介质,45min后取溶液10ml,滤过,精密量取续滤液2ml,加 入磷酸盐缓冲液,PH6.8)稀释至5ml,作为供试品溶液;另精密称取地红霉素 对照品适量,用磷酸盐缓冲液,PH6.8)溶解,并稀释成100M g/ml的溶液,作 为对照品溶液;精密量取上述溶液各5. 0ml,按2. 2. 4项下所述方法显色,测定 482nm处吸收度。以两者的比值计算释放百分率。 2.3高效液相色谱法,HPLC法, 2.3.1色谱条件与系统适用性试验色谱柱Diamond-C : 18 (4. 6mmX250mm, 5)J m);流动相,乙腈,甲醇,磷酸盐缓冲液,取磷酸 二氢钾1. 41g与磷酸氢二钾6. 91g,加水至1000ml) (44 , 19 , 37);检测波长 205nm;流速 2ml/min;柱温 40?C ;进样量 lOp 1。 系统适用性试验依照USP23中地红霉素肠溶片含量测定项下方法进行。根 据试验结果规定,地红霉素16R异构体峰与9 (S)红霉胺峰之间分离度R12不 得小子5. 0,地红霉素16R异构体峰与16S异构体峰之间分离度R 23不得小于2.0。 1. 3. 2空白辅料及溶剂的干扰试验试验结果表明,空白辅料及溶剂 (pH6. 8憐酸盐缓冲液,均在2min之前出峰,不干扰样品的测定。 2.3.3标准曲线的制备精密称取地红霉素对照品适量,加pH6.8磷酸盐 缓冲液溶解并分别稀释成0. 05、0. 10、0. 20、0. 40和0. 60mg/ml的标准溶液。 分别吸取10M 1,注入液相色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,以峰面积A对 浓度C (mg/ml)进行回归,得标准曲线方程为:A=553934C+894.69 (r=0. 9999)。 1. 3. 4溶液稳定性及精密度取上述0. 20mg/ml的标准溶液于室温条件下 放置,分别丁、1、2、4和6h吸取10M 1,进行测定,结果表明,6h内峰面 0 积变化不大,RSD为0.75%。0时连续进样6次,记录色谱图,量取峰面积,计 算其相对标准偏差,RSD为0.66%。 2.3.5回收率试验精密称取地红霉素及处方比例的辅料,加pH6.8磷酸 盐缓冲液溶解,过滤,分别稀释成含地红霉素0. 20、0. 25和0. 30mg/ml的溶液, 分别吸取101,注入液相色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,按外标法计算 M 测得量及回收率。结果表明,三个剂量的回收率分别为100.0%, 99. 7%和99.4%, 对应的RSD分别为0. 5%、0. 6%和0. 5%。 2.3.6测定法分别吸取2.1.6项下所述供试品溶液和对照品溶液10M 1, 注入液相色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,按外标法计算释放百分率。 2.4供试品释放曲线的绘制 取地红霉素肠溶片6片,依据中国药典2005年版二部附录X D释放度测 定法第二法,采用篮法,先以盐酸溶液,9—1000) 900ml为溶剂,转速 100r/min,经2h,每片肠溶膜均不得有裂缝或软化现象;继以pH6. 8磷酸盐缓 冲液(900ml)为释放介质,转速为100r/min。分别于5、10、20、30、45和 60rain取样,分别精密量取续滤液适量,按上述三种方法分别处理溶液,并测 定数据,计算每片在缓冲液介质中的释放量,每个时间点均以测得的六片释放 量均值作为该时间点的释放量,绘制释放曲线,并比较不同测定方法所得释放 曲线间差异,Fig.l)。结果表明,用上述三种释放度测定方法测得的地红霉素 肠溶片的释放曲线基本一致。 (1) 比较上述三种地红霉素肠溶片的释放度测定方法,口占吨氢醇显 色法为美国药典中规定的方法,操作繁琐,且显色试剂国内没有生产,必须进 口;硫酸显色法为我国试行药品标准中规定的方法,优点为试剂易得,操作简便 快捷;HPLC法为参考美国药典中地红霉素肠溶片含量测定方法建立的,优点为 准确,灵敏度高,但所需时间较长,成本较高。 (2) 三种方法均具有较高的准确度,所测得的释放曲线间差异较小。但综 合考虑,硫酸显色法成本较低,操作方便,为地红霉素肠溶片释放度测定的最 佳方法。 (3) 采用上述三种方法测得的自制地红霉素肠溶片45min的释放量均达标 示量的100%左右,说明该制剂的释放性能良好。 (4) USP23规定的方法中,口占吨氢醇是采用的固体,而国内仅有其 10%的甲醇溶液销售,因此,上述口占吨氢醇显色法中采用了 10% 口占吨 氢醇甲醇溶液,方法学研究表明,这种变动不会影响测定结果的准确性。 【参考文献】 [1]田德光,王金生.地红霉素-新的长效大环内酯类抗生素[J].国外 医药合成药、生化药、制剂分册,1994,15 (2) :84 地红霉素的药理及临床应用[J].国外医药抗生素分册, [2]刘鑫荣. 1995, 16 (4) :267 [1] United States Pharmacopeial Convention. Inc. The UnitedStates Pharmacopeia [S] . (the23th, Tenth Supplement) . 1998:4819 [2] 张亚杰,赫爱萍,张斌.HPLC法测定地红霉素及其肠溶片、肠溶胶囊、肠 溶颗粒的含量[J].中国药品标准,2004,5 (5) :43
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