国产与进口替扎尼定片人体药动学和相对生物利用度比较

国产与进口替扎尼定片人体药动学和相对生物利用度比较 国产与进口替扎尼定片人体药动学和相对 生物利用度比较 中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2004年7月,第23卷第7期 E-mail:xyylc@shyyxx.corn://zgxyylczz.periodical s.G-om.cn [文章编号]1007—7669(2004)07—0427—03 国产与进口替扎尼定片人体药动学和相对生物利用度比较 何海霞,周远大,王宁2,陈锋杰2 (1.重庆医科大学附属第一医院临床药理研究室,重庆400016;2.重庆医科大学附属 第一 医院药剂科,重庆400016) 【关键词】生物利用度;药动学;色谱法,高压液相; 替藐尼定 [摘要]目的:比较国产与进12替扎尼定片在正常 人体内的药动学与相对生物利用度.方法:18名男 性志愿者随机交叉单次12服国产或进12替扎尼定片 4mg后,采用高效液相色谱(HPLC)法测定血药浓 度,用3p97软件包计算两者的药动学参数与相对生 物利用度.结果:国产片和进12片12服吸收的药一时 曲线符合一房室模型.Tax分别为(1.3?S0.5)h 和.(1.2?0.4)h;C分别为(10?7)g?L和 (10?6)g?L一;AUCo—lo分别为(16?11)g?h. L一和(17?12)g?h?L一;T0分另0为(1.1?0.6) h和(0.9?0.4)h.国产片相对于进12片的生物利 用度为(94?14)%,经配对t检验,方差分析,双单 侧t检验及(1—2a)置信区间法统计分析,各药动学 参数无显着差异(P>0.05).结论:国产片与进12 片生物等效. [中图分类号] [文献标识码] R971;696.1 A 替扎尼定(tizanidine)是AthenaNeurosiences公 司研制开发的新一类肌肉松弛药,于1996年获美国 FDA批准上市.替扎尼定为中枢肾上腺素0【2受体 激动剂,具有抗脊髓灰质损伤或多发性硬化等疾病 引起的肌张力升高作用,同时具有镇痛和解痉作 用….作者未见国内对替扎尼定药动学及生物利 用度研究的报道.本研究以雷尼替丁为内标,以高 效液相色谱(HPLC)法测定人血浆中替扎尼定浓 度,并对健康人体单剂口服国产或进口替扎尼定片 g后的药动学和生物利用度进行了研究,现报道 4m 如下. 与方法 药品与试剂盐酸替扎尼定标准品(简称TZND), 批号001105,纯度99.9%;国产盐酸替扎尼定片 (简称TZNDG,重庆凯林制药有限公司,批准文号: 国家准字H2004183),每片4mg,批号001023,含量 100.3%;进口盐酸替扎尼定片(商品名Sirdalud, 韩国Biochem公司生产,简称TZNDJ),每片1mg, 批号161K1;以上药物均由重庆普惠药物科技发展 有限公司提供.雷尼替丁注射液(简称LNTD),由 徐州莱恩药业有限公司生产,每支2mL:50mg.乙 腈(HPLC级);甲酸,氨水等均为分析纯;三蒸水. 受试者18例健康志愿者,汉族,男性,年龄 (22.0?S1.3)a;体重(63?5)kg;身高(172?5)cm. 试验前全面体格检查证实为健康者,无药物过敏史. 受试前2wk内未服过任何药物.受试者了解受试 须知后,签署知情同意书. 试验采用双周双制剂交叉试验,单剂量 El服给药.将18名受试者随机分为A,B两组,每 组9名,交叉服药前经1wk清洗期.试验前禁食 12h后,于次日晨8时空腹吞服TZNDG或TZNDJ 4mg(200mL温开水服药).服药当日统一进标准 餐.受试期间禁止剧烈活动,吸烟,饮酒,含酒精,咖 啡因类饮料.试验期间禁止使用一切非试验药物, 并由医护人员进行健康监护. 采集服药后O.25,0.5,0.75,1.O,1.5,2.0, 2.5,3.0,4.0,6.0,8.0,10.0h静脉血3.0mL,分离 血浆,低温保存(一20?),及时测定.间隔1wk后 交换El服另一种片剂,按前述方法采取静脉血. 标准液的配制精密称取TZND51.6mg,用适量 乙腈溶解,置100mL容量瓶中,加乙腈至刻度,混 匀,即为516mg?LI1的TZND标准储备液;使用时 用乙腈将标准储备液稀释为825.6/zg?L-1的工作 浓度.精密量取LNTD注射液1mL,置100mL容 [收稿日期]2003—07—09[接受日期】2003.12—08 [作者简介]何海霞(1959一),女,重庆人,高级实验师,主 要从事药物分析与药动学研究. [联系人]何海霞.Phn:86—23—6889.8185.Fax:86-23— 6889—8185.E—mail:cqhaixia@163.net 中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2004年7月,第23卷第7期 ' 428'E— mail:xyyle~shyyxx.corn://zgxyylczz.periodicals.o Dm.cn 量瓶中,加乙腈至刻度,混匀,即为250mg?L-1的 LNTD标准储备液;使用时用乙腈将标准储备液稀 释为125g?L的工作浓度. 样品处理取受试者血浆1mL,加内标80L (LNTD,125g?L一),加1tool?L一NaOH0.1 mL,混匀,加氯仿5mL,旋摇2min,3340×g离心 5min,取有机层;置60?水浴用氮气吹干,用100 L流动相复溶,进样50L. 血药浓度测定方法用Agilent1100系列高效液相 色谱仪,KromasilC】8色谱柱(150mm×4.6mm ID,5m);流动相:A液:乙睛=100:25,其中A液 为:水:甲酸:氨水=100:5:10(V/,厂,pH8.50);流 速:1.0mL?min,;紫外检测波长:318nm;柱温:室 温;内标为LNTD. 数据处理采用3p97计算机软件,计算各个体的药 动学参数,C一,丁一以实测值计算,AUC按梯形面 积法计算.对2种TZND片的AUC,C,T进 行方差分析,双单侧t检验,(1—2a)置信区间法进行 统计分析,判断生物等效性. 结果 血浆中TZND浓度HPLC测定方法的认证 1色谱行为样品处理后,在前述色谱条件下进样 分析,得HPLC色谱图,见图1.TZND与内标 LNTD及血浆中内源性杂峰分离良好,保留时间分 别8min和7min. mA 1. O. .o. mA 1. O. .o. [喜羹廿 0.3867btg?L-1(=5,RSD=7.84%). 3方法回收率及精密度于空白血浆中加入高, 中,低(24.75,6.1875,1.5469g?L-1)3个浓度的 TZND标准液,本法测定血浆中TZND含量的 回收率及日内,日间RSD.3个水平血浆中药物的 平均回收率为(99.77?6.7)%;日内,日间RSD 均<8%. 药动学参数18名受试者交叉口服TZNDG或 时间曲线见图 TzNDJ4mg后,2组平均血药浓度. 2;药动学参数见表1. l5 lO 望5 \ 0 . 5 丞.一e'5一一1 t/h 图2口服国产与进口警扎尼定片4mg血药浓度?时问曲线 (,l=18.?s)Fig2Theplasmaconcentration-time curveofdomesticandimportedtt~snidinetabletof4mg-po TZNDJ:进口替扎尼定;TZNI~:国产替扎尼定 表1国产与进口警扎尼定片在人体内的药动学参数比较 (,l=18.?s)Tab1Theeom~mofthepherm. cokineticsparametersbetweendomesticandimportedti瑚i? dinetabletinhumanbody 6, 7894567 . 894567 t/mmt/IDAnt/mm. 89 ?实测值.2种片剂比较,经t检验:.P>U一.U一5,P<0.05头碉但oZJ可刑比教. 经懂擞:'.,.'U.U5 圈1警扎尼定和?尼警丁的HPLC圈Fig1 HPLC~hromtogramsoftlzanidineandranitidine A:空白血浆;B:标准品;C:血浆样品;I:雷尼替丁;I:替扎尼 定 2标准曲线于空白血浆中分别添加TZND使血 药浓度相当于49.5000,24.7500,12.3750,6.1875. 3.0975,1.5469,0.7734,0.3867btg?L,,按血浆样 品的处理与测定方法进行处理和测定,所得数据经 回归,得标准曲线方程.TZND峰高/LNTD峰高比 (Y)与TZND浓度(X)的关系为Y=0.3524X一 0.2303,r=0.9982.TZND的最低定量浓度为 生物等效性评价采用各受试者的TZNDG与 TZNDJ的AUCo.10分别计算相对生物利用度(F). TZNDG的F为(94?14)%.相对生物利用度主要 参数AUCo一,AUCo.10和C一经方差分析,个体间 有显着差异(P<0.05),而2药间无差异(P> 0.05);双单侧t检验三者两药间的t】分别为 4.393,4.270和2.192,t2分别为9.119,7.715和 3.151,结果判断均等效;(1.2a)置信区间法统计分 析三者的置信区间分别为87.8%,98.2%. 88.4%,100.1%和83.3%,109.5%,均等效. 中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2004年7月,第23卷第7期 E— mail:xyylc@shyyxx.corn://zgxy'ylczz.periodicals. oDm.cn'429' 讨论 本研究中健康志愿者空腹口服TZNDG或 TZNDJ4mg后,血浆中2种片剂TZND的平均浓 度与变化趋势相似,属一室药动学模型,于1.2h左 0.6)和 右达到血药浓度峰值,TB分别为(1.1? (0.9?0.4)h,在体内滞留时间短. 本研究由于人体间个体差异,使某些受试者服 药后6,8h还能测出其血药浓度,而另一些受试者 已不能测出其血药浓度,在计算均值时,未测出值均 以"0"计,因而6,8h血药浓度低于标准曲线最低浓 度. 国外替扎尼定片的规格每片为1mg,人常用剂 量为4mg,文献报道替扎尼定的最大耐受量为?36 mg[ .国产替扎尼定片剂的规格每片为4mg,经I 期和?期临床研究表明,健康中国志愿者在4mg剂 量下可出现明显的不良反应,例如头昏,口干,嗜睡 及心率减慢等,与文献报道的不良反应Ll相似,在 此剂量下,本研究健康志愿者空腹口服2种替扎尼 定片剂的吸收程度相当,相对生物利用度为(94? 14)%.经统计学分析证明国产片剂(4mg×1片) 与进口片剂(1mg×4片)为生物等效制剂. [参考文献] [1]WAGSTAFFAJ,BRYSONHM.Tizanidine.Areviewofits phawrmacology,clinicalefficacyandtolerbilityinthemanagement ofspasticityassociatedwithcerebralandspinaldisorders[J]. Drugs,1997,53(3):435—452. Pharmacokineticsandrelativebio- availabilityofdomesticPSimportedti- zanidinetabletsinhumanbody HEHaixia,ZHOUYuan—da,WANGNing), CHENFeng—jie2 (1.DepartmentofClinicalPharmacology,the FfAffiliatedHospita1.ChongqingMedicalUni— versity,CHONGQING400016,China;2.De— partmentofPharmacy,theFirstAlliatedHospi— tal,ChongqingMedicalUniversity,CHONGQING 400016,China) [KEYS]biologicalavailability;pharma— cokinetics;chromatography,highpedormanceliq— uid;tizanidine [ABSTRACT]AIM:Tocomparepharmacokinetics andtherelativebioavailabilityofdomesticandim— portedtizanidine(TZND)tabletsinnormalhuman body.METHODS:AsingleoraldomesticTZND tabletorimportedtablet4mgwasgivento18 healthymalevolunteersinrandomizedself-crossover study.Plasmaconcentrationoftizanidinewasmea— suredbyhighperformanceliquidchromatography. Thepharmacokineticparametersaswellasrelative bioavailabilityweremeasuredby3p97.IESUrS: Theconcentration—timecurvesofdomesticTZND tabletandimportedTZNDtabletconformedtoone compartmentopenmode1.TheTma】【were(1.3?S 0.5)hand(1.2?0.4)h,C一(10?7)ttg?Land (10?6)ttg?L_.,AUC0_10(16?11)ttg?h?L-1and (17?12)~g?h?L一.,Tp(1.1?0.6)hand(0.9? 0.4)h,respectively.Therewasnosignificantdiffer— encebetweenthetwokindsoftabletsintheTma】【, C,AUC0.t'T寻p.Therelativebioavailabilityof domesticTZNDtabletswas(94?14)%compared withimportedTZNDtablet.o0NCLUSIoN:The resultsofthestatisticalanalysisshowsthatthetwo kindsoftabletsarebioequivalent. [1]Seeabove [REFERENCE] 治疗帕金森病新药霄沙吉兰(rasagiline)据文献报道新颖且没有血管作用的选择性单胺氧化酶B型(MA()-B)抑制剂 雷沙吉兰可望作为早期帕金森病(PD)病人保护神经的一线单一用药.实验室动物模型中有确实证据表明雷沙吉兰能避免 神经细胞因PD引起的细胞凋亡.最近在美国和加拿大32个地区进行的一项随机,对照,双盲,开始延迟的临床试验证实,早 期开始雷沙吉兰治疗可以减少PD病人的功能衰退,改善早期的临床症状,有学者认为此药在早期阶段甚至还可减缓PD的进 展.本品已在美国,欧洲和其他一些国家提出上市申请.