布洛芬盐酸苯海拉明分散片的临床前研究（可编辑）

布洛芬盐酸苯海拉明分散片的临床前研究（可编辑） 布洛芬盐酸苯海拉明分散片的临床前研究 : :. : : 独创性声明 本人提交的学位论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。论文中引用他人已经发表或出版过的研究成果,文中已加了 特别标注。对本研究及学位论文撰写曾做出贡献的老师、朋友、同仁 . 在文中作了明确说明并表示衷心感谢。 学位论文作者:乡仗卫讫签字日期:曲?年石月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的 规定,有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘, 允许论文被查阅和借阅。本人授权西南大学研究生院筹可以将学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 保密的学位论文在解密后适用本授权书,本论文:口不保密, 口保密期限至 年 月止. / .仍 学位论文作者签名:碾 玉沈导师签名: ;赴 , , . 签字日期:加年月日 签字日期.仉饵月,日 主要英文缩写一览表?。 摘要.. 第章文献综述?. .分散片的研究概况. .布洛芬及其制剂的研究进展.苯海拉明及其制剂的研究进展.. 第章引言??. 第章布洛芬盐酸苯海拉明分散片的处方工艺研究 .材料??. ..仪器..试药.与结果..布洛芬及盐酸苯海拉明熔点的测定?一 ..崩解时限测定方法 ..分散均匀性??. ..单因素试验 ..正交试验.. ..处方工艺? ..布洛芬盐酸苯海拉明分散片的质量评价??. .讨论??. .. 和的联合崩解作用 ..不同粘合剂对崩解性能的影响. ..片剂硬度对崩解时限的影响?。 第章布洛芬盐酸苯海拉明分散片的质量标准研究 .材料??. ..仪器..试药.方法与结果??. ..性状..鉴别..含量测定.. .讨论??. ..含量测定方法??。 ..溶出度的测定方法? 附:布洛芬盐酸苯海拉明分散片质量标准草案。章布洛芬盐酸苯海拉明分散 片的稳定性考察?. .材料??.. ..仪器??. ..试药??. .方法与结果?..... ..考察项目及测定方法?~ ..光照试验.. ..加速试验.. ..长期试验? .讨论??.. 章布洛芬盐酸苯海拉明分散片的一般药理学研究??. .材料??.. ..仪器??. ..试药??. ..实验动物。 .方法与结果??. ..对中枢神经系统的影响一 ..对呼吸系统和心血管系统的影响??一 .讨论??.. 章布洛芬盐酸苯海拉明分散片在比格犬体内的药代动力学特征与生物利用 研究??.. .材料??.. ..仪器??. ..试药??. ..试验动物。 .方法与结果..给药与血样采集?一 ..布洛芬与盐酸苯海拉明血药浓度测定方法的建立..布洛芬盐酸苯海拉明 分散片的药代动力学特征 ..布洛芬盐酸苯海拉明分散片的相对生物利用度??一 ..主要药动学参数的? .讨论??。 ..试验动物的选择. ..血药含量测定方法的建立?. ..主要药动学参数分析比较?. 参考文献. 致谢? 在校期间发表论文、申请专利和参加科研情况?? 一?????????????????????????????????????????????????????????????一 主要英文缩写一览表 主要英文缩写一览表 英文缩写 英文全名 中文全名 盐酸苯海拉明布洛芬 羧甲基淀粉钠 交联聚乙烯吡咯烷酮 交联羧甲基纤维素纳? 低取代羟丙基纤维素羟丙甲纤维素聚维酮? 聚维酮磺基丁二酸二丁醋钠 十二烷基硫酸钠微晶纤维素高效液相色谱相对标准偏差戤 峰浓度 戤 达峰时间 药时曲线下面积 方差分析 药物平均驻留时间 摘 要 布洛芬是非甾体解热镇痛抗炎药..., ,毒副作用小,解热作用明显,对风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、踝 关节变形和牙周炎等有效,还可缓解关节痛、肌肉痛等慢性钝痛;苯海拉明 是氨基烷基醚类抗组胺药,有明显的镇静、局麻、镇吐和抗一胆碱样作 用,常被用于皮肤病、晕动症、鼻炎及荨麻疹等,近年来,还被广泛用于改善睡眠。布洛芬 和苯海拉明联合应用,可用于缓解轻度和中度疼痛以及因疼痛引起的失眠,帮助睡眠,提高 睡眠质量。目前国内有关这种药的复方仅处于研究阶段,更未见这种药组合的分散片的研 究报道,仅见本课题组申请的“布洛芬苯海拉明分散片及其制备方法”相关发明专利。本文 研制的布洛芬盐酸苯海拉明分散片属国家类新药。作者依据年国家食品药品监督管理 局第号令‘药品注册管理办法:中“化学药品注册分类及申报资料要求”,对其进行了临 床前的处方工艺、质量标准、稳定性考察、一般药理学、药代动力学与生物利用度等研 究,旨在为布洛芬盐酸苯海拉明分散片的临床试验和新药注册莫定基础。 第一部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片的处方工艺研究。以崩解时限、分散 均匀 性、硬度和口感为指标,单因素试验筛选崩解剂和矫味剂,正交试验优化处方,湿法制粒制 备分散片,澳定其片剂的含量和溶出度。结果,崩解剂为%内外加比例:,填 充剂为%,粘合剂为%的溶液适量,矫味剂占%且阿司帕坦/甜菊素为:, 所制备的分散片口感良好,崩解时限为.士. 。该方法制备的分散片处方合理,工艺简 单,质量指标符合分散片要求. 第二部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片的质量标准研究。对布洛芬盐酸苯海拉明分 散片的性状、鉴别、溶出度及含量进行了研究。建立了同时测定布洛芬盐酸苯海拉明 磷酸二 分散片中布洛芬和盐酸苯海拉明的含量及溶出度。其色谱条件为:流动相为. 氢钾溶液:乙腈:,检测波长为,柱温为,流速为/,进样量为 分 “。结果,三批布洛芬和盐酸苯海拉明的含量分别为标示量的.%和.%, 散片中布洛芬和盐酸苯海拉明的溶出度均达到了%以上,崩解时限、分散均匀性等检查指 标符合分散片相关要求。该方法高效、简单、专属性强,其灵敏度、回收率和重现性均良 好,适用于布洛芬盐酸苯海拉明分散片的含量测定。参照新药指导原贝以及 版中国药 两南大学硕学位论文 典》二部附录要求,最终拟定了布洛芬盐酸苯海拉明分散片的质量标准草案。 第三部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片的稳定性考察。对布洛芬盐酸苯海拉明分散 片进行了光照试验、加速试验和长期试验。结果表明,布洛芬盐酸苯海拉明分散片对光照敏 感,应避光保存;加速试验个月,布洛芬苯海拉明分散片的性状、崩解时限、溶出度 和含量等变化甚微;长期试验目前仅取样并测定至第个月末,布洛芬盐酸苯海拉 明分散片的含量略有下降,但与对照个月比较差异不显著.。表明布洛芬 盐酸苯海拉明分散片对温度、湿度是比较稳定的。 第四部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片一般药理学研究。采用动物实验,考察布洛芬盐 酸苯海拉明分散片对实验动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。结果,布洛芬 盐酸苯海拉明分散片中、高剂量对小鼠的协调功能有明显影响.,自主活动次数有 所减少,对戊巴比妥钠阈下剂量、阈剂量有一定的协同作用,说明本品对中枢神经系统有一 定的抑制作用,这可能与盐酸苯海拉明产生的镇静催眠作用有关;对大鼠血 压、心率和呼吸 频率均未见明显影响.。 第五部分,布洛芬盐酸苯海拉明分散片药代动力学与生物利用度研究。以比格犬为实 验动物,以自制布洛芬盐酸苯海拉明普通片和美国上市的布洛芬盐酸苯海拉明液体胶囊为参 比制剂,采用胛测定布洛芬盐酸苯海拉明分散片中种主药的血药浓度,运用 ..药 代动力学软件处理血药浓度数据,分析药代动力学参数及相对生物利用度。结果,布洛芬盐 酸苯海拉明分散片、普通片、液体胶囊中布洛芬的分别为.、.、 ./,分别为.、.、.;盐酸苯海拉明分别为.、.、 ./,分别为.、.、.。结果,布洛芬盐酸苯海拉明分散片中布洛 芬及盐酸苯海拉明的达峰浓度和达峰时间均高于并提前于普通片.,与美国上市的布 洛芬盐酸苯海拉明液体胶囊差异不显著.,达到了起效快和血药浓度高的要求。 关键词:布洛芬;盐酸苯海拉明:分散片;处方工艺:质量标准;药代动力学 ?, , 。,, ,, , ;?? 。 , , ,.. , , , , , . ” . . .‘ ,, , , , . ,. , , . :, , %%. % /:, ,%.士. ., ,. . :, . / ::. 。 / ?,. , 叭 . , 两南大学硕士学位论文.% .%,%, , . , . . , .; , , ; .., .. . , . ,., , ;, .. .舔 .. , , . ., ., .,.,. / ;. .,.,.烬/,眦他.,.,.. , 删毽., ?两南天学硕学位论文 第苹文献综述 第章文献综述 .分散片的研究概况 分散片最早源于《英国药典》,是指遇水迅速崩解形成均匀混悬液的片剂新 剂型【。普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收,老人、 儿童 及吞咽困难的患者服用时多有困难;而液体制剂虽服用方便,但稳定性较差,包 装、运输、贮存均不便。分散片兼有片剂和液体制剂的优点,并克服了两者的不 足。分散片既可以加水分散后口服,也可以含于口中吮服或吞服,是一种很有发 展前景的新型制剂。 ..分散片的特点 ...速崩、速效 普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点,对药物的吸收有一定的影 响。分散片在~?水中内完全崩解,大大提高了药物的吸收度。分散 片速崩是因为所选择的崩解剂具有不溶于水可不完全溶于水与吸湿性强的特 点,水分子通过毛细管作用或膨胀作用渗透进入片剂之中,在吸水后粉粒膨胀而 不溶解,不形成胶体溶液,不至于阻碍水分子的继续渗入而影响片剂的进一步崩 解。分散片使药物的达峰峰度增加,达峰时间缩短,这些将会带来临床疗效上的 优势【。 ...服用方便 普通片剂、胶囊剂的体积较大,或一次常需服用多片粒,需用水冲 服,服用不方便,特别对给老人、幼儿和有吞咽功能障碍的病人治疗有一定 困难。分散片崩解迅速,放入水中可分散成均匀的混悬液,服用方便。 ...制备工艺简单,稳定性强 分散片与泡腾片放入水中均可迅速崩解成均匀的混合物溶液【。但泡腾片 不适用于与泡腾剂酸碱溶液相互作用的药物,辅料要选择泡腾剂和水溶性辅 料,在生产过程中需控室温小于和相对湿度小于%,生产工 艺复杂,且对储存条件要求高。而分散片崩解后形成可通过孔径筛的 清澈或略带乳色的水溶液或混悬液,对辅料不要求选择使用泡腾剂和水溶性 辅料,生产条件无特殊要求,水中分散后口服、吞服或水中溶解后口服。 ...高效 分散片由于其崩解形成均一的混悬液,所以吸收较快、充分,可提高某 些药物的生物利用度。 ..分散片的常用辅料两南大学硕十学位论文 ...崩解剂 崩解剂的性能与分散片崩解度密切相关,崩解剂的种类及用量对分散片的分 散性能起着决定性作用。优质崩解剂的吸水溶胀度一般大于/,分散片中常 用崩解剂有羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、等。用量一般为处方量 的%左右,一般不宜选用溶胀度较小的淀粉、天然黏土硅胶铝镁等。具 有快速崩解的特性,还可改善颗粒流动性。吸水性及膨胀性好,膨胀体 积可增大倍。.具有很强的吸湿性和吸水膨胀性,常用度为 /%。崩解剂通常联合用,联合使用、.、能明显缩短 崩解时间,并且改善颗粒流动性,片重差异小。 ...填充剂、助悬剂 常用甘露醇、山梨醇、乳糖等水溶性填充剂和微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸 钙等水不溶性填充剂。是常用的填充材料,具有良好的流动性和可压性, 吸水膨胀,在制片时用量达%以上时,能促进片剂崩解,并使崩解后的颗粒 很细。 ’ ...表面活性剂 分散片的处方中添加表面活性剂可大大提高分散片的溶出速度,通常有十二 烷基硫酸钠、等。 ...润滑剂和助流剂 分散片广泛采用微粉硅胶作助流剂,可用于制粒压片或粉未直接压片,有效 地改善颗粒或粉末的流动性;具强极性和亲水性,能显著提高难溶性药物崩 解与 溶出速率。常用的润滑剂和助流剂还有滑石粉、等。滑石粉具有亲水性, 常与硬脂酸镁、氢化蓖麻油合用。 ...其他辅料 粘合剂一般有、.、、等。黏合剂一般为处方量的 %。一般情况下,不宜采用淀粉浆作用黏合剂。分散片存在口感差,有沙砾感 的缺点。为了改善分散片的口感,国内外进行了大量研究,以找出更好的掩味 方法。 ..分散片的常用制备工艺 ...药物预处理 很多药物有苦味或不良臭味,直接制成分散片不易让人接受,因此可先将药 物与水分散型粘合剂或其它包衣材料混合包裹后再与稀释剂混匀压片。一般需将 药物先经微粉化处理,使其粒径在以下。有时微粉化处理也会带来一些问 题,如随着细小的药粉粒子比表面积增大,粒子会重新集结在一起,影响药物的 第章文献综述 溶出。不溶于水的原药多以结晶态存在,片剂在水中崩解后药物不能很快地溶解 成分子状态,影响溶出及吸收。若在压片前能将不溶或难溶性药物与亲水性辅料 一起研磨,可使结晶态原药转变成无定形状态,又可防止粒子的聚集,增加粒子 表面的润湿性,极大提高药物的溶出度。分散片不仅要求崩解快,溶出同样也要 快。很多分散片虽然崩解很快,但溶出较慢,即使加入表面活性剂如、、 等仍未能很好的改善溶出。在这种情况下,可以考虑先将原药预先做成 固体分散体。 ...粉末直接压片 当原药与辅料混匀后,若流动性和可压性较好,或再加入适量助流剂如微粉 硅胶、滑石粉后亦可获得良好的流动性,则应尽量采用粉末直接压片。因为 本法 工艺过程简单,所制分散片的崩解速度较快。 ...湿法制粒法 一般采用湿法制粒要求所得的湿颗粒在目以下、干颗粒在. 目以下。如采用流化床一步制粒,可使颗粒的质量大大提高,压得的片子能更好 地崩解、溶出。 ...硬度 分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出,因此片剂硬度要比普通片小,以 保证片子有足够的孔隙率而快速崩解,但又要能维持外观、改善光洁度等。有时 为避免分散片吸潮,还要进行薄膜包衣处理,这就要求片剂具有适当硬度。因此 要综合考虑压片压力和各辅料的配比,以获得崩解时间和硬度都符合要求的分散 片。 ..分散片应用展望 综上所述,分散片具有药物溶出速度快、吸收快、生物利用度高、不良反应 小等优点,采用普通片剂生产设备即可生产,是一种前景广阔的新型片剂类型 嘲。以下这些药物适宜制成分散片: 溶解度小但需起效快的药物,如解热镇 痛药布洛芬等; 每次服用剂量大的药物; 抗酸药物,如法莫替丁等治 疗胃溃疡药物; 抗生素类药物,如阿莫西林等。因此,分散片为传统药物 提供了新的剂型,扩大了临床需要和患者需求,具有更深的研究价值和广阔的市 场前景。 .布洛芬及其制剂的研究进展 布洛芬异丁苯丙酸,是非甾体解热镇痛消炎药,毒副 作用小,最早于年在英国上市【。布洛芬较解热镇痛药物的主要品种一阿司 匹林和扑热息痛对乙酰氨基酚有更好的疗效和较小的不良反应,是世界广泛 织原型生理性环氧酶有抑制作用。 ...布洛芬的临床应用 抗炎、抗风湿 布洛芬对风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、腰椎综合 征、踝关节变形有效【,但对病程长,症状严重的病例疗效相对较低。侯振伟等 报道,布洛芬缓释凝胶局部应用治疗慢性牙周炎在减轻牙周炎症,降低牙周袋 深度及其减少牙周附着方面疗效显著。 镇痛 布洛芬对头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛以及痛经等慢性钝痛均有良好效 果,但对创伤性剧痛、内脏平滑肌绞痛无效。镇痛效果不及吗啡、哌替啶杜冷 丁类镇痛药,但其毒性低,无成瘾性,故作为处方和药物得到广泛应用。 有研究表明,布洛芬液芯胶囊较抑制剂的代表药物塞来昔布在治疗牙痛 上有更好的安全性和止痛效果。 其他 布洛芬还可治疗脑血管痉挛?、胆道蛔虫症、肺囊性纤维变性悯、早产儿动 脉导管未闭、新生儿寒冷损伤综合征等。布洛芬能使发热成人和儿童的体温 ...制剂新剂型 骨架缓释片 布洛芬半衰期短,服药频繁,长期服药可能会造成肠胃刺激、出血性溃疡或 穿孔,而缓释制剂能延长药物作用时间、降低胃肠道的不良反应,能更好地适 用 临床需要。等【】以微晶纤维素一蔗糖酯作骨架材料,制备布洛芬 骨架缓释片,体外释放曲线显示出明显的延缓特性。以羟丙基甲基纤维 为骨架材料,用湿法制粒和直接压片法制备的布洛芬亲水性凝胶缓释 骨架片,体外释放符合方程,释药速率随粒度的减小和片重的增 大而减慢,且湿法制片的释药速率比干法慢】。 分散片或口腔崩解片 将布洛芬制备成分散片或口腔崩解片,便于携带和服用,且快速分散,有利 于药物吸收、提高生物利用度。等【】将布洛芬用聚甲基丙烯酸酯包衣,制 得的分散片可在分钟内崩解。 透皮给药制剂 透皮给药制剂可有效解决布洛芬口腔给药的胃肠道副作用,等【先将 布洛芬制成微凝胶,再制备成透皮给药制剂,可提高药物的局部浓度并减少 全身 的不良反应。 液芯胶囊唐尼等将布洛芬与氢氧化钾按:配比,先溶解于植物油中,再填充 到硬壳胶囊壳中,这种液芯胶囊可明显提高布洛芬的稳定性和生物利用度。 两南大学硕学位论文 其他 此外,新型片剂还有零级释放圈型包衣片、多层片:缓释制剂正在研究的有 缓释栓、热熔挤出缓释制剂、缓释微丸、注射用脂质体凝胶控释制剂和纳米控释 制剂;布洛芬微晶多层微胶囊以及布洛芬口腔黏附膜等。 ...制剂新技术 微粉化 将难溶性的布洛芬微粉化是一种新思路,可大大提高布洛芬的溶解速率和 程度。周敏毅等以乙醇为溶剂,水为沉淀剂进行重结晶,制得微粉化的布洛 芬,布洛芬重结晶溶出%只需. ,而溶出等量的布洛芬原料则需要, 由此可见微粉化布洛芬的溶出速度明显快于布洛芬原料,这就大大加快了布洛芬 在体内的溶出和吸收速度。 纳米技术 纳米技术可用于静脉注射剂或口服给药,脂质纳米胶囊粒径极小, 具有延缓药物释放的特性。大鼠甩尾实验中,口服布洛芬溶液、布洛芬脂质纳米 胶囊?和.脉注射液在给药后,镇痛作用相同,但口服 .减缓疼痛可延至,注射液也延迟了至少们。 固体分散技术 固体分散技术是提高难溶性药物溶解度的常用的技术方法。采用分子包合技 术,将布洛芬包合于环糊精分子内,制备得布洛芬咀嚼片,掩盖了布洛芬的辛 辣 味,口感好,并且溶出和吸收均比纯布洛芬快,生物利用度高且质量稳定叨。 其他 也有人通过替换溶剂法、蒸发溶剂法和改变温度法将布洛芬制备成晶体;布 洛芬和蛋黄卵磷脂制成卵磷脂一布洛芬复合物减少对胃的刺激,这一技术也 为抗 “胃病的研究提供了新的方向:用多孔羟基磷灰石人工骨作为药物载 体,将布洛芬灌装到材料内部,可使药物持久释放,以利于骨、关节病变的治 疗。 ..布洛芬的复方制剂 布洛芬作为组分被应用于复方的研究及上市的品种越来越多,而目前仅有复 方布洛芬盐酸伪麻黄碱片被收入美国药典和中国药典,在年,中国药典新 增了布洛伪麻胶囊。在我国布洛芬主要应用于镇痛、抗风湿等方面,而在解 热、 感冒方面的应用不太多,远远低于扑热息痛和阿司匹林。 ...布洛芬与镇痛药组合 公司开发的是由布洛芬和重酒石酸氢可酮组 等证 成的复方片剂,具有中枢和外周神经系统双重镇痛作用。 第章文献综述 实,氢可酮和布洛芬联用治疗术后疼痛的效果明显好于单独使用布洛芬【】;布 洛芬重酒石酸羟可酮片在用药后即可明显减轻疼痛,作用时间早于单独 使用布洛芬或羟可酮【怂;此外布洛芬与可待因、曲马多、纳布啡当中的一种药物 组合及布洛芬、羟可酮和.羟可待因酮组合,药物间产生协同作用,镇痛 效果获得增强。 ...布洛芬与解热镇痛抗炎药组合 布洛芬萘普生片可用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎,也可 用于解热及镇痛;布洛芬对乙酰氨基酚片布洛芬和对乙酰氨基酚 能够兼顾外周抗炎镇痛和中枢解热镇痛两大机制,两者联合使用,既 能协同增强镇痛疗效,又能减少单个药物的用量而降低副作用的发生率【:另有 布洛芬和氟比洛芬组合,用于抗炎止痒。 ...布洛芬与抗组胺药组合 布洛芬法莫替丁片布洛芬和法莫替丁.在缓解疼痛的同 时还可降低胃肠道不良反应的发生率;由美国惠氏公司开发的布洛芬盐酸苯海拉 明液体胶囊布洛芬和盐酸苯海拉明,用于缓解轻度和中度疼 痛以及因疼痛引起的失眠。 ...布洛芬与胃肠道用药组合 丁溴东莨菪碱是解痉药,将其与布洛芬一起制成片剂布洛芬和丁溴东 莨菪碱,可用于治疗胃肠道阵发性疼痛、肾绞痛,胆道、尿道和女性生 殖器官的痉挛性疼痛和功能紊乱如痛经等。有研究将布洛芬与多潘立酮制成 片剂布洛芬和多潘立酮或者布洛芬和多潘立酮及胶囊 布洛芬和多潘立酮或咀嚼片布洛芬和多潘立酮. 用于治疗偏头痛:右旋布洛芬与抗酸剂如氢氧化铝和氢氧化镁组成的复方制 剂, 在镇痛消炎的同时,兼顾治疗多种胃不适症状。 ...布洛芬与某些中药组合 复方布洛芬凝胶布洛芬和薄荷脑是外用涂抹制剂,用于缓解 局部疼痛;复方布洛芬擦刹】布洛芬,冰片,甘油,聚乙二醇 ,氮酮,乙醇加至对皮肤急慢性炎症有很好的抗炎及镇痛 作用;克洛曲【删片布洛芬、曲马多、纯化的眼镜蛇神经毒素,重量比为 :,兼有镇痛、戒毒双重作用且有不成瘾的特性,是由中国科学院昆明动 物所毒素蛇资源开发中心与上海丽珠制药有限公司共同研制的非吗啡类中 重度镇 痛新药。 ...布洛芬与伪麻黄碱等组合 复方布洛伪麻片和胶囊布洛芬和盐酸伪麻黄碱是国内外目前 西南大学硕十学位论文 较为流行的治疗感冒的药物组合:感冒药大多含有布洛芬、伪麻黄碱、扑尔敏 等的~种或两种成分,但都不能同时缓解感冒引起的头痛、发热、咽喉肿痛和鼻 塞及四肢疼痛等症状,而复方伪麻敏芬片布洛芬、盐酸伪麻黄碱、 扑尔敏能同时缓解这些症状;此外还有布洛芬、伪麻黄碱、氯雷他定组 成的缓释片及布洛芬、伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬组成的胶囊商品名“立感 舒都是感冒用药【”。 ...布洛芬与葡萄糖酸锌等组合 锌布片、锌布颗粒含布洛芬、葡萄糖酸锌和扑尔敏,可 用于治疗普通感冒或流行性感冒引起的流涕、鼻塞、咳嗽、发热、头痛等症状, 不仅可以用于成人还能应用于儿童。葡萄糖酸锌中的锌离子能够深入口腔及鼻 腔黏膜,与粘膜上的受体结合,从而抑制病毒的复制,且锌离子能参与多种酶的 合成和激活,能增强吞噬细胞的吞噬能力、趋化活力及杀菌功能,具有抗病毒、 抗菌作用,另外葡萄糖酸锌为淋巴细胞复制过程所必需,对维持机体正常的 免疫功能起着至关重要的作用。锌布颗粒商品名“臣功再欣是国内第一 个上市的儿童感冒药,目前在国内抗感冒复方布洛芬制剂中占据最大的市场份额 。另有布洛芬、氢溴酸右美沙芬、扑尔敏组合和布洛芬、重酒石酸二氢可待因 酮、扑尔敏组厶,其中氢溴酸右美沙芬和重酒石酸二氢可待因酮都是镇咳药, 两个复方都可用于缓解各种感冒症状,兼有镇咳作用。 ...布洛芬与其他药物组合 有研究将布洛芬和富马酸制成可咀嚼组合物,以减少布洛芬的烧灼感;将布 洛芬和按重量比:.制成的颗粒,在与富马酸复方烧灼感评价相同的情况 下,口感更佳。国内有人将布洛芬与氨甲环酸组成固形制剂,如片剂,用于解 热镇痛:与盐酸环苯扎林组合可缓解疼痛、治疗炎症及肌肉痉挛、紧绷、扭伤或 一般性酸痛:与丙氯拉嗪组合用于治疗偏头痛。布洛芬与苯巴比妥钠的混悬 液、干混悬剂,临床上适用于由感冒、急性上呼吸道感染、急性咽喉炎等引 起的发热及发热所致的惊厥;布洛芬与右美沙芬组合的胶囊【】也已上市,布洛芬 与丁苯哌丁醇组合、或与阿比朵尔组合都可用于治疗感冒。 在制剂的制备方面,布洛芬与碱性氨基酸组合的复方制剂,可提高布洛芬的 水溶性、生物利用度及稳定性,国内有布洛芬精氨酸注射液诣、布洛芬赖氨酸注 射液,布洛芬、安丁三醇和精氨酸注射液,将安丁三醇加入到布洛芬和精氨 酸溶液中,在增加布洛芬溶解度的同时也提高了注射液的稳定性删。 .苯海拉明及其制剂的研究进展 苯海拉明是氨基烷基醚类抗组胺药,作为年代以前开发的第一代受 第章文献综述 体阻滞剂,其受体特异性差,中枢神经活性较强,有明显的镇静和抗胆碱作用, 因此被称为镇静性抗组胺药。常被用于皮肤病、鼻炎及荨麻疹等,近年来,作为 睡眠改善药物而被广泛使用。 ..苯海拉明的药理作用、应用及不良反应 ...苯海拉明的药理作用 苯海拉明对组胺引起的血管扩张、胃肠道和支气管平滑肌痉挛性收缩有作 用,但不能拮抗组胺的胃酸分泌作用;可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞 上的受体,从而消除各种过敏症状;对中枢神经活动的抑制,引起镇静催眠 作用;有抗胆碱作用,抗眩晕及镇吐;此外,还有局部麻醉及镇咳作用【硎。 ...苯海拉明的临床应用 变态反应性疾病 适用于组胺释放引起的皮肤、黏膜过敏,如荨麻疹、过敏性鼻炎及过敏性皮 炎,对虫咬症和接触性皮炎也有止痒效果,但对造成的皮肤损伤无效。对急性过 敏反应有效,可减轻输血或血浆所致的过敏反应四。 抗眩晕及镇吐 可用于晕车晕船的防治,对妊娠呕吐、手术后及放射病呕吐有较强的镇吐作 用,也可用于防治放射病、手术后呕吐、药物引起的恶心呕吐。 其他 用于帕金森病和锥体外系症状;有镇静作用,用于催眠和术前给药;还可作 为牙科局麻药,当病人对常用的局麻药高度过敏时,%苯海拉明液可作为牙科 用局麻药【;也可作为一种非成瘾性止咳药适用于治疗感冒或过敏所致咳嗽,但 其止咳效应尚未肯定;另外,每日睡前服用苯海拉明,连服日,治 疗氯氮平所致流涎症状,安全有效。 ..苯海拉明的制剂研究 ...苯海拉明单方制剂 苯海拉明已被开发的常用剂型有薄膜衣片、糖衣片等片剂,硬胶囊和软胶 囊,注射液,霜和糖浆掣。注射液可用于急性重症过敏反应,减轻输血或血浆 所致的过敏反应;手术后药物引起的恶心呕吐;帕金森病和锥体外系症状;牙科 局麻,当病人对常用的局麻药高度过敏时,%苯海拉明液可作为牙科用局麻 药;其他过敏反应病,不宜口服用药者。霜能有效抗过敏、止痒、用于治疗婴幼 儿湿疹和过敏性皮肤病,对蚊虫叮咬所致的皮肤过敏、瘙痒、皮疹也有较好的疗 效。糖浆对如荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎,其他的皮肤瘙痒症、肛门 瘙痒症、外阴瘙痒症、药疹或黄疸时的瘙痒,对虫咬症和接触性皮炎也有效:急 性过敏反应,可减轻输血或血浆所致的过敏反应;晕动病的防治,有较强的镇 吐 西南大学硕学位论文 作用;也可用于防治放射病,手术后呕吐、药物引起的恶心呕吐。 ...苯海拉明复方制剂 麻黄碱苯海拉明片【】:其成份为每片含盐酸麻黄碱,盐酸苯海拉明 。用于支气管哮喘、咳嗽、荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等。伪麻黄碱, 减充血药,有缓解鼻咽部粘膜充血、肿胀的作用。可使鼻塞症状减轻,其收缩 血 管具有选择性,主要收缩上呼吸道血管,对全身血管影响较小,对心率血压影 响 很小。盐酸苯海拉明,镇静抗过敏药,为组织胺受体拮抗剂,能对抗组织胺 引起的毛细血管扩张和通透性增加。 复方氨酚苯海拉明片:本品为复方制剂,每片含对乙酰氨基酚,咖 啡因,盐酸苯海拉明.,盐酸麻黄碱.。本品适用于伤风感冒引 起的发热、头痛、鼻塞流涕、喷嚏、肌肉酸痛,且伴有咳喘症状者。 氨酚伪麻美芬片又称白加黑:适用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发 热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等症状。白加黑 日片每片组成为扑热息痛,盐酸伪麻黄碱,氢溴酸右美沙芬 ,盐酸苯海拉明:白加黑夜片每片组成为扑热息痛,盐酸 伪麻黄碱,氢溴酸右美沙芬。经上海第二医科大学研究证明,白加 黑日片有可靠的解热、镇痛、镇咳和收缩毛细血管作用,白加黑夜片同 时还具有抗过敏、镇静作用。 复方苯海拉明搽剂:本品每毫升含盐酸苯海拉明毫克,苯佐卡因 毫克,薄荷脑毫克,樟脑毫克。用于过敏性皮炎、皮肤瘙痒。本品中苯海 拉明为抗组胺药,可缓解组胺所致的过敏反应,对中枢神经系统有较强抑制 作 用,搽剂外用可治虫咬,神经性皮炎、瘙痒等症;苯佐卡因为局部麻醉药,有止 痛、止痒作用;薄荷脑、樟脑能促进局部血液循环,有消炎、止痒、止痛作用。 复方苯海拉明克罗米通乳膏:主要成分为盐酸苯海拉明、克罗米通、盐酸达 克罗宁,本品为清?止痒剂,用于昆虫叮咬后止痒,消肿,也可用于局部皮肤瘙 痒及清?油所适用的头痛、头晕等症。 复方水杨酸甲酯苯海拉明喷雾剂或酊:每瓶含水杨酸甲酯,苯海拉明,薄荷 脑,麝香草酚,辅料为乙醇。复方水杨酸甲酯苯海拉明喷雾剂用于肌肉痛、关 节 痛、腰腿痛、跌打损伤引起的肿痛。水杨酸甲酯为发赤剂,可促进局部血液 循 环,有消炎止痛作用:苯海拉明为抗组胺药,有局麻和抗过敏作用:薄荷脑、麝 香草酚为皮肤刺激剂,有止痒、止痛作用。 消炎镇痛膏:有效成为组成为薄荷脑、樟脑、冰片、麝香草脑、颠茄流浸 膏、盐酸苯海拉明、水杨酸甲酯。消炎镇痛。用于神经痛,风湿痛,肩痛,扭 伤,关节痛,肌肉疼痛等。 第章文献综述 复方苯海拉明滴鼻剂:主要由盐酸苯海拉明、盐酸麻黄碱和吠喃西林等药物 组成。临床广泛用于治疗过敏性鼻炎,鼻窦炎,肥大性鼻炎【。两南大学硕学位论文 第罩引言 第章引言 疼痛和失眠自古以来都是困扰人们日常生活的两个主要问题。而随着现代社 会的人口老龄化及人们生活质量的提高,因疼痛而求诊和治疗的患者比例急剧增 加;由于环境的改变及人们生活压力的提高,人们在日常生活中常常会出现各种 各样的睡眠障碍,导致睡眠质量的下降。很多研究发现疼痛与睡眠障碍之间存在 着较为密切的联系,疼痛最容易引起睡眠障碍,一定的疼痛将会导致失眠;由于 疼痛的出现干扰了睡眠,而睡眠障碍又增强了机体对于疼痛的敏感性,因而形成 了一个恶性循环,以致降低人体免疫机能、造成内分泌紊乱,严重影响人们的正 常工作和学习。 本课题开发的布洛芬盐酸苯海拉明分散片用于缓解轻度和中度疼痛及因疼痛 引起的失眠,治疗入睡困难症,帮助睡眠,提高睡眠质量。其中布洛芬阻止了与 炎症有关的物质运输,镇痛抗炎;苯海拉明是一种乙醇胺衍生物,是镇定抗组胺 药,为组织胺受体拮抗剂,对中枢神经有较强的抑制作用。目前,在美国上市 的布洛芬和苯海拉明组成的复方制剂主要有两种,一种是惠氏公司雅维糖 衣普通片 ,枸橼酸苯海拉明 , ,每片含布洛芬 另一种是雅维液体胶囊 .,每粒含布洛芬 ,盐酸苯 海拉明 。但在国内有关这种药的复方仅处于研究阶段,更未见这种药组 合的分散片的研究报道,仅见本课题组申请的“布洛芬苯海拉明分散片及其制备 方法的发明专利。 分散片是近几年发展起来的一种固体速释制剂,既可口服,又可以放入水中 迅速分散后送服,还可以咀嚼或含服,携带和使用方便,同时兼有固体制剂和液 体制剂的优点。本文研究的布洛芬盐酸苯海拉明分散片属国家三类新药,我们对 其进行了临床前的处方工艺、质量标准、稳定性试验、一般药理学、药代动力学 与生物利用度等研究,旨在为患者提供一种服用方便、起效迅速的新制剂,并 为其临床试验和新药注册积累资料。 两南大学硕十学位论文 第章布洛芬盐酸苯海拉明分散片的处方艺研究 第章布洛芬盐酸苯海拉明分散片的处方工艺研究 本章根据布洛芬和盐酸苯海拉明各自的理化性质、剂型及制备工艺要求,采 用湿法制粒压片法制备了布洛芬盐酸苯海拉明分散片。首先通过单因素试验 对崩 解剂、粘合剂及硬度进行了筛选,采用正交试验优化处方,以崩解时限、分散 均 匀性、硬度及口感为考察指标,对布洛芬盐酸苯海拉明分散片的质量进行了 初步 评价【】。 .材料 ..仪器 .高效液相色谱仪日本岛津公司;.型药物溶出度仪上 海黄海药检仪器有限公司;.型片剂硬度仪上海黄海药检仪器有限 公司:.型单冲压片机泰州市黎明制药机械有限公司;型片 剂脆碎度测试仪上海黄海药检仪器厂。 ‘ ..试药 布洛芬对照品中国药品生物制品检定所,含量:.%,批号:? ,盐酸苯海拉明对照品中国药品生物制品检定所,含量:.%,批 号:.;布洛芬原料湖北百科格莱制药有限公司,含量: .%,批号:.:盐酸苯海拉明原料北京太洋药业有限公司, 含量:.%,批号::布洛芬盐酸苯海拉明分散片自制,规格: , , 布洛芬 盐酸苯海拉明 ,批号: ;微晶纤维素,西安惠安纤维素化工有限公司,药用级;甘 露醇广州市天冠食品添加剂有限公司,药用级:交联聚维酮,美国国 际特品公司,药用级;交联羧甲基纤维素钠,德国瑞登梅尔父子公司, 药用级;低取代羟丙基纤维素.,西安惠安纤维素化工有限公司,药用 级;聚维酮,海南南抗药业有限公司,药用级;十二烷基硫酸 钠安吉豪森药业有限公司,药用级;甜菊素北京天安甜菊糖制品有限公 司,药用级;阿司帕坦江苏汉光甜昧剂有限公司,药用级;硬脂酸镁山东 聊城阿华制药有限公司,药用级;微粉硅胶浙江中维药业有限公司,药用 级;其余试剂均为分析纯。 .方法与结果 ..布洛芬及盐酸苯海拉明熔点的测定 按照年版《中华人民共和国药典》二部附录熔点测定法第一法 曲南大学硕学何论文 鼍曼曼曼曼曼曼曼曼蔓鼍曼曼皇曼曼曼曼曼曼曼鼍皇曼曼曼曼曼曼曼曼笪 曼曼曼曼曼曼曼曼曼舅蔓曼曼曼曼曼曼曼曼曼曼舅曼曼曼曼皇 网,测定布洛芬和盐酸苯海拉明熔点。取布洛芬供试品适量,在五氧化二磷干 燥器中干燥过夜:盐酸苯海拉明供试品适量于干燥。分别将二者装入熔点 测定用毛细管内,将毛细管附于温度计上,浸入传温液,控制升温速度在 ~/,初熔点和终熔点。连续测定次,结果为:布洛芬熔程 .?、.??、.??;盐酸苯海拉明熔程.??、.? ?、.??。这与年版《中华人民共和国药典》规定的布洛芬熔点 ..?,盐酸苯海拉明..?相符。 ..崩解时限测定方法 按照年版《中华人民共和国药典》二部附录崩解时限测定方法,随 机取供试品片,用崩解仪测定崩解时限,在 内完全崩解为合格。 ..分散均匀性 按照年版《中华人民共和国药典》二部附录 分散片项下要求,随 机取供试品各片,振摇 ,应全部崩解并通过二号筛为合格。 ..单因素试验 ...崩解剂及加入方法的选择 取、和.作崩解剂,分别以内加法%、外加法%和内 %外%加法的比例加入到原辅料中,保持其他因素不变,压片,进行崩解时限 的测定。结果,以为崩解剂且内%外%加法压制的分散片崩解效果最 优,且能完全通过二号筛。见表.。 表不同崩解剂及内外加比例的崩解时限单位:秒,士..士...矫味剂的选择 经预试验,以处方量%的阿司帕坦甜菊素为复合矫味剂,可明显改善布 洛芬的不良臭味和盐酸苯海拉明的刺激性苦味。分别设计阿司帕坦与甜菊素 的用 量比为:,:,:,取处方粉末,按盲法分别置于名健康志愿者口腔 中,记录口感。结果,阿司帕坦与甜菊素按:的比例加入时口感最佳。 ...片剂硬度的筛选 的浓度、崩解剂用量、填充剂用量及矫味剂用 量为影响因素见表.,按四因素三水平设计正交试验,筛选 最优的辅料用量组合, 见表.。 表.正交试验因素水平表 .表正交试验结果,工士 . .士两南大学硕十学付论文 。 。 ?啪 ???” 叮 ? ? ” ? , ” 注:崩解时曼:. 分,. 分。分, 分;分散均匀性:筛网截留小于%分,筛网截留在 %%之间分,筛网截留在%%之间分;硬度:~ 分, 或 分, 或 分:口感:良好分,一般 分,较差分、、?分别为各因素、、水平的平均综合得分,为平均综合 得分之间的极差。 由表极差值的大小可知,各因素对崩解时限的影响顺序为 ,即崩解剂的用量对崩解时限影响最大;粘合剂的浓 度影响次之;和矫味剂对该片的崩解时限也有影响,但影响较小。综合分 析结果,通过正交试验得到的优化辅料组合为,即用量为%, 的水溶液浓度为%,用量为%,矫味剂用量为%。 ..处方工艺 参照美国惠氏公司雅维液芯胶囊中布洛芬和盐酸苯海拉明的含量规 格,结合以上单因素试验和正交试验结果,确定最优处方为:布洛芬 、盐酸 苯海拉明 、 内外加比例:、 、阿司帕坦 、甜菊素、甘露醇 、%水溶液适量、十二烷基硫酸钠 、硬脂酸 镁 、 微粉硅胶. ,制成片,即每片含布洛芬 和盐酸苯海拉明 。 按湿法制粒压片法,将原辅料分别过目筛,按处方量称取布洛芬、盐酸 苯海拉明、/、、甘露醇、阿司帕坦、甜菊素和十二烷基硫酸 钠,混合均匀,用%水溶液适量作粘合剂,制软材,制湿颗粒,? 干燥,整粒;加入/、硬脂酸镁及微粉硅胶,混匀,压片,硬度控制 在~ ,使每片含布洛芬 和盐酸苯海拉明 。照此处方及工 艺,制备三批批号为;;布洛芬盐酸苯海拉明 分散片。 ..布洛芬盐酸苯海拉明分散片的质量评价 对以上三批批号为;;布洛芬盐酸苯海拉明 窖第章布洛芬盐酸苯海拉明分散片的处方下艺研究 分散片进行质量初步评价,检测其片剂的崩解时限、分散均匀性、硬度、片 重差 异、口感等质量指标,结果均符合分散片的相关质量要求,见表.。 表.三批布洛芬盐酸苯海拉明分散片质量评价结果. 批次 崩解时限 分散均匀性 硬度 片重差异% 口感 .士. ?.% 良好 合格.. .士. .. ?.% 良好 合格.. ?.% 良好 合格.. .讨论 .. 和的联合崩解作用 分散片为固体速释制剂,年版《中华人民共和国药典》规定其应在 内完全崩解并通过二号筛。因此,筛选合适的崩解剂及其内外加比例是成功 制备分散片的关键。研究表明,是聚维酮的高分子交联聚合物, 不溶于水及有机溶剂,但在水中能迅速溶胀,崩解性能优越;本身属填充 剂,但结构上呈海绵状多孔管状,具有毛细管作用,遇水后水分子渗入片剂内 部,故兼有崩解作用【】。本试验最终选用%作为崩解剂,与%的 联合应用,崩解效果最佳,可能是其溶胀作用与毛细管作用互补增效,加快了分 散片的崩解过程,达到了分散片的崩解时限要求。 ..不同粘合剂对崩解性能的影响 是常用的粘合剂,但其水溶液粘性较大,制得的颗粒过硬,影响分 散片的溶胀崩解,故不采用;而乙醇溶液诱发物料的粘性不够,不能使湿颗粒很 好成形,也不适用于本处方。作为亲水性粘合剂,配制成一定浓度的水 溶液,制成的药物颗粒表面为亲水性,水分易润湿浸入,不仅有利于药片的崩 解,也有利于难溶性药物的溶出,尤其适用于本处方中的疏水性药物布洛芬的溶 出。本试验用%的水溶液作粘合剂,崩解速率明显快于,且制 得的颗粒流动性、可压性良好,药片崩解时限符合要求。 ..片剂硬度对崩解时限的影响 虽然崩解剂及粘合剂对片剂的崩解时限影响很大,但压片时的压力大小对片 剂的崩解时限也有一定作用。一般情况下压力越大或片剂的硬度越大,片剂内部 的空隙率越小,片剂越不易于崩解或崩解时限延长。本试验结果表明,当硬度小 西南大学硕十学位论文 于 时,崩解时限虽短,但脆碎度不合格,不宜运输和贮存:当硬度在 ~范围内,分散片既有较好硬度,又能快速崩解。第章布洛芬盐酸苯海抟明分 散片的质标准研究 第章布洛芬盐酸苯海拉明分散片的质量标准研究 在确定了布洛芬盐酸苯海拉明分散片最佳处方工艺之后,为了确保该分散片 的质量稳定可控,本章建立了.法同时测定布洛芬盐酸苯海拉明分散片 中布洛芬和盐酸苯海拉明的溶出度、含量。同时,对布洛芬盐酸苯海拉明分 散片 的性状、鉴别、检查等亦进行了初步研究,制订了布洛芬盐酸苯海拉明分散 片的 质量标准草案。 .材料 ..仪器 .型药物溶出度仪上海黄海药检仪器有限公司: 高效液相色谱仪.,日本岛津公司; . 型紫外分光光度计日本公司。 ..试药 布洛芬对照品中国药品生物制品检定所,含量:.%,批号:. : 盐酸苯海拉明对照品中国药品生物制品检定所,含量:.%,批号: .: 布洛芬原料湖北百科格莱制药有限公司,含量:.%,批号:. ; 盐酸苯海拉明原料北京太洋药业有限公司,含量:.%,批号: : 布洛芬盐酸苯海拉明分散片自制,规格:布洛芬 盐酸苯海拉明 ,批号:,,: 布洛芬盐酸苯海拉明普通片自制,规格:布洛芬 盐酸苯海拉明 ,批号:: 甲醇色谱级,天津市四友精密化学品有限公司; 乙腈色谱级,天津市四友精密化学品有限公司; 磷酸二氢钾分析纯,成都市科龙化工试剂厂; 氢氧化钠分析纯,成都市科龙化工试剂厂。 .方法与结果 ..性状 取三批自制布洛芬盐酸苯海拉明分散片样品各片,采用目测法,观 两南大学硕学位论文 察其颜色及形状。结果,本品为白色圆形片剂,表面光滑圆整,见图. 。 图.布洛芬盐酸苯海拉明分散片 一 ..鉴别 参照年版《中华人民共和国药典》【】收载的布洛芬及盐酸苯海拉明的 相关鉴别方法,取含量测定项下的布洛芬盐酸苯海拉明口腔崩解片溶液及布 洛芬 对照品、盐酸苯海拉明对照品溶液适量,用流动相稀释并制成每约含布洛 芬肛,盐酸苯海拉明. 的溶液,照含量测定项下的色谱条件进样测 定。结果供试品溶液中两种成分主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时 间一 致,见图.。 / 一 ./ .第章布洛芬魏酸苯海挖明分散片的质母标准研究 图布洛芬盐酸苯海拉明分散片鉴别试验色谱图 ?布洛芬和盐酸苯海拉明对照品:一布洛芬盐酸苯海拉明分散片样品 一盐酸苯海拉明;一布洛芬. ;? . : : ..含量测定 ...色谱条件 . , . 色谱柱 ;流动 色谱柱:.;流 相:. ..乙腈:;柱温:?;检测波长: ?;进样量: 速:. 。在此条件下,布洛芬和盐酸苯海拉明与各辅 料峰,杂质峰及溶剂峰均能很好的分离,布洛芬和盐酸苯海拉明理论塔板数 均不 低于,分离度大于.。 ...溶液的制备 对照品溶液精密称取布洛芬对照品,盐酸苯海拉明.,用. ,作为 ..为.的磷酸二氢钾溶液.乙腈:溶解并稀释至 对照品溶液。 供试品溶液取片布洛芬盐酸苯海拉明分散片,研细,精密称取适量 约相当于布洛芬 容量瓶中,用上述方法溶解,超声 ,置 后定容至刻度,静置,取上清液经滤膜过滤后作为供试品溶液。 空白辅料溶液按处方比例称取辅料制成空白分散片,照“项下方法制 备空白辅料溶液。 ...专属性试验 取适量的空白辅料溶液、布洛芬和盐酸苯海拉明对照品溶液、供试品 溶液及空白溶剂,按上述色谱条件进行专属性试验。结果表明,供试品中 的布洛芬和盐酸苯海拉明峰形及保留时间与布洛芬和盐酸苯海拉明对照品 基本一致,辅料和溶剂均对含量测定无干扰,见图。 ?????一两南大学硕十学位论文 ? 图.布洛芬盐酸苯海拉明分散片含量测定色谱图 卜盐酸苯海拉明;一布洛芬 :空白溶剂::空白辅料;:布洛芬和盐酸苯海拉明对照品;:布洛芬盐酸苯海拉 明 分散片样品 . : : ;; : ...标准曲线的建立 精密称取布洛芬和盐酸苯海拉明对照品适量,以. ?‘为.的磷 酸二氢钾溶液.乙腈:溶解并稀释,分别配制成浓度梯度为.、、 、、、?‘和、、、、、?‘的样品液。 按照“...项下色谱条件,各样品液均进样“,进行检测。以主 成分峰面积对质量浓度进行线性回归,得布洛芬标准曲线方程为: ,.,线性范围为. /:盐酸苯海拉 明标准曲线方程为:,.,线性范围~ 肛。见图,.。 第章布洛芬盐酸苯海托明分散片的质馈标准研究 娶 恒 鹫 . 浓度/ 图布洛芬含量测定线性关系图.苯海拉明标准曲线 警 阐 鹫 . . . . 浓度/ 图盐酸苯海拉明含量测定线性关系图 . ...精密度试验 吸取布洛芬对照品溶液和盐酸苯海拉明对照品溶液各,..滤膜 过滤后,进样检测。结果,布洛芬和盐酸苯海拉明峰面积分别是.%和 .%,精密度良好。 ...回收率试验 分别称取处方量的空白辅料份,精密称取布洛芬对照品.、.、 .和盐酸苯海拉明对照品.、.、.,将辅料与各对照品混合加入 到的容量瓶中,并依次加入处方量的空白辅料后,按“...方法溶