光动力疗法治疗宫颈上皮内瘤样病变研究进展

光动力疗法治疗宫颈上皮内瘤样病变研究进展 光动力疗法治疗宫颈上皮内瘤样病变研究 进展 国际妇产科学杂志2011年12月第38卷第6期JIntObstetGynecol,December2011,Vo1.38,No.6 光动力疗法治疗宫颈上皮内瘤样病变研究进展 叶庭路综述于波钟绮丽审校 ? 541? ? 综述? 【摘要】宫颈上皮内瘤样病变(CIN)是成年妇女宫颈的常见病变,目前缺乏安全有效的保守治疗方法.光 动力疗法(PDT)是一种以光敏剂,光源以及氧分子相互作用为基础的治疗方法.现有大量文献报道其探索性地应 用于ClN的保守治疗.目前已初步证实系统应用光敏剂的PDT对CIN有较理想的效果.而外用光敏剂的PDT疗 效文献报道不一.总的不良反应均很少.PDT的疗效与光敏剂种类及浓度,用药距离照光时间,光照强度参数,PDT 操作方法,疗效的评价方法等有关,其各种治疗参数有待于进一步探索. 【关键词】宫颈上皮内瘤样病变;光化学疗法;光敏感药;乳头状瘤病 毒科 ResearchAdvanceofPhotodynamicTherapyinCervicalIntraepitheliaiN~miaYETing-lu,YUBo,ZHONG Qi-li.DepartmentofDematologyandSTD,PekingUniversityShenzhenHospital,Shenzhen518036,GuangdongProvince, China Correspondingauthor:yU曰D.E-mail:yubomd@163.corn 【Abstract】 Cervicalintraepithelialneoplasia(CIN),acommondiseaseofthecervixinthefemaleaduhs,lacksof safeandeffectiveconservativetreatmentatpresent.Photodynamictherapy(PDT),asanewchoiceforCIN,hasapromising prospectforCINbecauseofitseffectivenessandsafety.,I’IleefficacyofPDTisassociatedwiththephotosensitizersandtheir concentrations,thetimespanbetweenthetopicalapplicationandthelightactivationofthephotosensitizers,parametersof theillumination,operationmethods,evaluationmethodsofthetherapeuticeffect,andSOon.Weshoulddeeplyresearchon PDTtomakeitmoreeffectiveinthetreatmentofCIN. 【Keywords】 Cervicalintraepithelialneoplasia;Photochemotherapy;Photosensitizingage nts;Papillomaviridae (.,IntObstetGynecol,2011,38:541—545) 宫颈上皮内瘤样病变(cervicalintraepithelial neoplasia,CIN)是成年妇女宫颈的常见病变,与人乳 头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染相关, 有转化为侵袭性官颈癌的倾向.光动力疗法(photo— dynamictherapy,PDT)是一种非侵袭性的新技术,近 二十年来临床应用越来越广泛.成为一种对肿瘤具 有巨大治疗潜力的新型治疗方法.不少研究将PDT 用于治疗CIN,并显示出光明的前景. PDT原理及其要素 PDT的原理是:光敏剂通过静脉或外用等途径 首先选择性聚集在代谢活跃的靶细胞中.在光源作 用下吸收光能.通过光化学作用在细胞内产生单线 氧(O)和氧自由基等活性因子杀死靶细胞,从而达 到清除靶细胞组织的目的[“.PDT必备的三大要素 是:系统或局部使用光敏剂或光敏剂前体药物,光对 光敏剂的激活作用以及氧分子(0)的存在,三者缺 作者单位:518036广东省深圳市.北京大学深圳医院皮肤性病科 通信作者:于波,E—mail:yubomd@163.corn 一 不司…. 一 ,光敏剂 光敏剂在医学上应用已有近半个世纪的历史. 卟啉以及2o世纪七八十年代出现的光敏剂都是第 一 代的光敏剂,如卟吩姆钠(porfimersodium,PHE), 即光敏素.第1代光敏剂的组织选择性差,静脉用药 后分布在靶部位所需时间长.不能充分被光转化为 细胞毒性物质,需光照时间较长,在皮肤残留久,且 容易引起皮肤光过敏反应.卟啉的衍生物及2O世纪 9O年代后期合成的光敏剂属于第2代光敏剂,如5一 氨基乙酰丙酸(ALA),苯并卟啉衍生物单环酸A (BPD—MA)等.第2代光敏剂有化学纯度高,正常组 织中清除快,选择性强等优点,且有较强的组织渗透 性,能外用吸收,因此更适合临床应用.第3代光敏 剂一般是指对光敏剂结构修饰后形成的光敏剂,具 有更强的靶细胞组织选择性.第3代光敏剂目前仍 在动物研究阶段[2]. 二,光源 PDT光源经历由非相干光源向相干光源——激 ? 542?国际妇产科学杂志2011年12月第38卷第6期 JIntObstetGynecol,December2011,Vo1.38,No.6 光的发展历程.PDT最先使用的光源为非相干光源, 如弧光灯,卤素灯,荧光灯,钨灯和氙灯等.非相干光 源能产生符合多种光敏剂的光波,但因其热效应强, 选择性低,光剂量控制困难等缺点而逐渐被靶位定 位好,单色性佳,光源均匀,能量更易控制的激光取 代.氩染料激光,钾一钛氧基一磷酸盐染料激光,金属蒸 汽激光以及近期的二极管激光已经临床用于PDT, 目前国内外较多选用氩离子泵浦染料激光[2-4].Ka~er 等[s]报道了一种非连续式光源——长脉冲染料激光 的ALA—PDT治疗皮肤日光性角化有效.此后,不少 的文献也报道以强脉冲光为光源的ALAPDT有良 好的效果,不良反应少]. 三,O2 PDT发挥作用必需有O:的参与.光敏剂吸收某 段波长的光时,光源可将其激活到激发态,激发态的 光敏剂能自发回复到基态,同时以荧光的形式释放 能量,被O吸收.O是一种具有三线基态的分子 (30:),吸收能量后可转化为0:和各种形成自由基. 0和这些自由基就是PDT的主要活性分子,可通 过与生物大分子相互作用而损害细胞的亚级结构. 如线粒体,胞膜,高尔基体等而导致细胞死亡引. PDT在GIN治疗中的应用 一 ,系统使用光敏剂的PDT Muroya等报道了静脉注射光敏剂PHE1.5, 2.0mg&g后,以PDT治疗宫颈增生不良及原位癌患 者的疗效.56例患者在治疗10个月后随访发现:54 例(96.4%)病灶得到完全清除,另外2例也明显好 转.所有病例缓解后均无复发.Ichimura等_10]报道31 例CINII,111级患者PDT的效果,所有患者接受静脉 注射PHE2ms/ks,60h后用630nm的准分子激光 照射治疗.治疗3个月后,细胞学涂片和直接活检发 现28例(9O%)患者完全缓解,12个月后所有患者经 细胞学和组织学活检证实病灶全部消失.近期, Yamaguchi等_11]对105例CIN患者(CINI,?,?级 分别为4,6,95例)进行类似的研究,结果3个月后 病灶完全清除率为90%,剩下的11例中在半年后有 9例患者达到完全清除.但同时发现了5例复发病 例.对76例患者进行为期1年的随访,发现2例患 者复发为CINI,2例有轻微的细胞学改变.而其余 72例患者无复发.由此可见,系统使用光敏剂的 PDT对CIN是有效的.尽管如此,对于CINlI,lit级 的患者,环形电切术(LEEP)或锥切术治疗仍然是治 疗的首选,而PDT可作为拒绝LEEP或锥切术治疗 或有禁忌者的新选择. 二,局部外用光敏剂的PDT Hillemanns等[]用ALA—PDT治疗7例CINlI, ?级的患者,10次治疗后发现4例病变无明显变 化,而3例病变反而加重.Keefe等[13使用能量密度 逐渐递增的光源模式研究ALA—PDT治疗CIN疗效, 发现在治疗后4个月,8个月和12个月随访时总效 率仅为5l%,46%和3l%,且4例患者病情由CIN11 进展为CIN?级.Barnett等?应用随机,双盲,空白 对照的方法更进一步评估ALA—PDT对CIN疗效. PDT治疗3个月后随访评估发现治疗组12例患者 中仅4例(33%)完全缓解,5例(42%)无明显变化,3 例(25%)病变加重,结果与阴性对照组差异并无统 计学意义. 相反,Wierrani等报道20例接受ALA—PDT, 治疗后1,3,6和9个月评估发现l9例(95%)患者 细胞学上有改善.Bodner等[]对11例CINII级的患 者用PDT治疗,并以11例类似的病例以冷刀锥切 治疗做对照,治疗12个月后发现,PDT和冷刀锥切 治疗对病损的完全清除率分别为91%和100%,两组 相比差异无统计学意义.近期,中国深圳Wang等17] 报道采用ALA—PDT成功治疗5例高级别的CIN.认 为ALA—PDT对CIN疗效显着.除ALA外,Soergel 等[18-19]报道以六氨基酮戊酸(hexaminolevu—linate, HAL),5氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminole_vulinate, MAL)为光敏剂的PDT对CIN同样有效. 因此,外用光敏剂的PDT对CIN的疗效目前尚 未明确,不推荐用于CIN,尤其是高级别CIN的治 疗.其有效性有待于更进一步的研究. 三,PDT对HPV的影响 近年来,PDT对HPV的清除作用引起学者的广 泛关注,并已证实PDT对HPV的皮肤感染有效. Bodner等_1评估ALA.PDT与冷刀锥切术两种方法 治疗CIN?的同时对HPV清除的影响,结果发现治 疗3个月后两组患者HPV清除率均为73%,12个 月后PDT组和冷刀锥切术组分别达91%和100%, 两组方法对HPV清除率相似.但Barnett等_】]在其 的随机,双盲,空白对照研究中发现.ALA.PDT 对HPV清除率仅为60%,并不优于空白对照组.综 合文献报道,ALA—PDT对CIN伴随的HPV感染的 清除率为6O%,91%(治疗后6—12个月评估,见 1)[10-11,14.-18J.另外,评估HPV是否已完全清除需要作 HPV亚型,因为随访中新的HPV亚型重新感染 可能影响结果的判断[10-11】.由于HPV在宫颈自然感 国际妇产科学杂志2011年12月第38卷第6期JIntObstetGynecol,December201l,Vo1.38,No.6 表1PDT治疗CIN研究结果总结表 ? 543? Muroya等[9 Ichimura等? Yamaguchi等… M0nk等 Hillemanns等 Wierrani等? Keefe等 Bodner等 Barnett等[14] Soergel等 Wang等 一 lO个月后96.4%完全缓解,余下的4.6%也明显好转. 细胞涂片及直接活检3个月后随访有效率90%,12个月后全部缓解.25例HPV清除,其余6例可能重新感染. 细胞学及直接活检3个月后90%完全缓解.6个月后93%缓解,5.3% 复发. 内镜活检及细胞学涂片3个月后68%患者治愈.100—140J/cm2者73%愈合.80J/cm大部分复发. 细胞学及内镜检查2,3个月后随访4例无明显改变.3例病情加重. 巴氏涂片法及HPV检测1.3.6,9个月评估发现l9例(95%)患者细胞学上有改善,80%患者HPV得到清除. 内镜下活检4.8.12个月随访的有效率分别为5l%,46%,31%. 细胞涂片及内镜检查3个月后冷刀锥切与PDT均为73%HPv清除率.12个月后冷刀与PDT有效率为100%和91%. 组织活检3个月后随访33%改善,42%无改变,25%JJn重,与阴性对照组比较差异无统计学意义.HPV清除率6o% 与对照组比较差异无统计学意义. 细胞学及内镜检查63%完全清除病灶及HPV,CINI,CIN?和CIN?级的有效率分别为71%,50%和71%. 细胞学及活检组织学记HPV检测6个月后100%缓解,8O%HPV有效率. 注:A表示功率密度,单位mW/cm,B表示能量密度,单位J/cm2,n表示人选病例总数,nl,n2和n3分别为CINI,CIN11和CINnl的例数,CIS表示原位癌 YAG—OPO激光为掺钕钇铝石榴石一光学参量振荡器激光器,DHE表示二血卟啉酯,Nd:YAG激光为掺钕钇铝石榴石激光器 染的过程中,大部分感染者在一定的时间内可自行葡萄胎,但其与 PDT的关系仍未明确[“]. 除, .曼,PDT对HPV的影响需要长期对治疗效果的影响因素照研究进一 步评价.一一一.一一…… 不良反应 系统使用光敏剂的不良反应主要是皮肤的光敏 作用,这在第1代光敏剂最为明显.但一般无需处 理[10-11].有报道1例患者治疗3周出院后因暴晒出 现?度的光敏反应,需外用类固醇激素治疗I1”.因此 用药后避光时间需长达4,6周_2].局部应用光敏剂 的PDT不良反应较小.最常见为照光时局部的灼烧 感,治疗后阴道分泌物增多等,少数患者还有阴道和 盆腔痛,一般均在数天后自行缓解.无需治疗H引.未 见文献报道有宫颈出血,坏死,变形,狭窄,瘢痕,不 孕,早产等严重不良反应[10-1I,17-19]. PDT对妊娠的长远影响目前尚未清楚.对105 例接受PDT的CIN患者随访数年.共14例患者妊 娠,其中6例患者产下健康婴儿,2例患者人工流产 (与PDT因素无关),3例继续正常妊娠,仅3例患者 发生异常的妊娠,包括1例早产,1例自然流产,1例 一 ,光敏剂 早期的研究报道,系统应用光敏剂(如PHE)的 PDT疗效显着[9-11],而对于外用光敏剂(如AIA等) 的文献报道疗效不一[12-17].可能系统使用光敏剂时 能保证光敏剂在病变部位的分布与积聚.而外用光 敏剂因受光敏剂的浓度,渗透性,溶媒的稳定性], 敷药方法等的影响.不能很好地保证病变局部的有 效浓度.尽管l%的ALA足以产生可检测到的荧光 量,能够满足临床光动力诊断的需要,但对治疗还是 不够的.Barnett等n总结其研究失败的经验时认为, 外用的ALA浓度不足(仅为5%)可能是其失败的原 因之一.根据外用ALA—PDT治疗CIN成功的文献报 道,ALA的浓度有12%e,200g/L(17.6%)31,2O%[5], 118mg/g(10.5%)?等. 二,用药距离照光时间 系统应用光敏剂后距离照光时间与光敏剂代谢 动力学有关.外用光敏剂时,用药后距离照光时间与 国际妇产科学杂志2011年12月第38卷第6期JIntObstetGynecol,December2011,Vo1.38,No.6 光敏剂的物理特性及溶媒有关.Hillemanns等[232在 ALA荧光诊断研究时发现.外用ALA后组织需与光 敏剂接触至少60,90min才能检测到强的荧光.对 于有效的ALA-PDT,文献报道时间间隔为8h[15-16], 3,4hE”等.对于CIN外用HAL后.在5~720min内 荧光强度随着用药时间的延长而增强,180—540min 在CIN上皮和正常上皮达到峰值,整个过程呈一抛 物线状,而在300,500rain时段最适合PDT.Soergel 等_l8也证实.外用HAL后3,5h照光有效.但也有 报道用药后12h仍有效[].此外,Soergel等[】9报道 MAL外用后12h进行PDT效果良好. 三,光照强度参数 PDT光照时既要让光源能有效激活光敏剂, 又要避免照射局部热效应导致正常组织的损伤. Marijnissen等观察到,对实验大鼠肿瘤组织使用 400mW/cm的功率密度光源照射时.在3.5mm深 度的组织处温度升高了11.5?.因此建议光照功率 密度应维持在200mW/cm以下,以避免肿瘤周围组 织过度受热.Monk等[2?在固定的光源功率密度 (150mW/cm)的前提下探讨不同能量密度对PDT 效果的影响,结果发现24例患者中,7例治疗失败 的患者中有4例(57%)使用的能量密度?80J/cm2, 而11例治愈的患者中8例(73%)的能量密度为 100,140J/cm.提示100—140J/cm的能量密度更适 合DHEPDT.目前对功率密度一般选择是100,250 mW/cm之间. 四,PDT操作方法 外用光敏剂时一般需要使用宫颈帽敷药以保持 药液与宫颈的长时间接触,避免药液流失.光照时宫 颈管部位还需借助特殊的圆柱形管状透光设备以使 光线均匀分布.Barnett等n在总结PDT失败时认 为,使用的照光方法不正确是失败的可能原因之一, 因为其对宫颈外露部位进行照射光源,而忽略了宫 颈管的照光.配制光敏剂所选择溶媒对治疗效果也 有重要影响.如5一ALA的水溶液容易流失,水凝胶 虽然可减少药液流失.但在25cC时缺乏长时间的稳 定性.热凝固凝胶,如泊洛沙姆407热凝凝胶在 (24.8~0.6)?时由脂液态转化为半固态凝胶,保证了 光敏剂在病变部位的附着,增加了光敏剂与靶组织 的接触时间,保证疗效[18,21,25].此外.光敏剂还需要新 鲜配制,以免久置失效. 五,疗效的评价方法 文献报道的PDT治疗CIN疗效评价方法包括 宫颈细胞涂片,阴道镜下病变面积判断以及阴道镜 下组织活检等.细胞涂片仅评估宫颈表面的细胞改 变,阴道镜也只是对比治疗前后的损害面积,两者均 不能对病损进行CIN分级.而阴道镜下介导的组织 活检,或宫颈锥切活检能有针对性地选取病变的部 位进行疗效评估,能对病变深度进行直接观察,结果 客观准确.因此,不同研究采用的评估方法不一,可 能直接影响PDT治疗CIN效果的判断.Barnett等M 认为,疗效评估的方法对结果的判断很重要,在解释 研究结果时需要提及选用的疗效评估方法. 此外.治疗次数,随访时间也是影响治疗结果判 断的重要因素.由于不同的CIN病变组织对光敏剂 的吸收程度可能存在差异,因而不同级别CIN患者 的选择也将影响观察效果[19,26]. 结语 经过近2O年的迅速发展.PDT的治疗技术越来 越成熟,已成为CIN无创性保守治疗的新选择.目前 的PDT仍有很多技术上的问尚未解决,如光敏剂 靶向选择性欠佳,组织对光敏剂吸收不充分,光源穿 透性不足,治疗参数仍欠合理等,导致PDT对CIN 总的疗效并不理想.这些,将随着新一代光敏剂及其 溶解介质的研发,治疗相关器械的合理应用,光源参 数的优化设定以及临床诊疗经验的不断积累等得到 进一步的改善.在不久的将来,PDT将以全新的面貌 展示在临床的前沿. 参考文献 【1JBhowmickR,GirottiAW.Signalingeventsinapoptotiephotokilling of5-aminolevulinicacid-treatedtumorcells:Inhibitoryeffectsof nitricoxide[J].FreeRadieBiolMed,2009,47(6):73l-74o. 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