脑弥漫性轴索损伤

脑弥漫性轴索损伤 ? 742?医学综述2OO6年6月第12卷第 12~JMedicalReeapitulate,Jun2006,Vo1.12,No.12 5结语 关于如何能够提高白血病免疫细胞的特异性及其杀伤力 的研究层出不穷,也取得了令人瞩目的进展,但仍有许多问 需要解决.大量的体外实验中都观察到Dc疫苗进行白血病 免疫治疗具有明显的抗肿瘤效应,但体内实验效果甚微,有时 即使在体内检测到肿瘤特异性的CTL应答,但临床疗效仍不 佳;又如DLI治疗后的长期无病生存的评估有待于进一步观 察;CIK基因转染虽可以使目的基因产物在体内持续达,但 如何采用适宜的载体及培养以提高转染效率并保持其活 力和功能仍未清楚.人体是一个非常复杂的有机体,利用免 疫细胞进行抗白血病免疫治疗时应当综合考虑影响抗白血病 效应的诸多因素,宏观全局认识与微观局部探索相结合,并将 多种作用机制有机地结合,实现最优化组合. 参考文献: [1]ChoudhuryBA,LiangJC.ThomasEK,eta1.Dendriticcellsderivedin vitrofromacutemyelngenousleukemiacellsstimulateautologous,an- tileukemicT-cellresponses[J].Blood,1999,93(3)780-786. [2]CarhoneJ-E,OhmDP.Immunedysfunctioninc~ncerpatients[J].oII- colngy(Huntington),2O02,16lSuppl1J:11-18. [3]OsmanY,TakahashiM,Zhengz,eta/.Activationofautologousor HLA??identicalsiblingcytotoxicTlymphocytesbybloodderivedden?? drlticcellspIIl8edwithtumorcellextracts[J].OncolRep,1999,6(5): 1057-1063. [4]罗琳,杨日楷,刘汉锋,等.急性髓细胞白血病细胞诱导分化成 为树突状细胞的实验研究[J].临床血液学杂志,2OO4,17(4): 218?220. [5]KohCY,BlazarBR,GeorgeT,a/.Augmentationofantitumoreffects byNKcellinhibitoryreceptorblockadeinvitroandinvivo[J].Blood, 2001,97(10):3132.3137. [6]PathamP,McQueenKL.Alloreactivekillercells:hindranceandhelp forhaematopoietictransplants[J].NatBeyImmunol.2003,3(2):108. 122. [7]RnggeriL,CapanniM,CasucciM,et.Roleofnaturalkillercella1. 1oreactivityinHLA?mismatchedhematopoieticstemcelltransplantation [J].Blocd,1999.94(1):333.339. RuggeriL.CapanniM,UrbuniE,et.Effectivenessofdonornatural killercellalloreactivi押in?dmatchedhematopoieticU'ansplantslJJ. Science,2OO2,295(5562):2097-2100. KolbHJ,MittermullerJ,ClemmC,eta1.Donorleukocytetra~uBionB fortreatmentofrecusantchronicmyelngenousleukemiainman'ow transplantpatients[J].Blood,1990,76(12):2462-2465. c0lliII8RHJr,ShpilbergO,Dr0hyBkiWR,eta1.Donorleukocyteinfu- sionsin140patientswitllrelapaedmalignancyafterallngeneicb0ne magrowtransplantation[J].JClinOncol,1997,15(2):433_44o. SlavinS,NnglerA,NaparstekE,eta1.Nonmyeloablafivestemcell transpL~mtationandcelltllerapy聃analternativetoconventionalbone magrowtransplantationwitlllethalcytoreducfionfortlletreatmentof malignantandnonmalignanthematologicdi8eafe8[Jj.Blood,1998,91 (3):756-763. DazzlF,SzydloRM,CrossNC,eto/.Durabilityofresponsesfollowing donorlymphocyteinfusionsforpatientswhorelapseafterallogeneic stemcelltransplantationforchronicmyeloidleukemia[Jj.Blood, 2O0o,96(8):2712-2716. schanpN,schattenbergA,BarB.et.Inductionofgraft-vemu8.1eu- kemiatopreventafterpartiallylymphocyte-depletedallngeneic bonemagrowtransplantationbypre-emptivedonorleukocyteinfusionB 【J].Leukemia,2OO1,15(9):1339.1346. MehtaBA,schmidt.W0lfIG,Wej8811~tnIL,.Twopathwaysofexo- cy~osisofcytoplasmicgranulecontentsandtargetcellkillingbycyto- kine-inducedcDcD菇killercells[Jj.B1ocd,1995,86(9):3493- 3499. VemerisMR,KornackerM.MailanderV,eto/.Resistanceof?vivo expandedCD;cD蠢TcellstoFas-mediatedapoptosis[J].CancerIm- munolImmunother.20oO.49(6):335.345. 周晓宏,童春容.自体细胞因子诱导的杀伤细胞治疗急性B淋 巴细胞白血病22例临床观察[J].河北医学,2003,9(4):306- 308. 张乐萍,陆爱东,童春容,等.细胞因子诱导的杀伤细胞,白细胞 介素2治疗儿童急性淋巴细胞白血病微小残留病疗效观察 [J].实用儿科临床杂志.2003,18(3):185.186. 杨永红,李惠芳,石永进,等.转mdrl基因诱导CIK细胞耐药并 保持肿瘤杀伤活性[J].中华血液学杂志,2003,24(12):617.620. 童春容,耿彦彪,陆道培.自体细胞因子诱导的杀伤细胞治疗急 性白血病的临床研究[J].北京医科大学,2OOO,32(5):473. 477. 收稿日期:2005.10.11修回日期:20064)3.12 脑弥漫性轴索损伤 刘晓斌(综述),宋锦宁(审校) (西安交通大学医学院第一附属医院神经外科,西安710061) 中圈分类号:R651.51文献标识码:A文章缩号:1006.2084(2oo6)12-0742-04 摘要:弥漫性轴索损伤(DAI)是较常见的一种特殊类型颅脑损伤,病情重,预后差.病 理变化特征 性的表现为伤后自质区域见到大量轴索回缩球(ARB)形成,但其发生机制仍在探 讨中;CT和MBI可提 高DAI诊断的准确率;治疗方法是目前研究的热点之一. 关量词:弥漫性轴索损伤;损伤机制;轴索球;预后 D'mI麓 AxoBIInjuryofBrainUXiao-bin,SONGJin-ning.(DepartmentofNeurosurgery,FirstHosp italof Xid,IJiaotongUnit~rsity.Xid,I710061,CM) Abn 嘣:DAIisaspecialkindofbraininjurywithseverepathogeneticconditionandpoorprognosis .inwhich tlleformationofARBinwhiteOlB~eristlledistinctivepathologicchanges.huttheirmechani 8~ofDAIareunder study;CTandMRIcsxthelpneurosurgeonstodiagnosisDAIi/loreaccurately;Atpresent,thet herapeuticsofDAIis olleofhotspotofmanynarch. Keywords:Di8eaxonalinjury;Mechanismofinjury:Axonalretractionballs|Prognosis 弥漫性轴索损伤(diffu~axonalmju~y,DAI).是一种常见的 特殊类型的脑外伤,以轴索断裂,轴索回缩球为主要病理特 征.在颅脑损伤中,DAI占28%一42%,其病死率达42%.. 62%,重残及植物生存占30%一4o%.DAI是决定颅脑损伤 患者临床状况和预后的一个重要因素,是伤后植物生存,重残 和死亡的最常见原因….因其致伤原因复杂,无特效治疗手 段,伤残率和病死率高,故一直 是神经外科领域研究的热点, 难点. 1DAI的发生机制 1.1机械应力学说1943年, Holboum从物理学角度提出 "脑剪应力伤"的概念.由于脑 灰质,白质,颅骨,脑脊液,脑膜 的质量不同,因此,运动速度的 不均等可在各组织间产生剪应力,这一力的产生导致神经细 胞轴索撕裂损伤,轴索反应性肿胀,神经元轴索回缩,轴浆聚 集形成轴索回缩球.因此,任何带有旋转加速,直线加速以及 脑组织受牵拉的受伤机制均可造成脑DM.Strich_2认为,掰 漫性白质变性是一种原发性损伤,受伤时头部旋转,加速运动 产生的剪应力使神经纤维断裂,并非源于皮质细胞的破坏或 川川圳川|三.圳 [[[[[;[[ 医学综述2OO6年6月第12卷箍塑竺塑!Q!:!:! 继发于脑梗死或挫裂伤.但大量颅脑损伤实验研究结果不支 持这一学说,其证据有:?实验性颅脑损伤后立即作病理学检 查未发现轴索断裂和中断;?颅脑损伤后数小时轴索回缩球 形成时,轴索髓鞘通常保持完整;?颅脑损伤后严重脑挫裂伤 部位(最大剪应力和张力部位)与轴索损伤部位不一致,提示 颅脑损伤时剪应力和张力不是造成DAI的根本原因. 1.2沃勒(Waller)变性学说Smith等认为轴索回缩球并 非是外力直接作用所致,而是轴索变性形成.脑外伤时,轴索 局部肿胀,其近端与神经元胞体保持整体联系,其远端与胞体 中断联系,发生"沃勒变性",轴索局部肿胀的远端与近端轴索 及胞体分离,同时神经元胞体内产生的轴浆流至轴索肿胀分 离部位,再返流至细胞体,由此进一步加重轴索局部肿胀,继 而形成轴索回缩球. 1.3钙离子内流学说正常生理神经细胞外的ca2不能通 过轴索膜进入轴索内.颅脑损伤瞬时产生的剪切力和张力可 牵拉轴索骨架,造成轴索膜通透性增加,启动ca2通道,致 ca2大量内流,激发依赖ca2的多种酶促反应,从而造成轴 索骨架机能和结构的破坏J.有研究表明,将离体神经轴索 暴露于高浓度ca2中,可以引发轴索内不可逆转的微管,微 丝排列紊乱,内质网肿胀,线粒体空泡形成.研究证实,实 验性脑损伤中,伤后30min即出现ca2超载,伤后6—7hCa2 超载达到高峰,DAI早期钙颗粒细小,以后其数量逐步增多, 并出现粗大钙颗粒,Ca2超载越明显,轴索损伤越重J. 2DAI的病理特征及其变化 2.1大体病理变化DAI好发生于轴索聚集区,如胼胝体, 脑干上端背外侧,脑白质,小脑,内囊,基底节区等.随外伤程 度,动物种类,组织处理观察方法及检测时机的不同,DAI病 变在各区的分布密度也不同.DAI越重,损伤越趋于脑深部 或中线结构.尸检示DAI典型分布密度顺序为:胼胝体>脑 干>白质>基底节】,尸检病例大体可见组织间裂隙及血管 撕裂性出血灶.严重DAI数时或数日内胼胝体区及脑干上端 背外侧常有限局性出血灶;偶见脑干上端背外侧损害并非出 血性,而呈组织疏松或空泡状.数周后出血区形成棕色颗粒 状结构,数月后该部瘢痕收缩,囊泡出现.严重DAI存活数年 以上或轻者数月后,因白质瘢痕收缩,脑室被动扩张,临床上 诊断为创伤后脑积水.尽管严重DAI者偶伴矢状窦旁白质局 限性滑挫伤及深部小血肿,但和非DAI相比,其一般不伴能引 起颅内压显着增高的明显脑挫裂伤及颅内血肿等病灶J. 2.2显微及超微结构的变化光镜下通过HE染色或银染 法可见DAI的典型病理征象:轴索回缩球.轴索回缩球是轴 索肿胀,断裂,近断端局部轴浆溢出聚集所形成的特殊病理结 构.轴索回缩球的形成时间因外伤程度,动物的种类而不一. 损伤越重,轴索回缩球形成的时间就越短.动物DAI轴索回 缩球出现较早,尤以小动物为着J,在人一般于伤后12h出 现…,2周内渐增,持续存在可达64dJ. 在电镜下,有学者'观察发现,人脑DAI后见轴索髓鞘 板层分离,间隙扩大;轴膜外突,其上有微结节凝块形成;细胞 器轴索内集聚.或仅见轴膜内折及神经纤维丝排列紊乱,无 轴索明显肿胀.轴索肿胀断裂常发生于朗氏节处.Maxwell 等证实,轴索受牵拉15rain内,朗氏节处由轴浆外突而成膜 大泡,6—12h细胞器及神经纤维丝断片在节处轴索内集聚. ? 743? 12h后轴索于该部断裂,轴缩球形成并发育.因此,轴索损伤 形态学改变始于DAI后6h以内. 2.3DAI病理分级基于观察水平及病理典型征分布,Ad一 哪等…提出DAI三级分法.I级:显微镜下见轴索回缩球 分布于全脑轴索集聚区,以胼胝体及矢状窦旁白质区为多;1I 级:除具I级特点外,大体见胼胝体有组织撕裂出血点(灶); ?级:除具?级特点外,大体见脑干上端背外侧有组织撕裂出 血点(灶).Admas等"在122例尸检证实的DAI中发现I, ?,?级分别占8.2%,23.8%,68%.该分级表明,DAI病理 特征随着可视条件由显微镜到肉眼,随着其分布由浅入深, DAI程度渐增,预后也愈差. 3DAI的临床诊断 DAI的诊断既往主要靠尸检病理诊断.近年来,随着cT 和MRI在临床中的广泛应用及其检查技术的提高,结合受伤 机制和临床表现,能对DAI在临床中作出诊断. 3.1DAI的临床表现DAI多见于交通事故伤的的患者,其 次为坠落伤或打击伤患者.Admas等…在122例DAI尸检中 发现.交通事故伤占69%,坠落伤占18%.典型的DAI患者 于伤后立即出现原发性昏迷,昏迷较深,成持续性,时间长. 昏迷原因主要是由于大脑广泛性轴索损伤,致使皮层与皮层 下中枢联系中断.一般认为,DAI后无清醒期".但近年来 的许多临床及影像研究发现,有4%一32%的患者有长短不 一 中间清醒期或意识好转期.甚至许多轻型DAI伤后有清醒 期.并能言语.在Adams等…观察的122例DAI中,部分或完 全清醒者有l7例.多数患者入院时有瞳孔变化,尤其是重型 (?,?级)DAI患者,可表现为双侧瞳孔不等大,单侧或双侧 瞳孔散大,光反射消失,向同侧凝视或眼球分离等. 3.2DAI的CT和MRI表现CT和MRI不能直接显示轴索 损伤及程度,但能间接显示出血病变的大小,形态,部位和脑 肿胀.1990年,Levi_l"分析了100例DAI患者,提出比较系统 的CT诊断标准,即大脑皮髓质交界处,神经核与髓质交界处, 胼胝体,脑干或小脑1个或多个无占位效应的出血灶.并指 出诊断的准确性很大程度上受CT机分辨率的影响.1998 年,Parizel[1总结了DAI的影像学表现,常见部位包括:大脑 半球灰白质交界部和皮质下白质,胼胝体体部和压部,基底 节,脑干背外侧和小脑.Gentry_l通过对脑损伤的影像研究 指出DAI有80%为非出血病灶,20%为出血病灶.因此CT在 DAI的诊断中有局限性.MRI由于具有较高的软组织分辨力 及多方位成像的特点.不仅对出血性病变,而且对非出血性病 变有较高的敏感性.MRI对胼胝体病灶的发现率为100%,而 cT仅为27%[1.因此,对临床表现和cT表现不相符的患者 应考虑行头颅MRI检查.随着扫描技术的提高,MRI检查时 间的缩短,MRI逐渐用于急性期患者的检查,为早期和准确诊 断DAI提供依据.同时,随着MRI技术的发展,MRSI,MRS, MTR,DTI,ADC等技术的应用,必将为DAI的临床诊治,预后 判断带来帮助. 4DAI治疗及预后 目前,对DAI的治疗临床中并无特效手段,多采取综合治 疗.近年来对DAI治疗研究的热点主要集中在脑保护方 面,如钙通道阻滞剂尼莫通,神经生长因子,高压氧,亚低温 等. ? 744?医学综述2006年6月第l2卷第l2期 MedicalRecapitulate,Jun2006,Vo1.12,No.12 根据DAI发病机制中的钙离子内流学说,一些实验及临 床研究结果已表明,应用ca2通道阻断剂尼莫通可显着减轻 神经细胞ca2超载及脑水肿等继发性脑损害,保护脑功能, 促进病情恢复,改善预后.其机制是:尼莫通能有效地阻 断ca2内流,降低神经细胞质游离ca2浓度,使超微结构损 害减少;在增加血流量同时不影响脑代谢,并拮抗颅内儿茶酚 胺所致的脑血管痉挛,减少大分子物质渗出和水分子进入脑 实质.减轻脑水肿.同时,还直接刺激神经细胞ca2.ATP酶, 使其活性增高,一方面促进胞质内Ca2的排除,增强线粒体 内质网等ca2库的摄取和储存钙的作用,从而大大减轻神经 细胞c超载.使继发性脑损害与脑水肿减轻.目前,多数 学者主张I临床早期应用尼膜通治疗,以阻断ca2内流及轴索 内ca2超载引起的恶性循环,最大可能地改善预后. 神经生长,营养因子是近年来研究的热点,特别是对神经 节苷脂GM1的研究已非常广泛而富有成效,并已在临床中开 始应用.Skaper等认为,给予外源性GMI早期可以起保护 神经膜的作用,后期对神经功能的恢复可起到明显的促进作 用.Ramil~z等认为GM1可以通过增强神经突触可塑性, 改善突触信号传递,从而改善神经的传导速度.国内外的许 多临床研究也已报道,早期使用GM1能促进患者清醒,改善 患者的意识状态和神经功能,降低病死率和致残率.尽管 GM1已在临床中应用,其价格昂贵,临床使用剂量,疗程尚值 得进一步探索,以便找到经济实用的治疗方案. 研究表明,早期高压氧治疗对于改善DAI患者的神经功 能和意识有肯定且明显的疗效"'.高压氧对DAI的作用机 制有:?提高血氧浓度,增加组织间氧的弥散度;?加强脑血 管收缩,降低血管的通透性,减少渗出,促进脑水肿的吸收;? 早期促进可逆细胞的恢复,晚期促进毛细血管的形成和侧支 循环的建立,改善急性期的病理变化,打破脑缺氧.脑水肿恶 性循环,从而保护和促进神经功能恢复;?促进神经轴突的再 生和神经纤维的生长速度;?改善脑于功能,激活网状上行系 统,从而促进患者早日苏醒;?脑功能的整体改善.有利于各 种药物发挥作用.但高压氧的治疗时机,压力大小的选择及 疗程等仍需在临床中进一步研究探索. 大多数研究表明,亚低温(32,34oC)对脑组织具有明显 的保护作用,目前已被列为重型颅脑损伤的常规治疗方法. 最近研究发现,亚低温治疗还能直接减少脑外伤后DAI程度, 在超微结构的实验观察中看到亚低温可保护轴索细胞骨架中 的微管和神经微丝,使其免受破坏,同时显着降低微管间距和 微丝间距的增加.从而证实亚低温可保护轴索细胞骨架,减轻 轴索损伤,为亚低温治疗DM提供了有力的形态学证据"加]. DAI的预后虽然各家报道有所不同,但与脑损伤的严重 程度密切相关.Kostas等"分析DAI患者伤后GCS评分与临 床预后的相关性,发现GCS?6的患者预后明显不良.他们 同时分析了患者的MRI影像,认为脑内出血灶越多及MR1分 级越高预后越差.Claassen等提供了一组DAI患者恢复过 程中的体干诱发电位(SEP)记录和预后情况,认为SEP可作为 预测预后的可靠指标.多数学者认为导致DAI患者预后较差 的因素有:?老年患者;?人院时GCS评分低者;?人院时瞳 孔改变者;?脑深部出血者;?伴有急性弥漫性脑肿胀者;? 伴有其他类型脑损伤者. 5DAI研究展望 综上所述,DAI的研究目前主要集中在发病机制,病理形 态变化,超微结构,影像诊断,临床诊治等方面,在这些方面的 研究已取得了许多富有成效的结果,为进一步认识和研究 DM奠定了基础.特别是钙通道阻滞剂尼莫通,神经生长因 子,亚低温,高压氧等治疗方法在临床中的应用取得了令人满 意的疗效,为提高DAI的疗效,降低致残率和病死率带来希 望.尽管如此,DAI的研究仍任重道远:如DAI发病机制还不 十分不明了;有关DAI后的病理效应及其后果研究尚不深入; DAI后局部脑组织的脑血流变化及氧代谢变化研究还未见报 道;如何阻断受损伤较轻的轴索可能出现的进行性延迟性轴 索断裂:DM后突触生长抑制及受损神经元能否再生的研究 等都将是今后DAI研究的方向及待解决的课题. 参考文献: [1jAdamsJH.DoyleD,FordI,eta/.Diffuseaxonalinjuryinheadinjury, definition,diag~oaisandgrading[J].Histopathology,1989,15(1):49- 59. [2]schSJ.Shearingofnervefibres8,8Bcauseofbraindamgedueto headinjury【Jj.Lancet,1961,2(6):433. [33SmithDH,MeaneyDF.Axonalda皿a铲intraumaticbraininjury[J]. Neuroacientist,20OO,6(6):483-495. [4]MaxwellWL,GrahamDA,AdamsJH,eta/.Focalaxonalinjury:the earlyaxonalresponsetostreth[J].JNeurocytol,1991,20(3):157- 164. [5jBukiA,OkonkwoDO,WangKK,efa/.Cytochromecreleaseand caspaseactivationintraumaticaxonalinjury【Jj.JNeurosci,2OO0,20 (8):2825-2834. [6jWaxmanSG.BlackJA,RallsomBR,a/.Anoxicinjuryofratoptic nerve:ultrastructuralevidenceforcouplilagbetweenNa+influxand Ca2一mediatedinjuryinmyelinatedCNS虹.珊[Jj.BrainRes.1994, 644(2):197—2O4. [7]徐如祥,易声禹,吴声伶,等.神经细胞ca2通道变化及对鼠血 脑屏障通透性和外伤性脑水肿的影响[J].中华神经外科杂志, 1992.8(I):4l_44. [8jYamakiT.MacakamiN,1wamotoY,.Pathologicalstudyofdiffuse axonalinjurypatientswhodiedslIonlyafterimpact【Jj.ActsNeurochir (Wien),1992,119(1_4):153—158. [9]Povlishockyr.Pathobiologyoftranmatie~dlyinducedaxonalinjuryin animalandm眦[Jj.AnnEmergMed,1993,22(6):980-986. [10]ChristmanCW,GradyMS,WalkerSA,eta/.U]trastructumlstudie8of di~seaxonalinjuryinhum~na[J3.JNeurotramna,1994.11(2):173一 l86. [11jLeviL.JosephN,GmburdJN,.Diffuseaxonalinjmy:Analysisof 100patlent~withmdiologicalsigns[J].Neurosurg,1990,27(3):429— 432. 【12JParizelPM.McGowanJC,GrossmanRI,日a/.Impingfindingindif- fuse~onalinju玎afterclosedheadtrauma【J].EurRadiol,1998,8 (6):960-965. [13jGentryLR.Imagingofclosedheadinjury[J].Radiology,1994,191 (1):1-4. [143贺晓生.易声禹.章翔,等.脑弥漫性轴索损伤轴索内钙超载及 钙拮抗剂的治疗[J].中华神经外科杂志.20o0,16(1):48—51. [15]SkaperSD,LeonA.Monoaialognaglioaides,neuroprot~tion,andnellro— nalrepprocemes[J].JNeurotrauma,1992,9[Suppl2]:8507—516. [16JR~rtlirezOA,GomezRA,CanerHF.Ganglioaidesimprovessynaptic transmissionindentategyrusofhippoeampalratslices【Jj.BrainRes, 1990,5O6(2):291.293. 【17]MenzelM,DoppenbergEM,ZaunerA,?a/.IncreasedinSpiredoxygen concentration?Bfactorinimprovedbraintissueoxygenationandd88ue lactatelevelsafterseverehumanheadinjury[J].JNeunmurg,1999,91 (1);1.1O. 【18]NishiuraY,HnapaniemiT,DahlinLB.Hyperbaricoxygentreatment hasdifferenteffectsonnerveregenerationinBcellularnerveandmuscle grafts[Jj.JPefipberNervSm,2001,6(2):73-78. 【l9]MaxwellWL,DormellyS,s.1nX,a/.Axonalcytoskeletalre印0nto nondis~pfiveaxonalinjuryandtimshort-turin~lfft~tsof旧l船蚍c 医学综述2OO6年6月第l2卷第l2期MedicalRecapitulate,Jun2006,Vo1.12,No.12 缺血后处理对心肌的保护作用及其机制 施节娟(综述),吕国义(审校) (天津医科大学第二医院麻醉科,天津,300211) 中田分类号:R542.2文献标识码:A文章编号:1006—20s4(2oo6)12-0745-03 摘要:缺血后处理通过抑制中性粒细胞活化,减少氧化剂介导的损伤,抑制细胞内 和线粒体内钙超载, 抑制再灌注心律失常而发挥心肌保护作用.它似乎与缺血预处理拥有相同的受体 及细胞内通路,保护作 用相似.但缺血后处理具有更强的可控性,因而更具研究价值和临床实用意义,其 器官保护机制,临床实 施时机及其有效性,值得深入研究. 关t词:缺血后处理;缺血;再灌注;损伤;心肌保护 TheMedmni~mandthePH岫刚0? atMyocardialPoateonditioningSHlfie-juan,LVCuo-yi.(D甲珊忉础吡of删一 thesiology,theSecondHospitalofTianjinMedicalUnivers/ty,T/anj/n300211,Ch/na) AINtr~'t:Posteonditionin$canprotectmyocardiumbyinhibitingneutrophilactivating.reducingoxidant—mediated injllryandinhibitingintrecellularandmitochondrialcalciumovedoadandreperfuaionarrh~hmh.ItBeem8tohavethe flameaeceptor,intmcellularpathwayandtheeffectaspreconditioning.Butpo6tconditioningismorecontrollable,thenit haveFtlOl~clinicalvalue.1'hemechanismoftheprotection.thetimeofclinicalpracticeandth eavailabilitydeaervedeeply reaearehing. Keywords:Iaehemicpootconditlonlng;Iachemia;Reperfusion;Irl? y;Myocardialprotection Murry等…首先提出缺血预处理(ischemicpreconditioning, IP)概念,即一次或多次短暂重复心肌缺血,再灌注,能提高心 肌对继后发生较长时间缺血的耐受性.此后,人们又发现预 适应存在快速和延迟2个时相,分别称经典预处理和晚期预 处理.但由于无法提前预测心肌缺血时间,缺血预处理用于 I临床存在局限性.Na等研究表明,阻断左冠状动脉前降支 20min后,给予室性期前收缩介导的间断再灌注,与经典预缺 血具有相似的消除再灌注介导的心室颤动效果.Zhao等首 先提出缺血后处理即经典后处理概念,再灌注后立刻给予一 次或多次短暂重复心肌缺血,再灌注,能提高心肌对之前发生 的较长时间缺血的耐受性.并且只有在心肌再灌注的前几分 钟,进行一次或多次短暂重复心肌缺血,再灌注才有效J.缺 血后处理主要作用于心肌再灌注早期,与缺血预处理对再灌 注后心肌具类似的保护效果.此后,又提出了远程缺血后处 理的心肌保护新观点. 1缺血后处理的心肌保护机制 1.1抑制中性粒细胞活化心肌缺血,缺氧损伤时,会产生 大量氧自由基,细胞膜磷脂降解,产生大量炎性介质,趋化嗜 中性粒细胞进入组织或黏附于血管内皮,嗜中性粒细胞在参 与炎性反应时,其本身又能释放趋化物质.嗜中性粒细胞嵌 顿,堵塞毛细血管,形成无复流现象,加重心肌损伤.中性粒 细胞参与炎性反应可增加小血管通透性,导致心肌水肿;激活 的中性粒细胞氧爆发增加,产生大量的自由基或释放溶酶体 酶而损伤组织.中性粒细胞激活,黏附,聚集,脱颗粒是内皮 细胞损伤,心肌缺血,再灌损伤的重要环节之一. 近期研究表明,缺血后处理能降低缺血区心肌过氧化物 酶(MPO)活性,抑制中性粒细胞活化;抑制冠脉内皮细胞 ? 745? 表达血小板选择蛋白,减少 中性粒细胞黏附于缺血后内 皮与在缺血区的聚集,保护 血管内皮细胞功能,强化冠 脉系统对血管扩张剂的反 应,提高缺血区心外膜下血 流,减轻组织水肿J,发挥心 肌保护作用. 1.2减少氧化剂介导的细 胞损伤心肌缺血时产生大 量黄嘌呤氧化酶(x0)和次 黄嘌呤,复灌开始后,随大量氧分子进入缺血心肌,黄嘌呤氧 化酶催化次黄嘌呤转变成黄嘌呤的过程,会产生大量氧自由 基,而自由基作用于心肌细胞膜后,产生的趋化活性物质,趋 化中性粒细胞到缺血局部进一步释放氧自由基.自由基使细 胞膜,线粒体膜等质膜发生脂质过氧化反应,膜的液态性,流 动性发生改变,通透性增加,使膜受体,膜蛋白酶和离子通道 的脂质微环境发生变化,导致膜功能障碍. 缺血后处理通过反复阻断以减少局部血流,限制再灌注 时氧化反应底物的供给,同时清除氧化性产物的酶也未被随 血流被带走,从而抑制中性粒细胞活化.缺血后处理减少缺 血区丙二醛(MDA)生成,缺血区DHE荧光染色减少,说明缺 血区超氧阴离子自由基等活性氧族的生成减少,缺血区脂质 过氧化反应活性降低,脂性自由基产生减少,减轻氧化性 产物及由氧化剂介导的细胞损伤. 1.3抑制细胞内及线粒体内钙超载缺血缺氧时,细胞内酸 中毒,促进了Na.H交换和Na.ca2交换,细胞外钙离子大 量内流;自由基介导的细胞膜脂质过氧化反应的增强及细胞 内钙离子的堆积,激活磷脂酶,使膜结构通透性增加,促进细 胞外钙离子内流,导致细胞内钙超载.钙离子进入线粒体,干 扰线粒体氧化磷酸化过程,致心肌细胞能量代谢障碍.钙离 子激活磷脂酶,促进膜结构磷脂水解,造成细胞膜及细胞器损 伤.总之,细胞内钙超载与心肌缺血,再灌注损伤关系密切, 其发生与脂质过氧化反应及细胞内酸中毒有关. 缺血后处理不仅能降低血浆内MDA含量,且能降低 心肌缺血区MDA含量"及DHE荧光染色J,说明缺血后处 理能减少脂质过氧化反应及超氧化合物的产生,消除了细胞 内及线粒体内钙超载的动因.Kin等"体外细胞培养研究结 hypothermialJJ.JNeurotraunm.,l999,16(12):1225—1234. 120JSunX,TangW,ghengL.UItrastructuralo~erl/ationofeffectofmoder— atehypothermiaonaxonaldaInainananimalmodelofdm8eaxonal injl?yLJJ,CbinJTmumatel,2OO2,5(6):355—360. [21JKostesP,Apo6tolosH,KacantanasAH,et.Outcomeofpatientwith diffuseaxonalinjllrv:thesignificanceandprognosticvalueofMRIin theacutephaae[J].JTrauma,2OOO,49(6):10711075. [22]ClaassenJ,HansenHC.Earlyrecoveryafterclosedtraumaticheadi.ju— ry:somatosensoryevokedpotentialsandclinicalfindings[J].CritCare Med,2001,29(3):494.5O2. 收稿日期;2005.10-21修回日期:2006-03.31