新型广谱三唑类抗真菌药泊沙康唑

新型广谱三唑类抗真菌药泊沙康唑 ChineseJournalofNewD .''''''''''', 2新药述评: IIIIIIIIII? 中国新药杂志2007年第l6卷第l5期 新型广谱三唑类抗真菌药泊沙康唑 夏路风,刘蕾,傅得兴 (卫生部北京医院药学部,北京100730) [摘要]泊沙康唑为一新型三唑类抗真菌药,用于治疗和预防侵袭性真菌感染.体内 外试验明,其具有广 谱抗菌活性,对念珠菌属,新隐球菌属,曲霉菌属,接合菌属和地方真菌有效,并有良 好的耐受性,不良反应轻微. 现对其作用机制,药动学,临床评价及不良反应做一综述. [关键词]泊沙康唑;三唑类抗真菌药;作用机制;药动学;临床评价 [中图分类号]R978.5[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2007)15—1226—06 Anovelbroad-spectrumtriazoleantifungal,pasaconazole XIALu—feng,LIULei,FUDe—xing (DepartmentofPharmacy,BeijingHospital,MinistryofHealth,Beijing100730,China) [Abstract]Posaconazaleisanewtriazoledrugforthetreatmentandpreventionofinvasivefun gal infections./nvitroandinvivostudiesshowedthatposaconazolehasbroad— spectrumactivityagainstmost Candidaspecies,Cryptococcusneoformans,Aspergillusspecies,Fusariumspecies,zygom ycetes,anden— demicfungi.Posaconazoleiswidelydistributedinthebody,metabolisedmainlybytheliver,a ndiswell tolerated.Adverseeventsaregenerallymildandincludingheadacheandgastrointestinalco mplaints.This articlereviewedthemechanismpharmacokintics,clinicalevaluationandadverseeventsofp osaconazole. [Keywords]posaconazole;triazoleantifungal;mechanism;pharmacokinetics;clinicaleval uation 近20年来,由于广谱抗菌药,皮质激素,抗癌药 物和免疫抑制剂的广泛使用,以及艾滋病的流行,深 部真菌感染已成为导致癌症,造血干细胞移植及一 些免疫力低下的患者死亡的主要原因.但目前治疗 深部真菌感染特别是曲霉病的治疗,现有的抗真菌 药得不到满意的疗效,临床迫切需要开发一些新的 高效,广谱,低毒的抗真菌药. 泊沙康唑(posaconazole,POS,商品名:Noxafil) 是由德国先灵葆雅公司研制,2005年10月2013被 欧盟和美国FDA批准上市.其抗真菌谱广,抗菌效 力强,对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用,尤其是对 多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染 有效.其结构式见图1. 一. .." 图1泊沙康唑结构式 一 1226— 1作用机制 POS通过抑制麦角固醇的生物合成而发挥其抗 真菌活性.麦角固醇是真菌保持细胞膜的结构完整 性和发挥一些膜相关性蛋白功能所必需的重要成 分,也是真菌细胞周期中所必需的微量物质.POS 通过抑制真菌色素P45014仅一去甲基酶而造成14仅一 甲基固醇等的堆积,使麦角固醇的合成受阻,其受阻 的程度与试验菌株的敏感性和POS的剂量有关. 白色念珠菌的突变株由于14仅一去甲基酶的突变,对 伊曲康唑(ITC),氟康唑(FLC),伏立康唑(VRC)耐 药,但对本品仍敏感.本品抑制烟曲霉菌,黄曲霉菌 的甾醇生物合成比ITC更有效…. 2体内外抗真菌活性 POS具有广谱的抗菌活性,对引起侵袭性感染 的真菌,例如念珠菌属,曲霉菌属,非曲霉明色丝菌, 暗色丝孢霉菌,接合菌和地方性真菌等都有活 性,见表1. F 表1POS及其他抗真菌药的体外抗菌活性MIC9o 中国新药杂志2007年第16卷第15期 真菌(株数)抗真菌药 VRCFLC 念珠菌属 白色念珠菌(3535) 光滑念珠菌(1218) 近平滑念珠菌(970) 热带念珠菌(7l9) 克柔念珠菌(189) 葡萄牙念珠菌(84) 曲霉菌属 烟曲霉(1119) 黑曲霉(101) 黄曲霉(89) 土曲霉(22) 接合菌属 根霉菌属(32) 毛霉菌属(18) 腐化米霉菌属(16) 小克银汉霉属(6) 鳞质霉属(5) 瓶霉属(4) 根毛霉菌属(3) 科克霉属(2) 镰刀菌属 茄病镰刀菌(39) 尖孢镰刀菌(12) 其他菌属 隐球菌属(271) 足放线菌属(80) 组织胞浆菌属(53) 假性阿利什利菌属(41) 尖端分支霉菌属(26) 球孢子菌属(25) 8.0 16.0 0.25 0.031,1.0 0.031,4.0 0.016,2.0 0.016,0.25 0.25,4.0 32.0 4.0 0.25 32.0 0.25 1.0 1.0 0.25 0.25 4.0 0.5 0.5 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 0.5 32.0 32.0 0.5 0.125,2.0 0.031,8.0 0.016,0.125 0.016,0.25 0.25,8.0 0.5 64.0 0.063 1.0 32.0 0.25 32.0 32.0 0.125 2.0 64.0 4.0 40 64.0 340 2.0 1.0 0.125,2.0 0.125,2.0 0.031,4.0 0.063,0.5 0.063,0.125 0.125,0.5 32.0 16.0 1.0 32.0 0.5 4.0 8.0 05 2001—2002年一项全球100家医疗中心的3932 株念珠菌和237株新生隐球菌的体外试验表明, 97%,98%的念珠菌对POS和VRC敏感(MIC? 1/zg?mL),这2种抗真菌药均显示了广泛的抗菌 谱和良好的活性,其对白色念珠菌的抗菌谱比FLC 的更强.体外及体内试验表明,POS对大多数白 色念珠菌属有良好的抑制和杀灭活性,对97%念珠 菌属的抑菌浓度低于1/zg?mL,,其中白色念珠菌最 为敏感,MIC.为0.03,0.06/zg?mL,,光滑念珠菌 和菌膜假丝念珠菌最不敏感,MIC为2,4/zg?mL一, 但88%的光滑念珠菌和44%的菌膜假丝念珠菌的抑 菌浓度低于1/zg?mL一.POS对耐氟康唑的挪威假 丝酵母菌,季也蒙念珠菌,克柔念珠菌及大多数耐氟 康唑的白色念珠菌有效. 一 项收集了1646株新生隐球菌的体外和体内 试验表明,POS对新生隐球菌有抑菌和杀菌活性, MIC?1/zg?mL一.此外对新生隐球菌格特变种和 新生隐球菌新生变种及耐氟康唑的新生隐球菌也有 抗菌活性. POS对95%丝状真菌的抑制浓度?1/zg?mL, 其抑制曲霉菌的活性是AmB的4,16倍,抑制浓 度?0.03/zg?mL,.在体外对烟曲霉菌的活性比 VRC,ITC,AmB更好.对耐VRC,ITC,AmB的烟曲 霉菌也有效. POS是治疗接合菌病的最有希望的抗真菌药. 一 项对86株接合菌株敏感性试验显示,POS比YRC 和ITC的敏感性高,三者MIC分别为4,128和 32/zg?mL.不同的接合菌株对POS的敏感性 不同,根霉菌的MIC为0.25,8/zg?mL一,毛霉菌 为0.125,8/zg?mL一,伞状梨头霉菌为0.03,0.25 /zg?mL一,小克银汉霉菌为0.03,1/zg?mL. 体外试验表明,POS对夹膜组织胞浆菌,皮炎芽 生菌(两者的MIC均<0.01,2/zg?mL)及粗球孢 子菌(MIC为0.25,1/xg?mL)有较高的活性,对申 氏孢子丝菌活性小.此外对几种暗色丝孢霉菌也 有抗菌活性,包括甄氏外瓶霉菌属和喙枝孢属. 多项研究表明,POS在动物模型上对侵袭性曲 霉菌有抗菌活性,包括肺部和中枢神经系统的侵袭 性曲霉菌感染?.'",能改善烟曲霉菌,黄曲霉菌,土 曲霉菌感染动物的生存率或减少真菌生长.还 能有效抑制白色念珠菌,新生隐球菌,散性镰刀菌及 接合菌卜].另外,还能提高毛霉菌感染小鼠生存 率并减少真菌在组织中的生长…. 一 1227, 懈 m2m0002?0 00555 2mm?m000m 0(0 000勰" 卜0叭m2 3药动学 Courtney等对健康人群的药动学进行研究, 结果表明POS在50,800mg剂量范围内血浆浓度 随剂量的增加而成比例地升高,剂量>800mg时吸 收达到饱和.单剂量口服400mg,bid,其…为 5,9h,在d10达稳态血药浓度.d14的第1次和 第2次用药的c…分别为4150和3239ng?mL,, AUC12h为39206ng.h.mL,,AUCl2~24h为33899 ng?h?mL,.蛋白结合率为98%,99%.健康受试 者单剂量和多剂量口服50,1200mg,其表观分布 容积为343,1341L.主要在肝脏代谢,在肝脏经 过葡萄苷酸化转化为无生物活性的代谢物.77%的 药物以原形从大便中排泄,约14%从尿中排泄.总 体清除率为11.5L?h,,tp为31h. 特殊人群的药动学:单剂量研究表明,慢性肾衰 对POS的药动学无明显影响,且受试者耐受良好. 慢性肾衰,透析及病情的严重程度不影响POS的蛋 白结合率.因此,对慢性肾衰患者无需调整剂 量.一项侵袭性真菌感染研究表明,受试者口服 POS800mg?d,,年轻患者(年龄?18岁)血药浓度 (776ng?mL)和成年人(年龄18,65岁)817 ng?mL相似….>65岁的老年人服用POS后的 血药浓度和AUC略高于成年人,但无临床意义. 年龄,性别,种族等因素不影响POS健康志愿 者和HIV感染患者的药动学. 食物对吸收的影响:Courtney等报道,POS 与食物同服可使其吸收增加400%(P=0.001),与 抗酸剂同服其吸收可增加12%(P=0.352).禁食 其吸收增加15%(P=0.296).混悬剂与食物同服, AUC.较片剂增加37%,与禁食用药相比较,POS 与高脂肪食物同服其AUC.埘增加4倍,与无脂肪 的食物同服其AUC.增加2.6倍. 4药物相互作用 POS是CYP3A4抑制剂,可能会与通过CYP3A4 酶代谢的药物产生相互作用,但对CYP如CYPIA2, CYP2C8,CYP2C9,CYP2D6,CYP2EI无抑制作用. 与他克莫司同服,可明显升高后者的c…和AUC (分别为121%,358%,P=0.001).另外,与环 孢素同服,后者清除率降低16%,33%.因此,POS 与上述2药同服应根据血药浓度调整剂量.利福布 丁可使POS的清除率增加2倍而使血药浓度降低 导致治疗失败.与苯妥英钠,西米替丁同服,可 使POS的血药浓度约降低50%和40%[2.,因此, POS应避免与上述药物同服.临床试验结果认为, 一 1228一 中国新药杂志2007年第l6卷第l5期 POS与格列吡嗪,齐多夫定,拉米夫定,茚地那韦或 利托那韦同服不需要调整剂量. 5临床评价 POS临床主要用于顽固性侵袭性真菌感染的补 救治疗,包括口咽部和食管念珠菌病,侵袭性念珠菌 病,侵袭性曲霉菌病,镰刀菌病,接合菌病,地方性真 菌病等.其总有效率分别为:接合菌病54%,镰刀 菌病46%,假性阿利什利菌病43%,暗色丝孢霉病 80%,组织胞浆菌病100%,顽固性念珠菌感染 48%,顽固性球孢子菌病69%,隐球菌感染48%,黄 色酿母菌病和足菌病82%. 5.1侵袭性真菌感染Winston等的一项比较 POS与标准唑类抗真菌药(FLC或ITC)在急性髓细 胞性白血病或骨髓增生异常综合征患者预防侵袭性 真菌感染的研究表明,侵袭性真菌感染的发病率 (16%)低于其他三唑类抗真菌药(22%).POS在 急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合征的患者 的化疗中,预防曲霉菌病和侵袭性真菌感染的疗效 优于其他三唑类(FLC或ITC).Durrant等报道 了另一项多中心,双盲研究,在有移植物抗宿主反应 免疫力低下的造血干细胞移植者中,比较了POS和 FLC预防侵袭性真菌感染(IFIs)的作用,600例患者 被纳入试验,其中301例接受POS200mg,rid,209例 接受FLC400mg,qd,疗程16周.结果两组IFIs的 发病率分别为1%和4%,总发病率分别为25%和 28%,因治疗失败而中断治疗分别为3%和8%,不 良反应发生率两者均为33%. 5.2曲霉菌病Raad等报道了一项对曲霉菌 属感染的分析结果:POS组和对照组对烟曲霉的有 效率分别为41%(12/29)和35%(12/34);对黄曲 霉分别为53%(10/19)和19%(3/16);土曲霉分别 为29%(4/14)和15%(2/13);黑曲霉分别为60% (3/5)和29%(2/7).在伴有曲霉菌感染的造血干 细胞移植(HSCT)患者中抗真菌治疗有效率非常 低.VanBurik等比较POS治疗曲霉菌感染的 HSCT患者或非HSCT患者疗效的前瞻性,公开,多 中心研究中,POS组107例给予800mg?d,,分剂量 服用;对照组86例给予AraB或ITC,结果两组总有 效率分别为42%(45/107)和26%(22/86)(P= 0.006,95%CI:1.5,11.04). 5.3念珠菌感染Skiest等进行的一项非对照, 多中心的?期临床研究中,纳入199例伴有口咽部 或食管念珠菌感染的HIV阳性患者,年龄?18岁, 对FLC或ITC耐药.接受POS口服混悬液400mg, ChineseJoumalofNewDrugs2007,Vo1.16No.15 bid,治疗28d;或者400mg,bid,3d后改为 400mg,qd,疗程25d.d29进行评估,结果显示对 耐FLC者的有效率为73%,耐ITC者为74%,FLC 和ITC都耐药的有效率为73%.Vazquez等在一 项多中心,随机临床试验中,比较POS和FLC的有 效性.纳入350例HIV感染和口咽部念珠菌病患 者,其中178例接受POS,172例接受FLC.受试者 在d1都接受POS或FLC200mg,以后改为100 mg?d,,持续13d.在d14评估,临床有效率POS为 91.5%,FLC为92.5%(95%CI:,6.61%,5.04%), 表明两者有效性相似.但在d42评估,POS组持续 抗真菌活性(46.2%)明显高于FLC组(26.4%) (P=0.038),真菌复发率(31.5%)比FLC组 (38.2%)低.提示两者临床有效率相似,即使停药 后,POS仍然保持临床有效. 5.4接合菌病接合菌病是新出现的,病情进展迅 速的致死性感染,不经治疗的患者的死亡率高达 100%.目前,除了AmB对接合菌病有效外,FLC, ITC,VRC对接合菌感染无效.Greenberg等在2 个开放,非随机,多中心试验中,24例受试者接受 POS口服混悬液200mg,qid或者400mg,bid,结果 有效率为79%.在另一项91例感染接合菌患者的报 告中,POS的有效率分别为:窦道感染54%,肺部感染 65%,大脑73%,皮肤73%,眼窝内感染46%. 5.5镰刀菌病POS对其他抗真菌药耐药的顽固 性镰刀菌感染有效.26例镰刀菌病患者接受POS 治疗,其中20例为补救治疗,6例为非补救治疗. 结果补救治疗组的有效率为45%(9/20),非补救治 疗组为67%(4/6).1例62岁镰刀菌性肺炎肺 移植患者,因肾功能不全和使用环孢素不能使用 AmB治疗,药敏试验对FLC和ITC效果不佳,使用 POS后,临床症状很快改善并痊愈. 5.6地方性霉菌感染地方性霉菌病在免疫力低 下的患者中发病率和死亡率较高.一项国际,多中 心,开放试验表明,对7例不耐受AmB,FLC,ITC和 VRC的顽固性感染的组织胞浆菌病患者的有效率 为83%.另一项对6例播散性球孢子菌病患者 进行的深入开放研究中,其中3例免疫力低下,5例 先前接受其他抗真菌药(FLC,ITC,AmB)无效,结果 应用POS后5例患者有效. 5.7其他霉菌感染一个来自南美多国的研究表 明,POS对慢性,顽固性真菌感染,包括足菌病和黄 色酿母菌病的有效率为73%.1例大脑暗色丝 霉菌病肾移植患者,对AmB,ITC,氟胞嘧啶耐药,经 中国新药杂志2007年第16卷第15期 POS治疗后有效. 6安全性评价和不良反应 一 项长期使用POS治疗侵袭性真菌感染的安 全性研究,入选330例中有102例的疗程?6个月, 27例?1年.结果在开始使用POS的6个月内,不 良反应发生率为43%,6个月后仅为20%?.Raad 等考察了POS治疗侵袭性真菌感染长期安全性 的?/?期开放的临床研究,纳入428例患者,包括 顽固侵袭性真菌感染(n=362)和发热性中性白细 胞减少症(n=66).其中109例接受POS治疗?6 个月.结果与治疗不相关与治疗相关的不良反应发 生率为38%.最常见的不良反应是恶心(8%),呕 吐(6%);少见有QT间期延长(1%),肝转氨酶升 高(2%).疗程<6个月和?6个月不良反应发生 率相似.表明POS长期治疗顽固侵袭性真菌感染 有良好的安全性,不增加任何不良反应的风险.此 外对儿童和老年人的治疗也有很好的安全性和耐受 性.作者尚未见有关POS特殊的毒性报道. 在健康志愿者中,与治疗相关的不良反应的发 生率POS组为44%,对照组为33%.不良反应在各 器官和组织的发生率分别为:中枢神经系统9%,胃 肠道18%,肌肉骨骼7%,呼吸系统2%,皮肤及皮 下组织6%.在治疗HIV感染患者口咽部及食 管白色念珠菌感染中不良反应发生率分别为:胃气 胀6%,腹泻11%,恶心6%,中性白细胞减少7%, 腹痛,头痛,呕吐均为5%. 综上所述,POS是一有前途的广谱三唑类抗真 菌药,体外体内均有良好的抗真菌活性,特别是对其 他抗真菌药耐药的菌株,可用于各种难治性真菌感 染,且具有良好的安全性和耐受性,但还需在临床使 用中进一步评价. [作者简介】夏路风(1965一),男,主管药师,主要从事医 院药学工作.联系电话:(010)85133136,E—mail:summer— wind65@sina.eom [参考文献] [1]MUNAYYERHK,MANNPA,CHAUAS,eta1.Posaconazoleis apotentinhibitorofsterol14ct—demethylationinyeastsandmolds [J].AntimicrobAgentsChemother,2004,48(10):3690—3696. [2]PFALLERMA,MESSERSA,BOYKENL,eta1.Invitroactivi— tiesofvoriconazole,posaconazole,andfluconazoleagainst4169 clinicalisolatesofCandidaspp.andCryptococcusneoforman, collectedduring2001and2002intheARTEMISglobalantifun— galsurveillanceprogram[J].DiagnMicrobiolInfectDis,2004, 48(3):201—205. [3]SABATELLIFJ,LEOBENBERGD,MENDRICKA,eta1.In 一 1229— ChineseJoumalofNewDrugs2007,Vo1.16No.15 [4] [5] [6] [7] [8] [9] [1O] [12] [13] [14] [15] [16] [17] vitroactivitiesofposaconazole,fluconazole,itraconazoh,vori? conazole,andamphoteficinBagainstapproximately18,000 strainsofclinicallysignificantyeastsandmoulds[C]//44thIn— terscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemothera. PY.WashingtonDC,USA.Oct30一Nov2,2004. 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