巨噬细胞对肿瘤的促进作用

巨噬细胞对肿瘤的促进作用 口腔医学系二队八年制 窦维佳 3012004018 摘要 研究发现肿瘤组织中有大量的巨噬细胞浸润，它是肿瘤微环境的主要构成成分。以前的普遍观点认为巨噬细胞对肿瘤细胞具有抑制杀伤作用。然而越来越多的研究显示，巨噬细胞对肿瘤的影响是双向的，甚至有些类型的肿瘤中它的促进作用大于抑制作用。巨噬细胞可以为肿瘤组织提供良好的生长环境，使肿瘤更具有侵袭性。这也许可以成为临床治疗肿瘤的新思路。 关键词 肿瘤 肿瘤相关巨噬细胞 长期以来，巨噬细胞一直被认为对肿瘤的发生和发展有着重要的抑制作用。在抗肿瘤免疫中，巨噬细胞不仅可以作为提呈抗原的抗原提呈细胞发挥免疫作用，而且还可通过多种机制对肿瘤细胞产生直接溶解作用。然而，近些年越来越多的研究表明，巨噬细胞在抗肿瘤免疫应答中的作用具有双重性，它几乎参与肿瘤细胞的发生、生长、侵袭和转移的全过程，尤其它与肿瘤血管和淋巴管生成有密切联系，有望成为治疗肿瘤的新靶点。 一. 肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 肿瘤组织可分为实质和间质两部分。其中，肿瘤细胞组成了肿瘤的实质决定肿瘤的生物学性质。而间质对肿瘤实质则起支持和营养作用，肿瘤的发生发展取决于间质。间质成分由结缔组织和血管组成，巨噬细胞是其中的重要组成部分，此时的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages, TAMs)。在上皮肿瘤中，大量的肿瘤细胞，成纤 [1]维母细胞，内皮细胞和浸润的白细胞共同构成了肿瘤生存的微环境。 肿瘤细胞可以分泌大量重要的巨噬细胞细胞趋化因子如TNF, IL-8等介导巨噬细胞向肿 的研究还表明，肿瘤细胞还可释放较为少见的细胞因子IL-23瘤部位的游走。Langowski等 [2]等，它也能够刺激中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。而这些浸润的巨噬细胞又可以分泌趋化因子介导更多的巨噬细胞向肿瘤部位的趋化作用，最终造成了该肿瘤微环境中大量TAMs的聚集，参与肿瘤生长的各个环节。 二. TAMs与肿瘤的发生 巨噬细胞是炎症反应时的效应细胞，经研究发现，TAMs与癌前病变有着密切的联系，在 [3]肿瘤形成之前就有TAMs在其原位聚集。比如,幽门螺杆菌(HP)感染引起的慢性萎缩性胃炎, HP可上调胃上皮细胞释放前列腺素E2 (PGE2) ,而PGE2可加重病灶部位的TAMs浸润。这些炎 [4]性细胞可被反复激活并释放活性氧,造成组织细胞的损伤、组织转化以至癌变。另外,肿瘤也常在结核所致的瘢痕附近发生,而且有损伤和致畸作用的活化TAMs,常与肿瘤同时被发现[3][13]。还有研究表明缺乏TNF的小鼠对皮肤癌有抵抗力，说明TAMs产生的TNF与肿瘤的发生也有一定的相关性。己酮可可碱是一种炎性细胞产生的抑制剂，它能抑制皮肤癌发生模型的乳头状瘤的发生。 三( TAMs与肿瘤的生长 在许多肿瘤中，如乳腺癌、子宫内膜癌和肾癌等都已证实TAMs与肿瘤细胞的分化生长成正相关。有研究表明胃癌中TAMs的表达在高分化组中明显低于中分化组和低分化组。TAMs可以释放多种生长因子，通过自分泌和旁分泌的形式作用于自身和邻近的细胞促使它们释放更多的细胞生长因子从而促进肿瘤细胞的生长和存活，这些生长因子包括EGF、PDGF、HGF、bFGF和TGF-2β等。在体外培养时，TAMs与肿瘤细胞共同培养能明显促进肿瘤细胞增值，当使用生长因子抑制剂时，肿瘤细胞的生长速率显著下降。说明TAMs可通过分泌生长因子促进肿瘤细胞的生长。 [5]除了分泌生长因子之外，TAMs还可以通过精氨酸酶途径来促进细胞增值。TAMs可通过表达精氨酸酶来使L2精氨酸转变为L2鸟氨酸和尿素, L2鸟氨酸是合成多氨(即肉毒碱、精脒和精胺)的底物，多氨是细胞增殖、分化和致瘤性转化的基本物质。有人发现在肿瘤动物模 [6]型中，当肿瘤生长良好时，精氨酸酶的活性就随之增强。以前，人们普遍认为NO对肿瘤细胞有杀伤作用可以抑制肿瘤生长。然而，现在许多研究都显示在许多肿瘤组织中，如头颈部 [7-9]。鳞癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、妇科肿瘤等，均有NOS的表达和活性的增加而且，NOS的活性与肿瘤恶性程度成正相关。TAMs可以通过诱生型一氧化氮合酶生成NO，这也可能成为TAMs促进肿瘤生长的又一机制。 四(TAMs与肿瘤的侵袭和转移 1. TAMs与肿瘤血管生成 [10-12]在实体肿瘤的生长和进展过程中,血管生成是一个关键步骤。实验研究结论表明， 体外或体内无血管性的微小肿瘤只能生长到很有限的体积。此后肿瘤基质的被动性弥散过程不能为肿瘤提供充足的营养, 或者将肿瘤代谢产物排泄至邻近的基质中。在此种状态下,肿瘤细胞球形体的直径体外3-4 mm,体内1-2 mm,除非肿瘤细胞球形体内有血管生成,否则不会产生肿瘤的进一步生长。同时，新生血管还有利于巨噬细胞向肿瘤部位的游走和浸润，从而间接促进肿瘤的生长。研究发现，巨噬细胞在肿瘤血管生成方面发挥了至关重要的作用。 1.1 VEGF 血管内皮生长因子(VEGF)是一种特异性的促内皮分裂素、可增加血管通透性并诱导在血 [13]管重塑中起重要作用的蛋白水解酶。VEGF主要由肿瘤细胞和TAMs产生，与血管内皮细胞和成纤维细胞表面的VEGF受体结合后，促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长。在相当一部分研究结果中均有显示某些恶性肿瘤中, TAM计数、MVD(微血管密度)和VEGF表达均呈正相关,且它们与肿瘤分级、淋巴结情况也明显相关。蔡方等的研究结果显示，胃癌组织中TAMs 的数量与VEGF的表达及MVD有正相关关系, 即有较多血管生成的肿瘤内常有较多的巨噬细胞 [14]侵入, VEGF明显增高，TAMs是VEGF 的主要来源。另外发现，在多种人类肿瘤如乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、口腔鳞状细胞癌、肾细胞癌、直肠癌等组织中, TAM数量与MVD、VEGF [15]表达均呈正相关,可作为独立的预后因子。体外试验显示当肿瘤细胞或者肿瘤抗原和IgG形成的免疫复合体加入到含有TAMs和多形核白细胞的培养液中时, TAMs分泌的VEGF明显增加。同时显示TAM和肿瘤新生血管增加,肿瘤生长速度更快。表明TAM分泌的VEGF对肿瘤血管 [16]生成和发展起重要作用,并受抗肿瘤体液免疫的影响。 1.2 TP 胸腺嘧啶磷酸化酶(TP),具有多种功能,是核苷酸的修复酶,可激活5-FU发挥作用，还是一种前血管活性因子,可以被多种其他细胞因子激活发挥血管生成作用。TAMs表达的TP可促进其他血管活性因子VEGF和IL-8的分泌，从而在血管生成中发挥间接作用。TP在多种组织的肿瘤中都发现有过度表达的现象并与高血管生成、局部转移和远处侵犯相关，并可作为独立的预后因素。然而，也有学者研究表明是肿瘤细胞而非TAMs产生的TP与肿瘤的生物学行为密 [17]切相关。 1.3 TNF 肿瘤坏死因子(TNF)主要是由TAMs产生的，它能够破坏血管，但也可以诱导血管生成。在恶性肿瘤中，长期局部大剂量使用TNF可起到内源性肿瘤助长剂的作用。TNF既可以通过内 -α还可上调TP皮细胞直接发挥作用还可诱导粘附分子的表达发挥间接的作用，在体外TNF在肿瘤细胞中的表达。 除了上述3种较为重要的血管生成因子外，TAMs还可通过表达多种因子如IL-8、巨噬细 [18][19]胞趋化蛋白-1(MCP-1) 、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等来调节肿瘤细胞血管的生成。多项研究表明，TAM计数、MVD与血管生成因子呈正相关并与患者预后呈负相关。 2. TAMs与淋巴管生成 淋巴管类似于血管也以出芽的方式产生新的淋巴管，但是新生的毛细淋巴管总是晚于毛细血管而出现，这提示我们淋巴管的生成与毛细血管之间存在一定的联系，那么TAMs可能也 会对肿瘤组织中淋巴管的生成产生影响。 长期研究表明，VEGF-C不仅可以促进新生血管生成，还是一个淋巴管特异性因子可调节 淋巴管生成。近些年来许多研究报告了VEGF-C表达、肿瘤淋巴管生成和局部淋巴结转移三者 之间的关系。在一些癌症中如甲状腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌和肺癌等原发灶中VEGF-C 水平与淋巴结转移间存在显著性相关。还有研究指出淋巴管密度与VEGF-C表达间有高度相关 [20]性。 血管和淋巴管的生成是肿瘤细胞侵袭和转移的重要事件。除此之外，基质金属蛋白酶 -9(MMP-9)主要由肿瘤组织中的TAMs表达可以降解基底膜和胞外基质，可直接促进肿瘤的侵 [21]袭和转移，有研究发现MMP-9可能也具有促进血管生成的作用。将人卵巢癌细胞植入MMP-9 基因缺失的裸鼠[MMP-9 (-/-) ]和野生型小鼠[MMP-9 (+/+) ]腹腔,结果发现肿瘤的发生和 生长在裸鼠显著低于野生型小鼠,裸鼠表现出较少的MVD和较小的TAMs浸润。 五. TAMs与肿瘤免疫 TAMs可以上调和下调淋巴细胞和其他免疫细胞的反应性，肿瘤细胞可以通过TAMs来完成 对免疫的调节，其可能的机制有以下三种:?下调TAMs对肿瘤相关抗原的呈递?抑制T细胞 [22][23]和NK细胞的反应性?使TAMs的抗原性发生改变。肿瘤细胞以此来发挥免疫逃避作用。 六. 小结 肿瘤微环境中TAMs大量存在，可以说是肿瘤微环境的主要组成成分。此时巨噬细胞已经 不再是杀伤肿瘤的效应细胞，它们表达炎症因子，趋化因子，血管生成因子和淋巴管生成因 子，在肿瘤的发生、生长、侵袭和转移过程中扮演了十分重要的角色。鉴于TAMs在肿瘤中的 中心地位，这可为临床治疗肿瘤提供新思路。 参考文献 [1] Wilson J, Balkwill F et al. The role of cytokines in the epithelial cancer microenvironment [J], Semin Cancer Biol. 2002 Apr, 12 (2):113-20. 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