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到底是什么控制细胞周期

2017-12-26 4页 doc 16KB 24阅读

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到底是什么控制细胞周期到底是什么控制细胞周期 细胞周期调控机制的研究对于了解细胞生长、增殖、分化及组织修复、肿瘤发生机制等都是极其重要的。 人们发现:真核生物细胞周期的调控可能在很大程度上依赖于一种称作cdc2蛋白大分子的活性变化。 在20年前,人们就知道细胞周期是受精细调节的,细胞体积的控制就是其中之一。母细胞要保证恰好在自身体积加倍时准时分裂,同时还必须协调周期中其它许多过程。如,必须防止在染色体加倍之前就进入有丝或减数分裂阶段,否则子细胞就会缺失染色体,不易成活。 1971年Yoshio Mosui和L(D(Smith各自独立地从蛙卵...
到底是什么控制细胞周期
到底是什么控制细胞周期 细胞周期调控机制的研究对于了解细胞生长、增殖、分化及组织修复、肿瘤发生机制等都是极其重要的。 人们发现:真核生物细胞周期的调控可能在很大程度上依赖于一种称作cdc2蛋白大分子的活性变化。 在20年前,人们就知道细胞周期是受精细调节的,细胞体积的控制就是其中之一。母细胞要保证恰好在自身体积加倍时准时分裂,同时还必须协调周期中其它许多过程。如,必须防止在染色体加倍之前就进入有丝或减数分裂阶段,否则子细胞就会缺失染色体,不易成活。 1971年Yoshio Mosui和L(D(Smith各自独立地从蛙卵中分离出了一种物质,这种物质存在于进行减数分裂的蛙卵细胞中,可以诱导“不成熟”卵母细胞进行减数分裂。因为减数分裂常被称为成熟过程,Masui称这种诱导物质为促成熟因子(MPF,maturation promoting factor)。后来发现,这种促成熟因子对所有研究过的细胞类型均有诱导活性,包括酵母、海生无脊椎动物和哺乳动物。不论在有丝分裂还是减数分裂中,促成熟因子均为主要的调节因子。促成熟因子直到1988年才得到分离。 考虑到在有丝和减数分裂中细胞核进行着一系列的变化,曾经怀疑核中的事件可能影响周期调控机制,但Koki Hara等人发现了与此不符的实验证据。在研究蛙卵进入无丝分裂时突然收缩的原因时发现,阻断纺锤体形成和完全去除细胞核均不能阻止收缩的周期性出现。一般认为收缩是参与细胞分裂过程的。因此认为,蛙卵细胞周期不是由核内事件来控制的,而是由一个自我调节的振荡控制,细胞质中的一系列生化反应在一个内在“钟”的调节下,发生周期性收缩。振荡器或“时钟”对促成熟因子活性的调节作用已经得到了实验证据。John C(Gerhart和Micgael Wu以及 Kirschner等都证实,促成熟因子的活性是波动性的,只在有丝分裂期有活性,而间期没有。而且,当核内过程被打乱时,促成熟因子活性仍旧发生着周期性的波动。 刚刚受精的蛙卵已经积累了大量DNA复制和纺锤体形成所需的物质,所以在受精后开始的几个有丝分裂周期中,无需现合成。实验表明,当蛋白质合成抑制剂将细胞阻止在间期时,注入活性促成熟因子粗提液可以补偿对蛋白质合成的需要,诱发有丝分裂。由此可知,促成熟因子是有丝分裂的正常诱导物,间期在细胞质中合成的某种蛋白质对于此因子的激活是必需的。遗传学家们提出“多米诺骨牌”模型,将细胞周期看做一个受精心调节的装配线。其中每一事件都要激发下一个事件,如核中DNA的复制激发有丝分裂的起始。L(H(Hartwell(1970)用啤酒酵母进行了细胞周期的遗传学实验。他分离了许多停止在周期特殊位点上的突变株,认为这些异常细胞每一个都有一个基因发生了突变,该基因的产物对于越过这一停滞点是必需的。这些关键性的基因现在统称为细胞分裂周期基因(Celldivison cycle gene,cdc gene)。 通过将突变体按其阻断位点在细胞周期中的位置排列,Hartwell阐明了cdc基因发生作用的正常顺序。的确某些步骤的起始依赖于先前一个或几个步骤来完成。受上述发现的启发,Paul Nurse用裂殖酵母做了类似的实验。在找出和突变体有关的cdc基因活化的正常顺序之后,其中的cdc2基因特别起Nurse的兴趣,因为它的正常活性对于细胞进入有丝分裂是至关重要的,突变的cdc2基因编码无活性的蛋白质,有丝分裂的起始受阻。相反,有的基因突变则使细胞提前进入分裂期。Nurse等在芽殖酵母的基因组中找到一个“回复”基因,将其引入可以通过激活cdc2基因的方式使停滞在间期的裂殖酵母“恢复”分裂。Nurse 还将人的DNA片段导入自身携带无活性cdc2基因的裂殖酵母细胞,结果其中一个人类DNA片段确可使cdc2基因激活。这提示人的细胞也含某种形式的cdc2基因。在1987年测定了人和酵母cdc2基因产物的氨基酸顺序后,人们惊奇地发现两者竟极为相似。在10亿年的进化过程中,这一关键蛋白的结构改变很少,功能始终如一。现已知道,在所有真核细胞中这种蛋白质都是非常重要的。不论来源于何种生物,统称为cdc2蛋白。它是一种蛋白激酶,功能是从ATP上将磷酸基团转至蛋白质。近年来已经明确,磷酸基团的加合或去除是胞内蛋白质活性调节的一种主要形式。磷酸酯酶负责将磷酸基团除去。 1988年M(J(Lohka和J(L(Maller分离出少量MPF,并测知该物质包含2个蛋白质分子。不同的实验证明,cdc2蛋白就是其中之一。但是,上述的发述现还不能说明为什么MPF只在有丝分裂期有活性,而在间期则无。在研究过的所有类型的细胞中,cdc2蛋白分子的浓度在整个细胞周期中保持恒定。 Tim Hunt偶然发现MPF的活化需要蛋白质合成。海胆卵受精后几乎所有新合成蛋白质的量都持续增加,唯有一种蛋白却在每次有丝分裂时突然消失,只在间期重新积累。Hunt 将这一不寻常的物质称为细胞周期蛋白。后来他又证明,周期蛋白在整个细胞周期中以恒定速率合成;它在有丝分裂来的迅速消失是因为被降解,在间期积累是因为此时降解速率比合成速率慢得多。这种消长规律显示,它可能是MPF活性的调节分子。 1986年,J(V(Ruderman 提取细胞周期蛋白基因的RNA转录本,并将此mRNA注入未成熟的蛙卵母细胞,结果使 之开始减数分裂。这说明不但RNA翻译成了细胞周期蛋白,而且该蛋白的确有调节细胞周期的功能。现在知道,细胞周期蛋白是MPF的第二个组分,参与cdc2蛋白的活化。但它在细胞周期中的确切功能尚待研究。 细胞周期蛋白是如何激活cdc2蛋白的呢,在有的细胞中,如果蝇晚期胚和裂殖酵母,是由cdc25蛋白的积累来使cdc2蛋白活化的。虽然在真核细胞中。cdc2蛋白激酶是主要的周期调节因子,但该激酶被调节的细节在不同生物或同一生物的不同细胞中可能各不相同。有的是由 cdc25蛋白控制细胞周期蛋白-cdc2蛋白复合体的激活;有的是细胞周期蛋白自身控制复合体激活;还有的是未知的调节因素在起作用。就新受精蛙卵这一最简单的情况提出一个模型。即:任何时候cdc2蛋白均维持在一个恒定的水平。细胞周期蛋白持续合成,但其含量在间期积累并与cdc2蛋白分子结合形成MPF前体,尚不具转磷酸基活性,也不能诱导发生有丝分裂。在酶(如cdc25蛋白)作用下,MPF前体转变为有活性的形式充当中间体,直接或间接地启动有丝分裂中的一系列事件。活化MPF不仅控制造成核及细胞其它部分物理性分裂的过程,而且激活分解细胞周期蛋白的各种酶,细胞周期蛋白含量下降到某一水平时,有丝分裂终止。在蛙卵中,细胞周期蛋白水平的变化跟核中的任何事件都无关,不过,遗传学研究表明,在其它大多数细胞中,细胞周期过程要受核内事件调节。在酵母和多细胞生物体细胞中,都存在可以拖延有丝分裂开始的机制,以便等待DNA复制完成和DNA损伤的修复。同样在有丝分裂过程中,这些细胞要等待每条染色体正确地附着和排列在纺锤体上之后,才开始分离其染色体。 值得提出的是,至今对于细胞周期调控的知识,大都来自于对蛙卵、酵母等这类特殊细胞的研究。蛙卵实际上不接受来自其它细胞周期过程的胞外信号,而酵母细胞本身就是一个完整的生命。所以,日后的研究应转向更为复杂些的多细胞体系,才有可能解开癌症之类疾病迷津。 细胞周期蛋白cdc2蛋白复合体是如何参与细胞分裂各种过程的,如何精确地启动纺锤体组装和染色体聚集的,作用于哪些酶,这些酶在有丝分裂过程中的确切功能如何,一旦在分裂中核内过程发生错误时是什么信号来相应地调节复合体的活性,这些问题还有待研究。 邓恩新 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
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