【综述】妊娠期甲状腺功能减退症

【综述】妊娠期甲状腺功能减退症 2014-06-14 16:21点击：952发表评论 期刊：《柳叶刀糖尿病及内分泌学杂志（中文版）》2014年第1期 甲状腺功能减退症（以下简称“甲减”）是最常见的妊娠相关性甲状腺疾病，约影响3%~5%的妊娠期女性。亚临床甲减比显性甲减更为常见，通常定义为血清促甲状腺素（thyroid stimulatinghormone，TSH）水平高于实验室各自制定的妊娠特异性参考值范围，或者妊娠早期（前3个月）血清TSH水平>2.5 mIU/L，妊娠中晚期>3 mIU/L。一些学者将血清TSH值介于5~10 mIU/L之间定义为亚临床甲减，而>10 mIU/L定义为显性甲减，但该诊断标准并未被普遍接受。一旦诊断为显性甲减，应尽快给予左甲状腺素治疗，使TSH水平达到妊娠分期特异性参考值范围。而对于亚临床甲减，由于针对母婴获益相关的观察性研究及临床试验结果不一致，各专家组的治疗建议也不尽相同。同样，由于治疗获益仍未确定，大部分专家组并不推荐对所有妊娠女性进行亚临床甲减及甲状腺自身免疫性疾病的普遍筛查。妊娠之前已确诊为甲减的女性超过一半在妊娠期间需增加左甲状腺素剂量，一旦确定妊娠，应将其剂量增加30%。 引言 甲减是妊娠期最常见的甲状腺功能障碍。既往已有多项研究评估了显性和亚临床甲减在经治和未经治疗时的母体及胎儿并发症发生率，以阐明是否应对所有妊娠女性进行甲状腺疾病的普遍筛查，以及亚临床甲减、单纯性低甲状腺素血症或甲状腺功能正常但存在循环抗甲状腺抗体的妊娠女性是否需要接受治疗。虽然这方面的研究有所进展，但由于不同研究的临床背景不同，结果显示的妊娠结局并不一致，导致国际上不同专业学会的推荐各不相同。此外，服用左甲状腺素的甲减女性在妊娠期需要进行剂量调整，但剂量调整的时机和幅度直至近期才得以阐明。 本篇综述主要关注妊娠期显性甲减及亚临床甲减诊治的相关数据和存在的争议，以及是否有必要在妊娠期进行甲状腺疾病的筛查。妊娠期甲状腺的正常生理改变以及妊娠期甲状腺功能亢进的管理将在其他的综述中另作讨论。 流行病学 根据甲状腺功能衰竭的程度，可将妊娠期甲减分为显性甲减[血清促甲状腺素（thyroidstimulating hormone，TSH）水平升高，而血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平降低]和亚临床甲减（血清TSH升高，而FT4 正常）。美国甲状腺协会[1]将血清FT4正常，且TSH>10 mIU/L定义为显性甲减，但这并非标准定义。妊娠期甲减的患病率为2%~5%[2-5]，其中亚临床甲减的患病率（3%~5%）明显高于显性甲减（<1%）[6,7]。甲减的患病率因诊断标准[2-4]、妊娠月份[5,8,9]和母体碘营养状况[10]的不同而存在差异。 美国甲状腺协会推荐了两个公认的标准用于诊断妊娠期甲减[1]。第一个标准是针对每个妊娠阶段设定特异性参考值范围，第二个则是将妊娠早期TSH>2.5 mIU/L及妊娠中晚期>3.0 mIU/L作为标准。无论使用哪个标准，TSH上限临界值都会对甲减的患病率存在很大影响。一项对美国117 892例妊娠女性进行妊娠期甲减筛查的研究中，使用妊娠各阶段特异性TSH参考范围作为标准，其结果显示15.5%的妊娠女性的血清TSH水平在妊娠早期高于上限值2.5 mIU/L、妊娠中期高于2.75 mIU/L，妊娠晚期高于2.91 mIU/L。这些女性中，2.4%为显性甲减，97.6%为亚临床甲减[8]。血清TSH升高的妊娠女性中，65%为甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidase antibodies，TPOAb）阳性。而在甲状腺功能正常的妊娠女性中，仅有14.9%为TPOAb阳性，且有单纯低甲状腺素血症的患者比例也仅为0.2%[8]。另一项纳入24 883例妊娠前半期女性的前瞻性研究则显示[9]，其中2%存在亚临床甲减（定义为血清TSH>4.13 mIU/L）。中国在实施全民食盐加碘后的调查显示，采用妊娠分期特异性参考值范围作为诊断标准时，妊娠第4、8、12、16和20周时的亚临床甲减患病率分别4.6%、6.2%、4.7%、4.5%和6.0%[9]。总之，亚临床甲减是妊娠期最常见的甲状腺功能异常类型，其患病率因TSH参考范围上限值的定义不同而有所差异。表1为不同研究报告的妊娠期甲减患病率。 病因 在碘充足地区，慢性自身免疫性甲状腺炎是导致妊娠期甲减的主要病因[11]。在妊娠前半期女性中进行的流行病学研究显示，显性甲减者中的TPOAb阳性率为70%~90%，亚临床甲减者中为30%~60%，而单纯低甲状腺素血症者中仅为10%[12]。 碘缺乏和碘过量都是导致妊娠期甲减的潜在因素。已有多项研究表明[13-15]，先天性甲减（呆小症）是严重碘缺乏地区的常见地方病。虽然这些研究并未评估妊娠女性的甲状腺功能，但母亲存在甲减很可能是导致地方性呆小症的常见原因。严重碘缺乏会导致母亲及胎儿发生显性甲减[16]，但在轻度到中度碘缺乏地区，低甲状腺素血症更为常见[17,18]。碘过量也可能引起孕期母亲和胎儿甲减[19,20]。尽管如此，无论碘缺乏还是碘充足地区的妊娠女性（即所有孕妇）仍应在孕期补碘，以提供充足的原料合成甲状腺素，满足母体和胎儿的需求。因此，建议在妊娠期应将膳食中的碘摄入量增加50%，即便是在碘充足地区也是如此[21]。 既往有研究报告微量元素铁与妊娠期甲减相关。由于甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是一种含血红素的酶，铁缺乏会对甲状腺代谢产生不利影响[22,23]。因此，含铁碘盐能更有效地提高碘缺乏地区补碘的效果[24,25]。瑞士的一项妊娠女性流行病学研究显示，机体铁储备缺乏的女性在妊娠中晚期发生低甲状腺素血症的风险比机体铁储备充足的女性高7.8倍[26]。妊娠女性中铁缺乏非常普遍，全球估计约有40%的妊娠女性存在铁储备减少或铁缺乏[27]。美国妊娠女性铁缺乏的患病率约为18%[28]，在发展中国家这一比例可能更高。妊娠期铁缺乏、碘缺乏及其与甲状腺功能之间的关系还需要更深入的研究。这一问非常复杂，因为甲减本身就会导致正色素性正常红细胞性贫血，而补铁则会影响左甲状腺素的吸收[29]。 其他可能导致妊娠期甲减的病因包括：既往甲状腺全切或次全切手术史、因甲亢接受放射性碘治疗史、头颈部放射治疗史、显性或亚临床甲减接受了不恰当的替代治疗和甲状腺发育不全[30]。 诊断 如有条件，应采用妊娠分期特异性血清TSH参考值范围来诊断妊娠期甲减[31-33]。如果不具备条件，在碘充足地区则推荐采用以下TSH参考范围的上限：妊娠早期为2.5 mIU/L，妊娠中期为3.0 mIU/L，妊娠晚期为3.0~3.5 mIU/L[1,34]。目前，FT4 是妊娠期最有争议的实验室评估指标。FT4 指数（FT4 index，FT4I）和总甲状腺素（total thyroxine，TT4）与血清TSH呈负相关[35]。由于妊娠期雌激素刺激甲状腺素结合球蛋白（thyroid-binding globulin，TBG）升高，妊娠早期TT4 水平的参考范围上限值较非妊娠女性高1.5倍。Fereidoun及其同事[36]报告了碘充足地区的健康妊娠女性的分期特异性FT4I参考范围，发现血清TSH水平与TT4 水平无显著相关性，仅在妊娠早期与FT4I明显相关（相关性较弱）。目前，大多数临床实验室使用直接模拟法测定FT4，测定之前不需要制备无蛋白组分。通过免疫法测定的FT4浓度在妊娠期会比非妊娠期参考范围低[35]，这可能与TBG浓度增加和血清白蛋白水平降低有关。妊娠期血清FT4 水平降低（尤其是在妊娠晚期，FT4水平降到最低值），而TSH水平正常，可能会导致中枢性甲减的错误诊断。平衡透析或超滤后，进行高效液相色谱或串联质谱法检测，已被推荐作为妊娠期FT4 检测的最佳方法[37]。然而，由于仪器昂贵和操作成本高，这项技术目前还未广泛开展。建议使用免疫测定法，依据不同方法和妊娠分期特异性血清FT4 参考范围来诊断低甲状腺素血症[34]。Midgley和Hoermann提出[38]，FT4 测定能完全体现血清甲状腺素结合蛋白的浓度变化，比总激素测定更有效，能够区别正常和异常的妊娠期甲状腺功能。尽管从理论上来说，方法特异性和妊娠分期特异性血清FT4是诊断妊娠期低甲状腺素血症的最佳方法，但在解决目前测定方法上的挑战之前，TT4 或FT4I也可以作为选择[34]。综上所述，妊娠期甲减的诊断需要测定血清TSH和甲状腺素，同时要考虑到妊娠分期特异性参考值范围和FT4 检测方法的多样性。 单纯低甲状腺素血症 单纯低甲状腺素血症定义为母体血清TSH水平在正常范围，且FT4 水平低于参考值范围的第5或第10百分位点[1]。边缘性饮食缺碘是单纯低甲状腺素血症的一个潜在原因[39,40]。对于并非碘缺乏所导致的单纯低甲状腺素血症，并不推荐进行治疗，因为没有明确的数据证明这种情况下甲状腺素治疗可以逆转胎儿的不利结局[1]。一些学者的研究发现，妊娠前20周出现的母体单纯低甲状腺素血症可能与不良妊娠结局相关，如智力评分低[41-43]、胎儿宫内窘迫、小于胎龄儿、肌肉骨骼系统畸形[44]及注意力缺陷和多动症[18]。来自Generation R研究的数据显示[45]，妊娠早期母体FT4 水平低于第5和第10百分位点可导致后代出现认知能力发育延迟（3岁时）的风险增加1.5~2倍。Finken及其同事[46]则报告，在妊娠早期末母体FT4 水平若位于最低的10%区间，可预测其后代在5~6岁时存在反应迟钝。在最近的一项研究中，Roman及其同事[47]观察到在妊娠13周时，母体单纯低甲状腺素血症（FT4 低于第5个百分位点）与儿童孤独症存在相关性。然而，Casey及其同事的研究[4]却显示，妊娠前半期的母体低甲状腺素血症并不会对妊娠结局产生不良影响。Craig及其同事[48]的研究结果也显示，妊娠中期母体单纯低甲状腺素血症与其后代2岁时具有临床意义的Bayley婴幼儿发育量表评分较低之间并无统计学显著相关性。一项应用左甲状腺素的随机干预研究则显示，存在低甲状腺素血症的母体的后代认知发育能力与对照组相比无差别[6]。此外，妊娠早期（<20周）的母体低甲状腺素血症并不影响其后代青春期的甲状腺功能指标[49]。居住在碘缺乏地区的低甲状腺素血症妊娠女性应该补碘，但并不推荐进行左甲状腺素治疗[1]。 并发症 妊娠期甲减与不良产科结局 已有大量数据显示，妊娠期显性甲减与不良产科结局（如自发流产、贫血、先兆子痫、妊娠高血压、胎盘早剥、产后出血）和新生儿结局（如早产、低体重儿及新生儿呼吸窘迫综合征）均相关[2,44,50-52]。尽管妊娠期亚临床甲减导致的产科并发症发生率低于显性甲减，但仍有研究报告妊娠期亚临床甲减女性发生自发性流产、胎盘早剥、早产、胎儿窘迫及先兆子痫的风险增加[3,44,53-57]。在一项回顾性研究中，Casey及其同事[3]对17 298例妊娠20周之前的女性进行筛查，发现亚临床甲减与产科相关并发症相关，如胎盘早剥和早产的发生率是对照组的2~3倍。在一项大规模的前瞻性研究中，Negro及其同事[53]报告TPOAb阴性的亚临床甲减女性（TSH浓度为2.5~5.0 mIU/L）的流产率显著高于TSH<2.5 mIU/L的妊娠女性（6.1% vs. 3.6%，p=0.006）。中国的一项基于人群的前瞻性队列研究中，筛查了1017例妊娠20周前的女性[44]，显示亚临床甲减（TSH>第95百分位点及FT4 在第5和第95百分位点之间）与胎儿窘迫、早产、视力发育不良的发生率升高相关[44]。Karakosta及其同事则报告[58]，在校正年龄、受教育程度和身体质量指数（body mass index，BMI）等混杂因素后，血清TSH浓度升高和抗甲状腺抗体阳性的女性中妊娠糖尿病风险升高4倍。 尽管已有令人信服的数据表明妊娠期亚临床甲减会导致不良妊娠结局，但也有一些研究并不支持这一观点。如Cleary-Goldman及其同事对10 990例妊娠早期和中期的女性进行筛查后发现[5]，母体亚临床甲减（血清TSH>第97.5百分位点，FT4 位于第2.5和第97.5百分位点之间）与产科不良结局之间并无一致的相关性，Mannisto及其同事也报告了类似的结果[59,60]。 妊娠期甲减与后代的神经心理发育 母体甲减（特别是亚临床甲减）对后代神经心理发育的影响尚不明确。Haddow及其同事[61]报告了第一项关于妊娠期轻中度甲减母体与后代神经认知发育关系的病例对照研究，结果显示：未经治疗的母体甲减组后代在7~9岁时的全面智商（intelligence quotient，IQ）比母体甲状腺功能正常的对照组低7分。该研究的一项配套研究则显示，后代IQ的差异与母体血清TSH水平相关[62]。Li及其同事[43]进行的一项回顾性病例对照研究也显示，妊娠16~20周存在亚临床甲减与后代在25~30个月期间的智力和运动发育评分降低相关。然而，Oken及其同事[63]进行的研究则并未发现母体甲状腺功能检测结果与后代认知功能检测评分之间存在相关性。2012年，Lazarus及其同事[6]发表的一项大型、前瞻性、随机对照试验显示，妊娠前半期轻度甲减的女性接受治疗后与未接受治疗者相比，其后代在3.5岁时的平均IQ值和IQ值低于85分的儿童百分比均相似。分析这一阴性结果产生的原因，可能与开始甲状腺素治疗的时间太晚（平均开始于妊娠13周），未能发挥其有效作用有关。此外，该研究中母体甲减的严重程度也低于Haddow及其同事所报告的结果[64]。美国国立卫生研究院进行的一项类似的研究将于2015年公布结果（NCT00388297）。 显性甲减的治疗 甲减最好是在妊娠前接受治疗。左甲状腺素为首选药物，计划妊娠女性的治疗目标为血清TSH<2.5 mIU/L[65]。左甲状腺素的需求早在妊娠第5周即开始增加，并在第20周达到稳定状态[66]，因此，已经确诊甲减的育龄女性确定妊娠之后应检测血清TSH浓度，并尽快增加左甲状腺素的剂量。一项回顾性研究显示[67]，妊娠前血清TSH浓度<1.2 mIU/L的甲减女性中，仅有17%增加了左甲状腺素剂量；而妊娠前血清TSH浓度在1.2~2.4 mIU/L之间的女性中则有50%在妊娠期间增加了左甲状腺素剂量。由于孕期的甲状腺素需求增加，如果左甲状腺素剂量没有按需调整，则妊娠女性的甲减经常会出现恶化。Yassaet及其同事[68]报告，一旦确定妊娠，左甲状腺素的剂量应增加29%（相当于每周再额外增加两次用药的剂量）。或者也可以从妊娠的最初4~8周开始，直至第16~20周时逐渐将左甲状腺素的剂量增加30%~50%[11]。妊娠早期、中期和晚期的母体血清TSH水平应分别维持在0.1~2.5 mIU/L、0.2~3.0 mIU/L和0.3~3.0 mIU/L之间[1,11]。 妊娠期间确诊为显性甲减的女性，应尽快将甲状腺功能恢复到正常。应对左甲状腺素剂量进行滴定，使血清TSH浓度达到并于随后维持在妊娠分期特异性TSH参考值范围内[11]。应在开始治疗后的30~40天内复查甲状腺功能，并在随后每4~6周检测一次。在整个妊娠期间，应根据血清TSH水平对左甲状腺素的剂量进行调整[1,11]。尽管维持妊娠期血清TSH水平正常至关重要，但Haddow及其同事[61]发现，未充分治疗的甲减母亲的后代与患有甲减但未治疗的母亲的后代相比，在智力潜能方面没有下降；然而，该研究并未检测妊娠相关的不良结局。Abalovich及其同事[50]报告亚临床甲减妊娠女性未接受充分治疗与不良妊娠结局相关，但并未对其后代的智力进行评估。 是否应治疗妊娠期亚临床甲减？ 甲状腺素治疗亚临床甲减能否改善妊娠结局仍存在争议[6,69]。尽管Lazarus及其同事[6]进行的研究未发现治疗组和未治疗组之间的早产率和出生体重存在差异，但另一项随机试验则显示接受左甲状腺素治疗组的不良妊娠结局复合终点发生率整体降低[69]。由于妊娠期充分治疗的亚临床甲减女性的产科并发症（如流产、早产）发生率低于未充分治疗者，所以，目前的临床治疗指南（编写于Lazarus及其同事[6]的研究发表之前）支持对妊娠期亚临床甲减进行治疗[1,11]，与对后代神经发育的影响相比，支持左甲状腺素治疗能够改善产科不良结局的证据级别更强。 妊娠期亚临床甲减的治疗目标与显性甲减相同。左甲状腺素的剂量通常需要在妊娠4~6周时开始增加（可能需要增加≥30%）[11]。Seoane Cruz及其同事[70]通过每日给予50 μg固定剂量的左甲状腺素来治疗亚临床甲减妊娠女性，结果发现对于大多数人而言，这一用药策略并不足以维持其正常的甲状腺功能（血清TSH<4.5 mIU/L或3mIU/L）。Verga及其同事[71]随访了185例妊娠女性：其中155例在妊娠前已开始服用左甲状腺素（76例亚临床甲减、52例显性甲减和27例手术切除甲状腺后甲减），另外30例亚临床甲减女性则是在妊娠期间才开始服用左甲状腺素治疗。结果显示，根据甲减的病因不同，使血清TSH恢复至正常所需的左甲状腺素最大剂量亦存在显著差异。亚临床甲减、显性甲减和手术切除甲状腺后甲减患者的左甲状腺素最终剂量分别为每日101.0[标准差（standard deviation，SD） 24.6] μg、136.8（SD30.4） μg和159.0（SD 24.6） μg。Yu及其同事[72]报告可根据亚临床甲减女性的基线TSH水平选择相应的左甲状腺素剂量。结果显示，对于大多数基线TSH水平在2.5~5.0 mIU/L的患者来说，50μg/d的左甲状腺素是合适的，但基线TSH水平在5.1~8.0 mIU/L和>8.0 mIU/L的患者则需要分别应用75 μg/d和100 μg/d的剂量。以上剂量可使79.3%~90%的患者血清TSH水平维持在理想范围内。Lazarus及其同事[6]在研究中给予妊娠期甲减患者150 μg/d的左甲状腺素，并未证实会导致不良影响，仅有10%的患者需要减少剂量至125 μg/d。总之，目前的指南认为应对妊娠期亚临床甲减给予治疗以减少产科并发症，但仍需要更多的研究来证实左甲状腺素治疗能否改善其后代的神经智力发育。 TSH正常的甲状腺自身免疫性疾病患者 约5%~10%的妊娠期女性TPOAb阳性，其中大部分在临床和生化检查中均显示甲状腺功能正常[7,73,74]。对5223例妊娠9~12周的女性进行筛查的结果显示，561例（11%）为TPOAb阳性，其中417例（占全部筛查人群的8%）甲状腺功能正常[7]。一项随访研究发现[75]，妊娠女性中甲状腺抗体阳性率为6.5%，且大部分（81.3%）在妊娠20周之前均表现为甲状腺功能正常。然而，妊娠早期甲状腺抗体阳性且甲状腺功能正常的女性中，约40%虽然血清抗体滴度显著下降，但TSH水平仍逐渐升高。与TPOAb阴性的女性相比，TPOAb阳性者即使甲状腺功能正常，仍表现出较高的TSH水平[75]。TPOAb阳性的女性在妊娠期间发生甲减进展的风险也更高（尤其是TPOAb滴度较高者）[73,76]。此外，约一半TPOAb阳性的妊娠女性会发展为产后甲状腺炎，且在产后甲状腺炎妇女中，约1/3~1/2在产后一年内将发展为永久性甲减[76]。因此，对TPOAb阳性的女性在妊娠期及产后监测其甲状腺功能是合理的。产后甲状腺炎的甲状腺毒症期通常发生于产后第2~6个月，而甲减期通常发生于产后第3~12个月。因此，TPOAb阳性的女性应在产后3个月时进行TSH及FT4 水平测定，以筛查产后甲状腺炎。如果此时甲状腺功能正常，还需要在产后6个月及9个月时进行TSH水平复查[77]。 尽管存在甲状腺自身免疫且合并甲状腺功能异常的妊娠女性被认为不良妊娠结局风险增加，但由于缺乏充分的证据，单纯甲状腺抗体阳性而无甲状腺功能异常的妊娠女性是否不良妊娠结局风险也会增加尚未完全明确。大多数研究表明，甲状腺抗体阳性与不良围产期预后相关，如围产期死亡、早产、胎膜早破及胎盘早剥[78–82]。在一项前瞻性研究中[83]，Negro及其同事纳入245例甲状腺功能正常（TSH<2.5 mIU/L）且TPOAb阳性和3348例甲状腺功能正常且TPOAb阴性的妊娠早期女性，比较两者的14项母体和新生儿不良结局差异。结果显示，TPOAb阳性的女性发生早产（4.5% vs. 1.8%，p=0.003）和其后代中发生新生儿呼吸窘迫的比例（3.3% vs. 1.2%，p=0.005）显著高于TPOAb阴性者。 甲状腺自身免疫与流产的关系是最受争议的问题。来自伊朗的一项病例对照研究显示[84]，习惯性流产的女性中检测出甲状腺球蛋白抗体和TPOAb的比例显著高于无习惯性流产史者（24.5%vs. 12.6%，p<0.01）。一项纳入19项队列研究的Meta分析则显示[85]，甲状腺自身抗体阳性可使流产发生率增加3倍[比值比=3.95，95%可信区间（confidence interval，CI）：2.48~6.12；p<0.001]。另一项Meta分析显示[86]，在接受辅助生殖技术的不孕女性中，甲状腺自身抗体阳性与自发性流产的风险增加相关。 TPOAb阳性女性的后代认知能力受损的风险也可能增加。在中国进行的一项回顾性研究表明[43]，在甲状腺功能正常女性中，TPOAb滴度升高者后代平均智力评分和运动评分低于TPOAb阴性者的后代。Pop及其同事[87]对大约300例妊娠女性进行的分析显示，甲状腺功能正常但TPOAb阳性者的后代存在神经发育异常的风险。Generation R研究则[88]显示，妊娠期高滴度的TPOAb与后代行为异常风险相关，尤其是注意力缺陷或多动症，然而母体TSH水平并不能完全解释这种异常。 TPOAb阳性但甲状腺功能正常的妊娠女性给予左甲状腺素治疗是否获益尚不确定。来自同一研究单位的两项干预研究表明，甲状腺抗体阳性的妊娠妇女中甲状腺功能正常者[78]和接受辅助生殖技术者[89]接受左甲状腺素治疗后，流产率均降低。Negro及其同事[82]也报告了甲状腺功能正常但甲状腺抗体阳性的女性应用左甲状腺素治疗后，早产的相对风险降低了69%。然而，仍需要开展大型、安慰剂对照、随机试验来验证左甲状腺素降低流产率以及其他围产期不良事件的有效性。目前，英国正在进行一项随机、安慰剂对照试验评估妊娠女性服用左甲状腺素对妊娠转归的影响（EudraCT  编号：2011-000719-19），荷兰也正在进行一项研究评估甲状腺功能正常但TPOAb阳性的妊娠女性的新生儿预后（NTR编号：NTR3364）。当前的临床实践指南并不推荐妊娠期使用左甲状腺素治疗甲状腺功能正常但TPOAb阳性的女性[1,11]。 硒能够降低自身免疫性甲状腺炎患者的炎性反应[90]。在一项前瞻性、随机、安慰剂对照研究中，对TPOAb阳性的女性在妊娠期以及产后给予硒代蛋氨酸（200 μg/d）或安慰剂，结果显示，硒治疗组产后甲状腺疾病以及永久性甲减的发生率显著低于安慰剂组[91]。然而，并没有后续研究支持或反对这一发现。但是，补充硒会使患者发生2型糖尿病的风险升高[92]。由于证据不充分以及潜在的风险-获益比不佳，指南中并不提倡TPOAb阳性的妊娠女性接受补硒治疗。总之，妊娠女性中经常存在TPOAb阳性，尽管其大多数甲状腺功能正常，但仍可能发生妊娠不良结局及围产期并发症。然而，左甲状腺素和硒治疗的潜在益处均需要进一步的随机对照研究加以证实。 妊娠期甲状腺疾病筛查 妊娠前或妊娠期间甲状腺疾病的普遍筛查尚存争议。由于不同研究（包括队列研究和随机试验）对于亚临床甲减的危害所得出的结果并不一致（表2）[1,11,93-95]，因此世界各地的专家对是否需要开展甲状腺疾病的普遍筛查持有不同观点。治疗轻度甲减是否有利于妊娠结局或改善后代神经认知功能发育以及筛查的成本-效益比，是决定是否需要进行普遍筛查最重要的因素。如果进行筛查，则越早实施越好（如妊娠第6~9周之前）。然而，尚需要设计一项临床试验来筛查计划妊娠的女性，并随后分别将亚临床甲减、单纯低甲状腺素血症或甲状腺功能正常但TPOAb阳性的妊娠女性随机分为治疗或无治疗组，以全面验证筛查对妊娠结局的影响。 由于不同研究的结果差异较大，目前大多数学术组织均赞同所谓的目标人群（存在甲状腺功能异常高危因素的妊娠女性）筛查[1,11]。然而，目标人群筛查将会漏诊80%的显性或亚临床甲状腺功能异常的妊娠女性[96-98]。尽管随机试验并未显示普遍筛查有益[6,99]，但成本-效益分析显示，假设筛查能够改善产科和后代神经认知功能发育，则对妊娠期女性进行自身免疫性甲状腺疾病普遍筛查与不筛查相比具有成本效益[99,100]。然而，Dosiou及其同事[101]对多个临床方案进行比较后得出结论，通过检测TSH和TPOAb滴度对妊娠期女性进行自身免疫性甲状腺疾病的普遍筛查，与基于危险因素的目标人群筛查相比更具成本效益。筛查TPOAb阳性（不考虑TSH水平）和TPOAb阴性但TSH>2.5 mIU/L的妊娠女性的成本效益比均较高，以及如果不治疗亚临床甲减和显性甲减，虽然可以节约费用，但会导致后代IQ降低，这两点均进一步强调了普遍筛查的重要性。然而，鉴于对妊娠期开始左甲状腺素治疗的时机是否影响妊娠结局尚缺乏共识，加之妊娠结局数据变异性较大，因此尽管左甲状腺素治疗可降低不良妊娠结局的发生率，专家们在这一问题上仍存在争议。现有数据显示，临床医师并未对妊娠期女性常规筛查甲状腺疾病。来自美国一家大型商业性实验室的报告数据显示，2005~2008年间在该实验室接受检测的500 000多位妊娠女性中，仅有23%筛查了妊娠期甲减[8]。这一报告评估了妊娠期女性进行哪些与特定人口学因素（年龄、体重和种族）相关的筛查检测，以及妊娠期甲减在这些检测中所占的比例，但并未专门分析医师如何决定对患者进行筛查。另一项瑞典的基于人群的研究也显示[102]，来自41家产科护理中心的5254例妊娠女性中，仅有20%检测过甲状腺功能。虽然所有中心均建议进行目标人群筛查，但如何定义高危女性，以及应使用何种检测方法进行筛查均存在很大差异，并且各中心也没有遵循当时已有的国际指南（2007年美国内分泌学会指南[65]和2011年美国甲状腺协会指南[1]） 结论 很大一部分妊娠女性会出现亚临床甲减及抗甲状腺抗体阳性。尽管基于人群的普遍筛查本身仍存在争议，但本文中概述了如果将TSH、FT4 和TPOAb用于妊娠早期筛查时当前的一些推荐策略。对亚临床甲减及TPOAb阳性但甲状腺功能正常的女性进行治疗是否能使母亲及其胎儿获益仍是一个有争议的问题，需要进一步的大样本、随机、对照临床试验来加以验证。 （单忠艳  翻译  包玉倩  审校）