多西他赛

多西他赛 Docetaxe 【其它名称】 多西紫杉、多西紫杉醇、泰索帝、Taxotere 【临床应用】 用于治疗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌。也有报道用于治疗头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤。 【药理】 1(药效学 本药为细胞周期特异性抗肿瘤药，可特异性作用于M期细胞。本药可促进小管聚合成为稳定的微管，并抑制其解聚，以显著减少小管的数量，也可通过破坏微管的网状结构，抑制细胞有丝分裂，从而达到抗肿瘤的目的。 体外实验表明，本药对多种小鼠及人体肿瘤细胞株有细胞毒作用，抗瘤谱较紫杉醇广。对5种人体卯巢癌细胞株的疗效优于顺铂、环磷酰胺和阿霉素。体内实验显示，本药对肺癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌等多种小鼠移植人体肿瘤有效。临床前研究表明，本药与环磷酰胺、依托泊苷、氟尿嘧啶联合给药有协同作用，对放疗也有增敏作用。尚有研究表明，本药与紫杉醇之间具有不完全交叉耐药性，与顺铂和氟尿嘧啶无交叉耐药。 22(药动学 静脉滴注本药100mg/m后(滴注时间为1小时)，平均血药峰浓度(Cmax)为3.7μg/ml，稳态分布容积为113L。本药可分布于全身各脏器，以肝脏、胆汁、肠、胃中含量较高，中枢神经系统中含量极少。蛋白结合率高于95,。主要在肝脏代谢，三相半衰期(α、β、γ)分别为4分钟、36分钟及11.1小时。 本药主要以代谢产物形式随粪便排泄(占给药量的75,)，经尿液排泄仅占6,，仅有小部分以药物原形排出体外。 【注意事项】 1(禁忌症 (1)对本药有严重过敏史者。(2)严重白细胞低下者。(3)严重肝功能不全者。 2(慎用 (1)孕妇。(2)肝功能不全者(国外资料)。(3)严重衰弱者(国外资料)。(4)严重水潴留者(国外资料)。(5)严重感觉神经疾病患者(国外资料)。 3(药物对儿童的影响 本药用于儿童的安全性尚未确定。 4(药物对妊娠的影响 美国FDA妊娠危险性分类为D类。动物实验表明本药有致畸性，孕妇用药时应权衡利弊。 5(药物对哺乳的影响 尚不清楚本药能否分泌入乳汁，哺乳妇女用药的安全性尚未确定。 6. 用药前后及用药时应当检查或监测 治疗过程中应定期血常规、肝功能、血电解质及血肌酐，同时建议定期做神经系统及超声心动图检查。 【不良反应】 1(血液系统 可见贫血(85.5,)、白细胞减少(4度白细胞减少达55,)及血小板减少(12.9,)，其中中性粒细胞减少为剂量限制性毒性。 2(消化系统 可有以下胃肠道反应:恶心呕吐(45,)、腹泻(40,)、粘膜炎(34,)、便秘(12,)，尚有12.9,的患者出现肝功能损害。 23(代谢/内分泌系统 使用本药后，可见体重增加，发生率约为13,。当累积量达400mg/m时，可出现下肢水肿，甚至发展为全身水肿，体重可增加3kg以上。极少数患者可出现胸腹腔积液、心包积液。停止治疗后，液体潴留一般可逐渐消失。 4(皮肤 部分患者可发生指(趾)甲改变、色素沉着，甚至指甲脱落。 5(过敏反应 约25,的患者用药后出现过敏反应。轻度过敏反应表现为皮肤瘙痒及潮红、皮疹、发热、寒战等，皮疹主要见于手、足，亦可在手臂、面部和胸部出现，常于用药后1周内发生;严重过敏反应不多见，主要表现为支气管痉挛、呼吸困难和低血压。 6(其它 可有肌肉关节疼痛(27,)、感染(21,)、头痛(11,)、感觉障碍(5,)，尚可见溢泪、脱发、乏力、注射部位反应及心血管毒性报道。 [国外不良反应参考] 22或100m/m。的剂量给药时，严重贫血的发生率分别为9,1(血液系统 (1)贫血:按75mg/m 和31,。(2)中性粒细胞减少:为本药剂量限制性毒性，约99,的患者于用药后的5-9日出 2现不同程度的中性粒细胞减少。(3)血小板减少:按100mg/m的剂量给药时，血小板减少(低 92于100×10/L)的发生率为25,;按75mg/m的剂量给药时，3-4级血小板减少的发生率为3,。(4)个案报道，一例57岁的女性转移性乳腺癌患者用药后出现肠系膜静脉血栓。 2(心血管系统 研究表明，本药可导致左心室舒张功能不全及液体潴留(主要表现为周围性水肿、胸腹腔积液)以及血压增高。 3(神经系统 (1)约12.8,的患者用药后出现严重神经衰弱。(2)在2045例患者中，约4.3, 2出现严重神经毒性。当按50-70mg/m的剂量给药时，约13,出现轻至中度的感觉或感觉运动性神经障碍(神经病变主要发生于粗神经纤维)，多数患者的神经病变于停药6-8周后部分恢复。曾接受过顺铂治疗的患者神经病变较多见。(3)个案报道，一例24岁的女性患者用药后出现了癫痫发作。 4(代谢/内分泌系统 有报道，反复使用本药的患者可出现液体潴留综合征，平均体重增加可达2kg。 225(胃肠道 按100mg/m及75mg/m的剂量给药时，恶心、呕吐发生率分别为42,、23,及36,、22,;超过2级的恶心和呕吐少见，使用传统的止吐药治疗有效。结肠炎的发生率低于0.1,，但重者可致死;在2045例患者中，有41.7,出现口炎。 6(肝 据报道，使用本药治疗后，血清胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)升高的发生率分别为8.9,、18.9,、713,，但目前尚不清楚是否由本药所致。 7(眼 据报道，有3例女性转移性乳腺癌患者接受本药治疗后，出现溢泪。 8(呼吸系统 据报道，2例转移性乳腺癌患者在接受本药与大剂量环磷酰胺、塞替派(Thiotepa)联合治疗后，发生了致命的间质性肺炎。 9(皮肤(1)皮肤反应:据报道，使用本药治疗后，74,的患者可发生多种类型的皮肤反应。包括皮炎、皮肤干燥鳞屑(Dryscaling)、伴脱屑的斑丘疹(通常出现于足、腿、前臂或手)、毛囊炎、苔癣样隆起、变应性红斑，尚可见肢端红斑(掌跖感觉迟钝综合征)、荨麻疹等，多 2形红斑或Stevens-Johnson综合征较少见。(2)脱发:使用高于85mg/m的剂量治疗时，几乎100,的患者出现脱发(1-3级)。脱发常突然发生(通常在首次滴注后的第3周发生)，多数患者为完全脱发(包括腋毛、阴毛、睫毛和眉毛等毛发)。(3)局部损伤:如药液漏出血管外，可引起皮肤红斑、肿胀、疼痛或触痛、水疱、脱屑。(4)指甲改变:据报道，用药后可 ,发生指甲改变，包括甲下出血、橙色样变、急性渗出性甲沟炎、多发性Beaus线、甲下角化过度、甲剥脱等。(5)个案报道，用药后可致放射性皮炎复发。(6)尚有导致硬皮病的报道(非常罕见，发生率低于0.1,)。 10(肌肉骨骼系统 关节疼痛和肌肉疼痛的发生率分别为9.2,、18.9,。 11(过敏反应 患者常于首次使用本药时出现过敏反应，常表现为皮疹、皮肤瘙痒、面部潮红、发热和轻度呼吸困难或低血压。重者可出现严重低血压、支气管痉挛、全身荨麻疹和血管性水肿。 12(其它 大剂量给药时，导致死亡的发生率增加。 【药物相互作用】 药物一药物相互作用 1(与顺铂合用，导致神经病变的危险性增加。 2(伊曲康唑可抑制本药的代谢，增加本药的毒性。 3(与Quinupristin/Dolfopristin合用，因后者抑制细胞色素P450 3A4，影响本药的代谢，导致本药血药浓度升高而致毒性增加。 4(与托泊替康合用时，在给予托泊替康治疗3日后，再使用本药，可使本药的清除率降低达50,。故建议两者合用时，应在第1日给予本药，第1-4日给予托泊替康。 5(用药期间接种活疫苗，将增加感染活疫苗的危险，故用药期间不能接种活疫苗。化疗停止至少三个月才能接种活疫苗。 【给药说明】 1(为预防液体潴留综合征和过敏反应，推荐在用药前1日开始口服地塞米松(每次8mg，每日2次，连用3-5日)。 2(配制本药时，工作台表面应覆盖可丢弃的塑料薄膜，操作者应穿戴防护衣服及手套。如皮肤接触了药液，应立即用肥皂和水彻底清洗;如眼睛或粘膜接触了药液，立即用水彻底清洗。 3(给药前，应先以指定溶剂溶解本药，再以生理盐水或5,葡萄糖液稀释后使用。 4(使用本药治疗时如出现严重的周围神经病变、严重的或累积性皮肤反应或严重的中性粒 9/L，并持续7日或7日以上)，建议下一个疗程减量给药。 细胞减少(低于0.5×10 5(在使用本药的最初几分钟内，可能发生过敏反应。如仅表现为面部潮红或局部皮肤反应，则不需要停止治疗。但如发生严重过敏反应[血压下降超过4.00kPa(30mmHg)、支气管痉挛或全身皮疹/红斑]，则需立即停止给药，并给予对症治疗。 6(当血胆红素高于正常值上限、AST高于正常上限值1.5倍、ALP高于正常上限值2.5倍时，应停用本药治疗。 7(药物过量时，可能表现为中性粒细胞减少、皮肤反应和感觉异常。目前尚无特效解毒药。 【用法与用量】 成人 ?常规剂量 ?静脉滴注 21(单药治疗:每次75-100mg/m，静脉滴注1小时，每3周1次。 22(联合用药:一般每次75mg/m，每3周1次。 [国外用法用量参考] 成人 ?常规剂量 ?静脉滴注 1(乳腺癌:(1)单药治疗，对经其它化疗方案治疗失败的晚期乳腺癌或转移性乳腺癌， 2推荐剂量为每次60-100mg/m，静脉滴注l小时，每3周1次。或者采用每周治疗方案，即 2每次35mg/m，每周1次，连用6周休息2周为一个疗程。后一方案可降低本药毒性，总缓解率为34,。(2)联合治疗，在?期临床试验中，对经含有葸环类药物的化疗方案治疗失败 2的转移性乳腺癌，本药剂量为每次75mg/m，每3周1次，同时联用卡培他滨。出现不良反应时应作适当的剂量调整。 22(非小细胞肺癌:每次75mg/m，静脉滴注1小时，每3周1次。出现不良反应时应作适当的剂量调整。 23(卵巢癌:在?期临床试验中，本药每次75mg/m，静脉滴注l小时，每3周1次。 【制剂与规格】 注射用多西他赛 (1)20mg。(2)80mg(各附有1.5ml、6ml溶剂)。贮法:避光，放置于2-8?下保存。 多西他赛注射液 (1)2ml:20mg。(2)8m:80mg(各附有相应溶剂)。