超级细菌

“超级细菌”的由来与预防 学生:胡梦君,江汉大学文理学院生物与环境学部 指导老师:张立影,江汉大学文理学院. 摘要 “超级细菌”是含有新德里金属β内酰胺酶(NDM—1)基因的多重耐药茵的统称。自2009年7月首次报道后,先后在印度、巴基斯坦、英国、美国、日本及中国等均有报道。初步研究认为该茵对现存的多种抗生素耐药,应对措施不全,对公众健康具有潜在威胁;合理使用抗生素是预防“超级细茵”感染的有效。 关键词 超级细菌;新德里金属β内酰胺酶(NDM—I);抗生素;耐药性; 1 前言 “超级细菌”并不是一种新的细菌,也不是一种特别的细菌,而是多重耐药菌的一种,是一种携带了NDM-1 耐药基因的革兰阴性细菌。NDM-1 是一种在肠杆菌科细菌中新鉴定的碳青霉烯酶,对碳青霉烯类抗菌药物具有耐药性,且对绝大多数抗菌药物包括内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷抗菌药物都具有耐药性[1],仅对替加环素和多黏菌素敏感。而碳青霉烯类抗菌药物又是目前抗感染治疗中抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗菌药物,广泛应用于重症感染患者的治疗。 2“超级细菌”的由来 “超级细菌”乃一种简称,较确切地说应该是“超级抗药性细菌”。该类称谓,最早曾出现在1961年英国科学家Jevom的报道中,当时将发现的耐甲氧西林青霉素金黄色葡萄球菌(MILSA)首次称为“超级细菌”,它对所有与甲氧西林相同结构β-内酰胺酶类和头孢类(1~3代)均耐药,并且MRSA出现率与第三代头孢菌素长期使用呈现平行关系。该类细菌的发现至今已有50年,但其中绝大多数对万古霉素仍然敏感有效。然而,“超级细菌”的控制仍然应引起临床的足够重视。 其后,在1994年又有人报道了一种恐怖的“食人菌”。据1994年5月WHO宣布:在欧美及亚洲一些国家发现了罕见致病细菌,即为产生强烈毒素的A族溶血性链球菌,可在24 h内置人于死地,其实为该菌引发了链球菌中毒性综合征。该病只要早期诊断,用青霉素、红霉素防治均有疗效。此外,也有过将创伤弧菌(一种广泛存在于海水中的病性弧菌)命名为另一种“食人菌”的报道,该菌可通过渔捞作业人员的不慎产生创伤感染导致严重的败血症甚至死亡。历史上诸如此类事件,由于宣传等因素都曾给当时带来过不必要的惊恐和不安。新近发现源自印度的“超级细菌则不是一种单一细菌,而是携 1 带有一种新的金属p内酰胺酶的一组细菌,如大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌等。这些菌由于含新的“耐药基因”——新德里金属酰胺酶酶(NewDelthi metallo-bE:ta-lactamase, NDM.而对多种抗生素耐药,并可在细菌中广泛复制和转染,从而产生更多种类的“超级细菌”,因而引起世界的广泛关注。现在全球已有170多人感染了这种超级细菌,并已蔓延至美国、加拿大、英国、澳大利亚、比利时和荷兰等国家。在英国已有5人死亡,在比利时有1人死亡。在法国和我国香港亦有1例发生,现已痊愈[2,3]。 3关注与反思“超级细菌”形成原因 回顾抗生素的发展史,我们不难发现自1942年青霉素始用于临床治疗,为抗茵治疗带来了前所未有的希望与变化,然而随着后来的广泛使用,1945年学者就发现院内感染的20%金黄色葡球菌对其产生耐药性;同样,1947年链霉茵素上市,同年该药耐药茵出现;1952年四环菌素上市,1956年其耐药茵出现;1959年甲氧西林上市,1961年其耐药菌出现;1964年头孢噻吩上市,1966年其耐药茵出现;1967年庆大霉素上市,1970年其耐药茵出现;1981年头孢噻肟上市,1983年其耐药茵出现;1987年,发现万古霉素耐药性肠球茵属,同年发现肺炎克雷伯菌对三代头孢的耐药性;1996年发现耐万古霉素葡萄球菌;1999年发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;2000年利奈唑胺上市,2002年其耐药茵出现[4]。由此说明随着人们研制抗生素水平的提高,其抗茵能力增强的同时,耐药茵株相伴也不断的升级。新的抗生素的使用与耐药茵株的出现总是相伴而生。《科学》和《自然》杂志近年来连续发表文章试图解释这一生命现象,学者们认为,在广大的自然界中本身就存在着广泛的耐药基因。如产生抗生素的真菌、放线茵,其抗生素合成基因簇中本身就含有“耐药基因”。此外,作为致病茵的本身在与抗生素的相互作用中,为了自身的生存也会进化出“耐药基因”。所以,耐药菌株、耐药基因的出现同样符合自然界发展的基本规律:“优胜劣汰,适者生存”。 另外一方面,人们对抗生素的滥用对“超级细茵”及其他耐药菌株的出现形成了筛选压力,助长了耐药菌株的产生。主要存在于两个方面:一是在人类疾病治疗过程中滥用抗生素,医生和患者都存在不同程度的抗生素依赖心理。另一个是动物饲料添加抗生素的问题。有统计数据表明[5],世界上抗生素总产量的一半左右用于人类临床治疗,另一半则用在了畜牧养殖业。我国是抗生素滥用最严重的国家之一,每年约有8万人因滥用抗生素死亡。世界卫生组织相关资料显示,中国国内住院患者的抗生素使用率高达80%,其中使用广谱抗生素和联合使用的占到58%,远远高30%的国际水平。这样的误区必然加速了耐药茵株的发生率。 由此耐药菌株的出现与升级、“超级细菌”的出现其实是必然的结果,它的发生敲响了滥用抗生素的警钟。 4新抗生素和抗菌新药的筛选 有专家认为耐药性细菌的全球传播可使抗生素的有效性减少,NDM-1预示抗生素时代的结束,其实并非如此。临床研究表明,NDM-1基因的新型“超级细菌”对多黏菌素(polymyxin)和(tigecyclin e)无耐药性。抗生素仍然是当前对抗细菌感染的最有效的一类药物,新抗生素的研究开发将促进抗生素的发展。 polymyxin是由多黏杆(Bacilluspolymyxa)产生,由多种氨基酸和脂肪酸组成的一族碱性多肽类抗生素的总称。用于新型“超级细菌”的为多黏菌素E(cotrstin),其缺点是毒性较大,在治疗剂量时有一定的肾脏毒性[6,7]。 tigecycline(美国Wyeth公司,商品名Tygacil)是一种新型广谱抗生素,美国食品药品管理局(FDA)于2005年6月批准上市[15]。tigecycline别名9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素,或称丁甘米诺环素。化学名(4s,4as,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9[(叔丁基氨基)乙酰氨基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代胺。CASRN220b20-09-7,是首个批准用于临床静脉给药的甘氨酰环素类抗生素。 tigecycline是已知甘氨酰环素类抗生素的新类,与30S核糖体A位结合,阻止氨基酸转运RNA进核糖体,从而阻止氨基酸残基形成肽链,影响细菌结构形成及一些功能实现,杀灭细菌或抑制细菌繁殖。其作用机制与四环素类相似,但其与核糖体的结合能力是其他四环素类的5倍。 tigecycline不易产生耐药性。研究表明,tigecycline能克服两种主要耐药机制:外排泵和核糖保护,因此其应用范围较广。 四环素类抗生素曾通过化学改造得到了强力霉素、二甲胺四环素2种较好的半合成衍生物,其抗菌活力较强,耐药性较少。四环素的化学结构中有2个紫外吸收发色基,即分子的A环、BCD环系统,是这类抗生素抗菌活性的必需骨架。4位的二甲氨基和1,11双酮系统也是活性必需的结构,一般不改变。经化学结构改造得到的强力霉素、二甲胺四环素的研究显示,有效部位是2,6,7,9位的改变。根据四环素类抗生素的结构与活性及耐药性的关系,以及tigecycline的结构有强抗菌活力和抗新型“超级细菌”耐药性表明,四环素的衍生物尤其是米诺环素的衍生物研究开发有潜在价值,是设计和筛选新抗生素的一个重要方向。 中草药是我国的医药宝库,也是抗菌药物研究开发的丰富资源。研究表明,宽叶薰衣草(L.latiflia)精油具有抗多种细菌的活性,狭叶薰衣草(L.angustifolia)精油在浓度 低于1 %时有抗MRSA和粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)的作用。滕黄属植物(Garcinia scotechinii)果实中分离出的倍半萜衍生物,其中分子C16H26O2的化合物、scortechinone ABscortechinone I显示具有抗MRSA活性,其最小抑制浓度(MIC)3.38~228 mol/L。槐属植物(sophore)中的黄酮化合物exiguaflavonone D及sophor a f l avone G均有抗MRSA的作用,其MIC为3.13~6.25 μg/mL。射干(Beiamcanda chinensis L)的乙醇提取物对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金色葡萄球菌、溶血性链球菌等有抑制作用,铜绿假单胞菌、金黄色葡萄P25株及质粒体的体内外实验表明,对多重耐药铜绿假单胞菌有强抑制作用。药用鼠尾草(Satvia afficianalis L)中齐墩果酸和熊果酸对耐万古霉素肠球菌(VRE)和MRSA有抗菌活性,对VRE的MIC 为8.4 μg/mL。齐墩果酸抗肺炎链球菌 R6及抗MRSA的MIC分别为16,32 μg/mL,熊果酸抗肺炎链球菌及抗金葡萄菌OM481的MIC 8 g/mL。黏毛蓼(Polygonum viscomu Buch.-Ham. Ex D. Don)中分离出的新的松烷型倍半萜化合物polygosumic acid,对MRSA和耐青霉素的大肠杆菌的MIC分别为 0.10,0.05mg/mL。 进一步筛选上述中草药抗菌活性成分,具开发抗新型“超级细菌”新药的潜在前景。 5对“超级细菌”的预防 5.1合理使用抗菌药物 这是从源头上降低“超级细菌”的产生,预防其感染的最好方法。合理使用抗菌药物需要全社会的共同努力,不仅需要医务人员在临床上遵守合理使用的原则,而且需要广大民众对抗菌药物使用的理解和合理使用的支持,一定要根据医生的处方用药,不随意用药,也不根据所谓的到药店自购和使用抗菌药物;另外要加强对药店的管理,严格处方药的监管等。只有大家齐心协力,才能有效地合理使用抗菌药物,才能预防“超级细菌”的产生,否则“超级细菌”的时代就真的为时不远了。 5.2.加强对耐药菌尤其是多重耐药菌的监测 我国政府对耐药菌的监测非常重视,建立了全国细菌耐药监测网,能及时监测病原菌对抗菌药物耐药的情况和变化趋势,为国家制定有关政策提供科学依据。医疗机构也应加强病原菌及其耐药性的检测与监测工作,及时发现耐药菌与多重耐药菌,为预防和控制耐药菌的感染和传播提供条件。 5.3加强多重耐药菌感染的控制工作 多重耐药菌感染的控制非常重要,我们一旦发现“超级细菌”,就应采取有力措施进行控制,防止其传播给周围的病人甚至社会人群。卫生部早在2008 年就颁布了《关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知》,以强调和规范这项工作。控制“超级细 菌”感染和传播的主要措施包括: (1)加强手卫生:医务人员在诊疗活动中,应严格遵守卫生部颁布的《医务人员手卫生规范》;公众在日常生活中,也应认真洗手,到医疗机构探视病人前后应注意洗手或手消毒,这是最基本又是最有效、经济和方便的措施。但常常被忽视,应加强洗手重要性的宣传教育。 (2)严格实施隔离措施:发现“超级细菌”感染患者,应及时依据卫生部颁布的《医院隔离技术规范的要求》,进行隔离,包括进入病房时戴手套,防止细菌广泛污染物品表面,接触患者时应穿隔离衣,离开病房时摘除手套并洗手。 (3)加强对感染患者周围环境的清洁与消毒,包括医疗用品的专用,切断“超级细菌”的传播。 (4)注意个人卫生,加强身体锻炼,合理膳食,注意休息,提高机体的抵抗力。应该指出,“超级细菌”的预防与控制需要多个部门采取综合措施才能得到有效控制,但是只要实施了上述措施,效果是明显的。我们对“超级细菌”应重视,但不必惊慌。 参考文献 [1]KumarasamyKK,TolemanMA,walshTR。el a1.Emergence of anew antibioticre sistance mechanismin India,Pakistan,andtheUK:amdecular。biolocal,and epidemiological study[J].Lancet Inlet Dis,2010,10(9):597-602. 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