【doc】地西泮,老药新用途

【doc】地西泮,老药新用途 地西泮,老药新用途 [中图分类号]Rg71.3[文献标识码]A [文章编号]1671-g45(2005)Og-O070-02 地西泮(安定)是苯二氮革类代表 E药物,具有安全,高效,作用持久,依 『生少,戒断症状轻的特点,临床上已 2普遍应用于镇静催眠,抗焦虑,抗癫 i和抗惊厥.近年研究晾喜发现,地西 还能有效拮抗中枢神经系统因缺血缺 c和创伤造成的损害,老药有了新用途. ?奋性与抑制性氨基酸在中 神经系统损伤中的作用 中枢神经系统(包括脑,脊髓和视 经)遭受缺血缺氧或创伤损害后,兴 性氨基酸(尤其是谷氨酸)大量释放. 氨酸主要激活\一甲基一D一天冬氨酸 <MDA)受体,造成细胞外钙离子大量 I流以及作为结果发生的细胞内钙离子 积,一氧化氮和自由基生成增多及 'P合成障碍等一系列分子水平的级联 .应,产生由兴奋性毒性和氧化损伤引 的更为严重的继发性损伤. y一氨基丁酸(GABA)是中枢神经 :统中介导抑制性突触传递的一种主要 『神经递质,其受体包括GABA,GJ~AB IGABAc种亚型.GABA~受体分布于中 神经系统,是由GABA识别位点,苯二 . 革识别位点及氯离子通道共同组成 的复合体,属配体门控通道受体.这些 识别位点有各自的激动剂和拮抗剂,其 间可发生变构性调制作用.GABA与 GABA受体结合后陕速启动氯离子通道, 氯离子内流,产生超极化的抑制性突触 后电位,降低去极化幅度,不但可对抗 兴旮性氨基酸引起的去极化,而且影响 电压依赖性钙离子通道的开启. 地西泮与G,\BA受体上的苯二氮革 识别点结合后,通过变构性调制作用使 GABA结合位点亲和力增加,加强GABA 与GABA~受体结合,增强氯离子通道的 开放,从而加强GABA的抑制作用. 地西泮对中枢神经系统损伤 的保护作用 I998年,Schwartz等首次发现地 西泮对沙土鼠短暂性全脑缺血性损伤 有较强的神经保护作用,并可预防大 剂量甲基苯丙胺对大鼠脑内5一羟色胺 和多巴胺神经元的神经毒性作用. Dowden与Hall两研究小组也同时观察 到地西泮可显着降低沙土鼠脑缺血后海 马神经元的死亡率.Schwartz等其后 证明,地西泮这种对海马神经细胞的保 护作用可在脑缺血后至少保持35天. 照组明显减小.大鼠脊髓挤压伤后,地 西泮还可明显缩小继发性损伤的范围. 地西泮神经保护作用的机制 为探讨地西泮在中枢神经损伤后 神经保护作用的机制,我们选用了特异 性GABA受体拮抗剂荷包牡丹碱(bicu- culline,可直接阻断GABA受体的效 应)和苯二氮蓖受体拮抗剂flumazenil (可阻断苯二氮蓖类药物与GABA受体 上的苯二氮革识别位点结合,从而阻断 地西泮对GABA受体的效应).与单纯应 用地西泮的对照组相比,联合应用地西 泮和荷包牡丹碱后,大鼠光化学脑梗死 面积和凋亡细胞数目明显增大,脊髓挤 压伤后继发性损伤的体积和凋亡细胞数 目也明显增大.表明GABA受体被特异 性阻断后,地西泮的神经保护作用也随 之消失,因此地西泮是通过GABA~受体 途径发挥保护作用的.联合应用地西泮 和flumazenil,同样造成脊髓继发性 损伤的体积和凋亡细胞数大于单纯地 西泮治疗的对照组,两种拮抗剂阻断 地西泮神经保护作用的效果类似.说 明地西泮的神经保护作用同样可为 flumazenil所阻断,且阻断GABA~受体 和阻断地西泮对GABA受体的变构性调 制作用的效应无明显差异,即在地西 泮的神经保护作用机制中,阻断其与 方药20O59NO.42 苯二氮蓖识别位点的结合等同于直接阻断GABA受体. 地西泮拮抗大鼠局灶性脑缺血损伤的机制,可能与地西 泮抑制了脑缺血后原癌基因Fos蛋白的表达有关.在我们的 研究中,对照组动物脑内Fos蛋白的表达在脑缺血后12/J,n? 达到高峰,24小时表达开始减少;而地西泮自脑缺血后6小时 开始显着抑制动物脑梗死面积和表达FoS蛋白细胞的数目, 此现象也说明地西泮在脑梗死早期已开始发挥作用. 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK家族)在细胞信号转导中起 着重要的作用,参与细胞生长,发育,分化,凋亡等生理和 病理过程.p38MAPK通路是1993年发现的一条MAPK通路,与 细胞凋亡密切相关.近年发现脑缺血可导致MAPK家族的迅速 激活,而p38MAPK特异性抑制剂SB202190可显着减轻脑缺 血后神经细胞的凋亡.因此,我们推测地西泮的中枢神经系 统保护作用可能与p38PK通路有关.我们用免疫组织化学 观察地西泮对缺血区p38MAPK通路的影响,并发现地西 泮可显着抑制脑缺血梗死灶半影区磷酸化p38PK,提示地 西泮的神经保护作用与p38MAPK信号途径的抑制有关. 梅元武等人发现,地西泮还能明显减少大鼠缺血脑皮质 内兴奋性氨基酸谷氨酸和天门冬氨酸的产生,增加抑制性氨 基酸GABA的生成和释放,从而恢复被破坏的兴奋性/抑制性 氨基酸平衡,减轻兴奋性毒性所引发的继发性损伤. 此外,地西泮还可保护线粒体免受损害,减少ATP的消 耗,减少能量消耗.Schwartz—Bloom等人发现,成年大鼠海 马的脑片在经受了7分钟的糖一氧剥夺后,ATP水平降低70%, 而地西泮能完全恢复ATP的正常水平.Galeffi等人还证明, 地西泮不但减少ATP的消耗,保护线粒体免受损害,且能阻 止作为受损细胞死亡信号之一的细胞色素C的大量释放,从 而防止细胞死亡. 中枢神经系统损伤是成因多元化的复杂性疾病,如何在 系统水平上理解和评价多组分,多靶点治疗的作用机制和疗 效,已成为日趋热门的应用系统生物学学科的前沿方向,近 年来已出现采用鸡尾酒式复合干预措施来修复机制错综复杂 的中枢神经系统损伤的趋势.肌苷是近年发现的具有修复中 枢神经系统损伤新用途的另一老药,其与地西泮的联合应用, 将为临床治疗中枢神经系统损伤提供安全有效,物美价廉的 新手段. : "同息通"(曲安奈德注射液)适用于类风湿性关节炎,支气管哮喘,过敏性鼻炎,肩周炎,腱鞘炎,滑囊炎,慢性腰 腿痛及多种皮肤病,眼病和脑外伤等."好及施"贴剂是日本进口复方水杨酸乙二醇制剂,适用于跌打扭伤,腰背酸痛,肩 周炎,冻疮等.温感对慢性痛症的缓解和治疗效果显着:冷感在消肿方面效果显着,对炎症初期尤为适宜.目前,"同息通", "好及施"在?I盏床应用中得到广大医务工作者的认可.为了更好地评价该产品的临床应用,《中国处方药》杂志编辑部和广 东省医药进出口公司珠海公司联合举办"同息通","好及施"临床应用学术征文活动,现将征文事宜通知如下: 征文内容:使用"同息通","好及施"的?临床疗效和经验总结,主要方向是:?临床治疗进展,临床药物应用评价,临床 实验结果等:?外用药?临床应用进展和评价;?激素应用?I岳床进展和评价;?独特的案例分析;?药物不良反应监测和对策. 征文要求:300以内全文及500字左右摘要各1份(抄写或打印),姓名,单位及地址,邮政编码请务必写清楚. 征文评选方法:?评选:依据论文的水平,科学性,真实性等进行评审;?所有征文由《中国处方药》杂志编 辑部组织专家对论文进行评审. 奖励办法:?一等奖1名,500元稿费;?二等奖3名,300元稿费;?三等奖10名,200元稿费;?参与奖3O名,"好及 施"2贴装温,冷感各两包.凡参与此次征文者,均可获赠2006年全年《中国处方药》 一份.(注:参加者可获国家级继续 教育I类学分5分) 征文截稿日期:2005年11月30日(以当地邮戳为准).征文请寄:广州省东风东路753号天誉商务大厦西塔5楼《中国 处方药》杂志肖蔼露(邮编:510080),并在信封左下角注明"征文"字样. 中国处方药20~.9N0.42