对乙酰氨基酚的合成

对乙酰氨基酚的合成 对乙酰氨基酚的合成 一( 物理性质: 白色结晶性粉末，无臭，味微苦。从乙醇中得棱柱体结晶。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，微溶于水，不溶于石油醚及苯。熔点168~171?。相对密度1.293(21/4?)。饱和水溶液pH值5.5-6.5。 二(合成路线 1 以硝基苯为原料 优点:流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚可;缺点:原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催化剂失活[5]，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。 2 (1)以对硝基酚为原料 优点:可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外大力提倡的合成方法;缺点:酰化加热140 ?，温度略高。 (2)以对硝基酚一步合成法 因为对硝基酚性质稳定, 有利于工业化生产, 故选用对硝基酚为原料。 .(3)以硝基酚为原料 以PN P 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%PdöC 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化, 1 一步合成A PA P, 总收率为80 %。美国专利采用5 % PdöC催化剂将PN P 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总收率为81. 2 %。 (4)以对硝基酚为原料, 对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基 主反应: 副反应:: 此工艺由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚, 不但缩短了工艺路线, 而且 减少了对氨基酚的氧化, 从而减少了杂质的生成量,产品APAP 的质量、纯度、颜色及外观都很好，缺点:该反应是复杂的多相催 3 以对氨基酚为原料 2 微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高，操作简单，能耗小，污染少。 4 以对羟基苯乙酮为原料 优点:副产物少，产品后处理简单，污染小，成本低、收率较高(以对羟基苯乙酮计 93.5 %×81.2 %=75.9 %)，产品纯度高;缺点:起始原料对羟基苯乙酮来源较少，价格较高。肟化使用的盐酸羟胺毒性大，有刺激性。若使用强无机质子酸作为催化剂[15]，腐蚀设备较重且分离困难。若使用Hβ分子筛作催化剂，则制备催化剂的时间太长。但可, 取得了较好的效果。 5 (1)以苯酚为原料 优点:原料易得，价格低廉，污染较小;缺点:反应步骤多，原料、试剂品种多，致后处 理繁琐，总收率太低(以苯酚计82 %×68.6 %×92.5 %×50.5 %=26.3 %)。 (2) 以苯酚为原料, 以聚磷酸为催化剂, 与冰醋酸和NH2OH 的衍生物或盐, 在80 ?反应后用冰水处理, 再用10 % N aOH 调节pH 值到4, 经回流、冷却、萃取等步骤得A PA P, 纯度可达98 %。 6. 对苯二酚与乙酰胺直接缩合 3 对苯二酚和乙酰胺在ZSM 5 分子筛的催化下,在真空Cariu s 管中, 3 0 0 ? 反应1 h 可缩合得到A PA P, 转化率为93. 6 % , 摩尔选择性为45. 9 %。若以硅酸钛为催化剂, 则摩尔选择性为67. 5 % , 转化率为90. 8 %。 7.对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加热到100 ?, 反应一定时间后, 真空蒸除溶剂可得到含量95 % 的粗A PA P。 8.生化合成法 生化合成法是利用生物工程技术进行A PA P的生产研究。通过在酿酒酵母中表达一个融合基因,可产生一个由鼠肝细胞色素P450 和NADPH - 细胞色素P450 还原酶基因构成的融合酶。该酶同时具有氧化和还原能力, 可提供比单一细胞色素P450更为有效的电子转移系统。借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位羟化, 其产率为33 nmo l?mL - 1。 生化合成法选择性高, 是近年来医药合成中最新方法, 该法具有较大的潜在研究价值。国外已经有人用化学方法模仿细胞色素P450 酶进行苯环上取代基羟基化的研究, 并制得了A PA P。 9.以磺酸基偶氮苯酚为原料 10.以对亚硝基苯酚为原料 4 11.以对硝基氯苯为原料 12.以对氨基苯磺酸为原料 13.以羟基偶氮本为原料 14.以氮苯基乙酰胺为原料 三.本次试验采取的路线 1、实验原理 用计算量的醋酐与对氨基酚在水中反应，可迅速完成N,乙酰化而保留酚羟基。 5 3、实验步骤 1、对乙酰氨基酚的制备:于的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇成均相，再于80?水浴中加热30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得对乙酰氨基酚粗品约12g。 流程:对氨基酚、水、醋酐?反应30min?放冷?析晶?过滤?洗涤?抽干?干燥?粗品 2、精制:于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加热使溶，稍冷后加入活性碳1g，煮沸5min，在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以0.5%亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤，抽干，干燥，得白色的对乙酰氨基酚纯品约8g，mp.168,170?。 流程:粗品?水溶?活性炭，煮沸?亚硫酸氢钠?趁热过滤?析晶?过滤?亚硫酸氢钠溶液分2次洗涤?抽干?干燥?纯品 4、注释: 1、用作原料的对氨基酚应为白色或淡黄色颗粒状结晶; 2、酰化反应中加水30ml，有水存在，醋酐可选择性地酰化氨基而不与羟基反应，若以醋酸代替，则难以控制，反应时间长且产品质量差; 3、亚硫酸氢钠为抗氧剂，但浓度不宜太高; 4、对氨基酚是对乙酰胺基酚合成中乙酰化反应不完全而引入的，也可能是因贮存不当使 产品部分水解而产生的，是对乙酰氨基酚中的特殊杂质。 四(实验原理 1.先加水，再加醋酐:为了让对氨基苯酚现在水中混合均匀，再使其更全面地与醋酐反应 2.于80?水浴锅加热，放冷:?自然:晶体;为了析出对乙酰氨基酚晶体 ?冷水冲:粉末 3.过滤:为了得到对乙酰氨基酚固体，除去多余的水溶液 4.冷水洗:提高粗品纯度，出去晶体表面杂质 5.抽干，干燥:出去粗品中的水分 6.加活性炭:吸附，脱色 7.亚硫酸氢钠:防止对乙酰氨基酚被空气氧化 8.趁热过滤:加快过滤速度，得到较干燥的固体，防止晶体冷却析出 五(所用到的药品的物理性质 1.对氨基苯酚:白色片状晶体。有强还原性，易被空气中的氧所氧化。遇光和在空气中颜色变灰褐。熔点186?(分解)。沸点:284(分解)?，稍溶于水和乙醇，几乎不溶于苯和氯仿。 2.醋酐:无色透明液体，有刺激气味，其蒸气为催泪毒气;蒸汽压 1.33kPa/36?;闪点49?;熔点-73.1?;沸点138.6?;溶解性:溶于苯、乙醇、乙醚;密度:相对密度(水=1)1.08;相对密度(空气=1)3.52;稳定性:稳定 3.活性碳:黑色粉状或颗粒状多孔结晶。无臭，无味，无砂性，沸点4827?，3652?升华， 6 相对密度约1.8-2.1，表现相对密度约0.08-0.45。不溶于水和有机溶剂。 4.亚硫酸氢钠:白色或黄色结晶或粗粉(有二氧化硫气味，相对密度1(48。易溶于水，水溶液(1,)的pH值为4(0,5(5，难溶于乙醇和丙酮。 六(实验结果 粗品制备中:得到12.16g黑色结晶性对乙酰氨基酚粗品 精制:得到咖啡色7.22g对乙酰氨基酚纯品 七(收率 HONH2+CH3COOOCCH3HONHCOCH3因为ρ(CH3COOOCCH3)=1.08g,?? m(CH3COOOCCH3)=1.08×12=12.96g M(对氨基苯酚)=109 g,mol M(CH3COOOCCH3)=102 g,mol M(对乙酰氨基酚)=151 g,mol M理论=151×10.6,109=14.68g (因为CH3COOOCCH3过量，反应比为1?1，所以用对氨基苯酚计算) 收率=(m实,m理)×100,=(7.22,14.68)×100,=49.18, 7