第二章 第五节口服药物的吸收

第五节    口服药物吸收与制剂 一、生物药剂学分类系统概述 （一）生物药剂学分类系统 生物药剂学分类系统（biopharmaceutical classification system， BCS）是药物研发过程的一个工具，它依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。 生物药剂学分类系统的概念自从1995年被提出后，人们对其有效性和适用性进行了广泛而深入的研究，经过十多年的发展，现已成为世界药品管理中一个越来越重要的工具。美国FDA在2000年8月颁布了《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性实验》的指导原则。欧洲药品审评机构在2001年也将BCS写进简明新药申请中的生物利用度/生物等效性（F/BE）研究指导原则[16]。 1.分类依据  生物药剂学分类系统根据药物的溶解度和膜通透性将药物分成溶解大渗透性好、溶解度小渗透性好、溶解度大渗透性差和溶解度小渗透性差四类。通过BCS试验对制剂中药物的释放和吸收过程的影响研究，可指导剂型的设计，评价上市后产品，使制剂达到最大生物利用度及良好的质量保证，从而降低研发和生产的风险（表2- 10）。             表2-10  药物的BCS分类与体内外相关性预测 类型 溶解度 渗透性                     体内外相关性预测 Ⅰ 高 高 药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无 Ⅱ 低 高 如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性 Ⅲ 高 低 透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性 Ⅳ 低 低 溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性 根据BCS对世界卫生组织（WHO）基本药物目录中的130种口服药物进行分类，其中分类已明确的61种药物中，有21种属于I型（即高溶解性，高通透性），10种属于Ⅱ型（低溶解性，高通透性），24种属于Ⅲ型（高溶解性，低通透性），6种属于Ⅳ型（低溶解性，低通透性）。对于非确定性分类的药物，WHO和世界药学联合会的生物利用度/生物等效性研究组织等正全面展开BCS归属的研究。 2.与分类标准相关的定义  应用BCS对药物进行分类时，药物的剂量值、溶解度和渗透性必须已知。为了标准，WHO对剂量、溶解度和渗透性进行了定义和评价。 （1）剂量值：剂量除以溶解度的即可得到剂量值。剂量是指WHO推荐的单次最大给药剂量(以mg计)。这个剂量可能和一些国家处方资料中推荐的剂量不一致。 （2）溶解性：将剂量(mg)除以溶解度(mg·ml-1)得到的比值与FDA的标准250 ml（人体胃液初始溶积）相比，即可判断药物溶解度的高低。在pH1~7.5范围，如果药物单      次最大给药剂量可溶于不多于250 ml的介质中，则认为该药物是高溶解性的。即高溶解性的药物是指在37℃，pH在1~7.5的范围内，剂量溶解度比值(D：S ratio)小于250 ml的药物。 （3）渗透性[17]：高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90％以上的药物被吸收。FDA推荐使用的有人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养(通常是Caco-2细胞)常用获得渗透性数据的方法为人体生物利用度实验，因为该实验提供了与药物渗透性有关的许多信息，包括首过效应、胃肠道中药物的降解和溶解度限制性吸收等。获得药物渗透性的最佳和最可靠的方法是测定其绝对生物利用度，如绝对生物利用度大于90％即可归类为高渗透性。在绝对生物利用度小于90％的情况下，首过效应、胃肠道中药物的降解和溶解度限制性吸收作用等是影响因素。 （二）分类系统与有关参数    根据相应的定义和标准，再结合三个参数来描述药物吸收特征，计算出药物的吸收分数F值，进行该药物的BCS的分类。这三个参数分别为：吸收数(absorption number，An)、剂量数(dose number，Do)和溶出数(dissolution number，Dn)。 1.吸收数An    吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示：                         （2- 29） 式中Peff为有效渗透率，R为肠道半径，Tsi为药物在肠道中的滞留时间。An也可视为Tsi与Tabs的比值。通常高通透性药物有较大的An值。 I型药物由于通透性高且易于进入溶液中（溶出数Dn >1），F与An之间呈现以下指数关系：                           F＝1-e-2An                         （2-30）                由公式可见，F随An增加而增加，当An＝1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%；当An > 1.15，药物口服最大吸收分数F > 90%，提示该药物的通透性高，药物接近完全吸收。胃肠道生理状况如年龄、疾病、动物种类的差异，通过影响药物膜通透性、肠道半径和小肠转运时间来改变An值，进而影响口服药物F值。 2.剂量数Do    剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的参数，是药物溶解性能的函数，可用下式计算：                                                   （2-31） 式中M为药物剂量，Cs为药物的溶解度，V0为溶解药物所需的体液体积，通常设为胃的初始容量（250 ml）。由式2-31 可知，剂量数等于一定剂量的药物在250 ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。当M/V0 >>Cs时，剂量数高（Do>>1），说明指定剂量药物在胃的初始容量中溶解性低；当M/V0 Cs时，剂量数低（Do 1），说明指定剂量药物在胃的初始容量中溶解性好。药物的Cs越大，Do越小，药物溶解性越好。如果吸收过程不受溶出的限制（如混悬剂），F值可用下式计算：                           F＝2An/Do                        （2-32） 上式中，若Do较小或An较大，小肠不会有粒子存在，吸收较好。如果Do较大，部分粒子可能依然存在于小肠末端中而未被吸收。所以在通常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。从上式可知，随着Do减小，F值增大，但药物并不一定能达到100%吸收，因为F还受An的限制。 3.溶出数Dn  溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数，是评价受溶出扩散限制的剂型及难溶性药物吸收的重要参数，其受剂型因素所影响，并与吸收分数F密切相关。用下式表示：                             （2-33） 式中D为扩散系数，r为初始药物粒子半径，Cs为药物的溶解度，ρ为药物的密度，Tsi为药物在胃肠道中的滞留时间。Dn值越小，表示药物溶出越慢，溶解性低的药物，溶出数通常较小（Dn<1）。大多数难溶于水的药物由于其非极性特征而具有较低的An值，但由于受Dn和Do影响，吸收分数F会有很大变化。 （三）分类系统与Do、Dn、An的关系  BCS用三个参数描述药物通透性、溶解性和药物溶出或释放速度，因此测定某一药物的Do、Dn、An值可对药物进行生物药剂学分类。I型药物具有溶解度大、溶出速度快、通透性好等特点，表现为低Do值、高Dn值、高An值；II型药物溶出速度慢、通透性好，但由于剂量大小不一，表现为低Dn值、高An值，Do值大小不一；III型药物具有溶解度大、溶出速度快、通透性差等特点，表现为低Do值、高Dn、低An值；IV型药物具溶出速度慢、通透性差等特点，但由于受剂量、溶解度差异影响，表现为低Dn值、低An值，Do值大小不一。 另外，药物渗透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，由表观渗透系数Papp表达，药物的Papp<6时，药物透膜性差。而药物在人体吸收程度只是间接依据。生物药剂学分类系统类别对应药物的Do、Dn、An值见表2-11。 表2-11  分类系统各类别与Do、Dn、An值对应关系 类别 Do Dn An I 低* 高** 高 II 低*或高 低 高 III 低* 高** 低 IV 低*或高 低 低 高溶解度药物*，药物溶出快制剂** 案例2-8 水飞蓟素(silymarin)是天然的黄酮木酯素类化合物。该药毒性小，在保肝、降血脂、保护心肌、防治动脉粥样硬化等方面显示出良好的治疗效果。但是，由于水飞蓟素难溶于水，口服吸收差，生物利用度低，影响了其临床疗效。而增加水飞蓟素溶解速度或改变其溶出，将可以改善其吸收特性，提高生物利用度。 有研究将水飞蓟素作如下处理：取水飞蓟素482 g，加4000 ml甲醇热回流溶解，另取葡甲胺195 g，加2000 ml甲醇热回流溶解后，在搅拌下趁热加入前液中，继续热回流搅拌30 min，减压除尽甲醇，残留物于 40℃ ～50℃真空干燥5 h，产品为黄色结晶性粉末。该粉末易溶于水。 问： 1.上述案例是采取何种方法提高将水飞蓟素的溶解度 2. 提高将水飞蓟素的溶解度或溶出速度的方法还有哪些？ 二、BCS分类系统与剂型设计 （一）促进药物吸收的方式 药物的吸收是指药物从给药部位向血液循环系统转运的过程，主要通过胃肠道以及肺泡、皮肤、鼻黏膜和角膜等部位的上皮细胞进行。药物的溶解性、稳定性、膜通透性和首过效应等生物药剂学性质是影响药物口服后经胃肠道吸收的主要因素，其中溶解性主要影响药物从制剂中的释放速度，药物胃肠道稳定性则决定药物在胃肠道吸收过程中的降解程度，膜通透性决定药物透过消化道上皮细胞的转运速度、药物在消化道的吸收特异部位(吸收窗)以及药物吸收的浓度依赖性，它们对药物吸收的影响可以通过合理制剂技术进行改善。 提高药物口服生物利用度的途径主要有两个，一是改变药物物理化学性质，提高其透膜能力或改善其溶解特性，如微粉化技术、固体分散体技术、包合技术、前体药物制备技术等；另一途径是改善膜的特性，加入透皮吸收促进剂以提高药物的膜透过性；或外排泵的抑制，以阻止机体对吸收药物的外排。 1.提高药物溶出速度  溶出与吸收密切相关，通常药物的溶出快吸收就好，改善药物的溶出是设计速效药物制剂，增加药物的生物利用度的主要方法。增加药物溶出的方法有： （1）增加药物的溶解度：溶解度是药物的固有理化性质，水溶性较大的药物通常在胃肠液中有较好的溶出速率，增加溶解度可加速药物在胃肠液中的溶解和释放，药物的吸收增加，疗效增强。增加药物的溶解度的方法包括制成可溶性盐、使用助溶剂、潜溶剂和增溶剂；药物分子结构中引入亲水基团；制成包合物或固体分散物。 将水飞蓟素和有机胺葡甲胺反应制成有机胺盐，难溶性药物水飞蓟素就转变为水溶性制剂。临床试验表明该药具有作用快，疗效强等特点。治疗慢性迁延性肝炎256例，总有效率为74.6％，其中，显效率为 52.0％，疗效高于水飞蓟总黄酮制剂-益肝灵片。     （2）增加药物的比表面积：较小的药物颗粒有较大的比表面积，减小药物的粒径可提高药物的溶出速度，同时药物与胃肠液的接触面大幅度提高，药物溶出好。 2.加入口服吸收促进剂  影响口服药物透膜的主要生理因素有黏膜黏液层、不流动水层、细胞间的紧密连接处和生物膜。黏膜黏液层可延缓药物的扩散，不流动水层限制药物在绒毛间的扩散，生物膜的类脂结构限制低脂溶性药物的透过，紧密连接处则阻碍水溶性药物的通过。在制剂中加入吸收促进剂可改善上述特征，使药物的吸收速度和吸收量增加。 口服药物吸收促进剂(permeation enhancer or absorption enhancer)是能可逆地、特异或非特异地显著增强药物经胃肠道吸收，进而起到提高血药浓度和生物利用度作用的一些制剂材料。常用的有胆酸及胆酸盐类、表面活性剂、水杨酸及其盐类、络合物以及某些新的药用辅料。 3. 制备磷脂复合物  在提高透膜吸收方面比较引人注目的技术是将药物与磷脂结合生成磷脂复合物(phospholipid complex)。难溶性药物的磷脂复合物一般使药物的脂溶性显著增强，尽管其在水中溶解度或溶出度并没有提高，甚至可能降低，但是由于磷脂与生物膜的高度亲合性，使药物可通过细胞膜，从而提高药物的生物利用度。 （二）BCS理论对药物的剂型设计的指导意义 BCS理论对药物的剂型设计有重要的指导意义。在对不同类型药物进行制剂研究时，可根据BCS理论，合理设计剂型或制剂，有针对性的解决影响药物吸收的关键问题，有效地提高其生物利用度。 1.Ⅰ型药物  Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂。延长药物在胃肠道内的滞留时间(胃肠道粘附剂)，减少药物在胃肠道中的代谢或降解(定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂)，可进一步提高药物的生物利用度。 2.Ⅱ型药物  Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。为提高Ⅱ型药物的生物利用度，通常采取以下方法：①制成可溶性盐类；②制成无定型药物；③加入适量表面活性剂；④增加药物的比表面积(微粉化技术、固体分散技术)；⑤制成包合物；⑥增加药物在胃肠道内的滞留时间等。 3.Ⅲ型药物  Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可能存在主动转运和特殊转运过程。III型药物有较低的渗透性，生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，也可能存在主动转运和特殊转运过程。影响口服药物透膜的主要因素有分子量、脂溶性、P糖蛋白（P-gp）药泵和细胞色素P4503A亚族（CYP3A）药酶等。促进药物透膜吸收的方法有：①制成微粒给药系统(脂质体、纳米粒、微乳、自微乳化系统等)；②增加药物在胃肠道的滞留时间(制成生物粘附制剂、胃内漂浮片等)；③制成前体药或磷脂复合物，改善药物的脂溶性，增大透膜性能；④抑制药物肠壁代谢及外排转运；⑤加入透膜吸收促进剂等。 4.Ⅳ型药物    Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。对于IV型药物通常考虑采用静脉途径给药。但改善药物溶解度或透膜性，也能一定程度地提高药物吸收。 总之，在药品开发过程中新药与仿制药物依据生物药剂学分类系统采用的策略有所不同，Ⅰ型药物按照药物性质进行设计，Ⅱ型药物着重改善剂型，Ⅲ型药物可考虑制成前体药物，Ⅳ型药物可寻找新化学实体或其他化合物。 三、缓、控释药物剂型设计 药物的溶解性直接影响药物从制剂中的溶出速率，对于难溶性或溶出速度很慢的药物来说，其从制剂中的溶解释放就成为药物吸收的限速过程，即药物的溶解性成为影响药物吸收的主要因素，从而直接影响药物的起效时间、药效强度及持续时间；而溶解性较好、释放较快的药物则有可能造成血药浓度过高或持续时间较短等现象。 因此在临床应用的制剂中，许多药物是采用制剂手段，特别是通过胃肠道释药及吸收速度的调整来改变药物的释放特征而产生速释、缓释或特定部位释放的效果。 缓释制剂（extended release dosage forms, sustained release dosage forms）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，给药频率比普通制剂有所减少的制剂。控释制剂（controlled release dosage forms）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，给药频率减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳的制剂。缓、控释制剂与普通制剂比较，给药次数减少，治疗作用持久，血药浓度波动减小，可以避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围内以维持疗效。同时口服缓、控释制剂开发周期短，技术含量高，经济风险小且回报丰厚，为制药工业界所看重，是制剂开发中比较活跃的领域。                （一）速释制剂 速释制剂是由于辅料（如崩解剂）以及制剂新技术的作用加快了药物的溶解释放，使药物吸收速度提高，起效速度快，可用于某些急症疾病的治疗。例如采用固体分散技术制成的速释型制剂具有快速释放药物的特征。 （二）缓、控释制剂 缓、控释制剂种类与类型繁多，治疗目的不同，设计的剂型亦不同。口服缓控释制剂的设计目的主要是通过延缓药物从剂型中的释放速率，以延缓药物的吸收速率或使药物从制剂中以受控的形式恒速地释放到作用器官或特定靶器官，从而达到特定治疗目的。 设计缓、控释系统时除了考虑药物的油∕水分配系数、药物胃肠道的稳定性和药物在胃肠道的滞留时间外，还应该特别注重药物在体内吸收部位，根据药物的吸收特性来决定某药是否适合制成缓、控释制剂。如果药物通过主动转运吸收或者转运局限于某一特定部位，则制成普通的缓、控释制剂不利于药物的吸收。如维生素B2和硫酸亚铁主要在十二指肠吸收，如果其缓、控释系统在通过这一区域前释药不完全，则不利于吸收。可将其制成胃内漂浮制剂或胃内生物粘附制剂，延长其在胃内的停留时间，吸收得到改善。 缓控释制剂吸收的限速主要在药物从制剂中的释放过程。维生素B6胃内滞留漂浮型控释片在人工胃液中2 h释放40％~50％，10 h释放达90％以上，12 h释放完全，片剂仍漂浮于液面。以普通片为对照，漂浮片显著延长了药物在胃肠道的滞留时间，可使主药缓慢释放，增加吸收，提高生物利用度。 图2-22 单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释小丸模型 硝酸酯用于治疗心绞痛已有100多年历史，此类药物的临床应用主要存在两大问题：其一是药物作用时间短，其二是药物作用起效慢。针对这两个问题，1985年单硝酸异山梨酯30%速释70%缓释剂型（IR-SR）问世。此剂型优于传统的单硝酸或硝酸异山梨酯，具有更简单、可预测的药代动力学特点，因此由于药物过量引起的高铁血红蛋白的风险更容易控制。IR-SR胶囊内的小丸是多层结构，共含有50 mg的单硝酸异山梨酯，和一般的持续释放制剂相比，外层的30%药物成分在进入胃中几分钟内释放，其余70%在整个消化道得到缓慢持续的释放。这种设计兼有快速反应和长持续作用两方面的特点，包括外层即刻释放和内层持续释放，体现了完整的药物释放系统（图2-22）。单硝酸异山梨酯IR-SR一日一次服药与一天中多次服药的相比，可更有效防止硝酸酯耐药性的产生，同时由于使用方便，患者顺应性更好。制剂中的速释成分和缓释成分更是符合心绞痛发生的昼夜节律，预防心绞痛及其他心血管急性事件更为有效，患者的生活质量参数大大改善。 缓控制剂是否可以掰开使用主要看其释药技术和原理。如膜包衣技术、渗透泵技术、多层片技术制成的缓控制剂，多不能掰开使用。如果是骨架技术、胶囊小丸或小丸压片技术制成的缓控制剂，则可能掰开使用。缓控制剂若临床要求分剂量使用，可以按药物上的划痕给药。 （三）迟释（定位释药）制剂     为了改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下灭活或避免缓、控释制剂因受胃肠道运动影响而导致吸收不完全；或为了治疗胃肠道局部疾病，提高疗效，降低 毒副作用，需要将药物口服后直接输送到某一特定部位，以速释或缓、控释给药的制剂称为口服迟释制剂(oral delayed-release preparations)，亦称为口服定位给药系统。根据药物吸收部位与胃肠道不同病灶部位，口服定位给药系统分为口服胃滞留制剂、口服小肠迟释制剂和口服结肠迟释制剂三种。 易在胃中吸收的药物(如弱酸性药物)或在酸性环境中溶解的药物和治疗胃部疾患的药物制成胃滞留制剂后可使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长，与胃黏膜接触面积增大，接触时间延长。常见有以下三种类型：①胃内漂浮型：服药后在胃内环境作用下体积膨胀，导致其相对密度小于胃内容物而在胃液中呈漂浮状态，延长其在胃内停留时间；②胃内膨胀型：可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃内释药；③胃壁粘附型：利用生物膜粘附性聚合物与胃黏膜之间静电或氢键作用，延长胃内滞留时间。     小肠迟释制剂的设计主要基于小肠的生理特征(小肠的pH梯度和转运时间)。小肠从十二指肠、空肠到盲肠的pH大于4，并且逐渐增大，而胃pH为1～4。故利用胃和小肠之间的pH差异，选用不同类型的pH肠溶材料包衣即可达到定位释药（pH敏感型）的目的。其次，研究发现释药系统在小肠的转运时间相对稳定，一般为3 h ~ 5 h，且不受食物或释药系统物理性质的影响，因此通过改变释药系统时滞的长短控制药物释放时间即可控制药物在小肠释放的位置（时控型）。 口服结肠迟释制剂又称口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery system，OCDDS)。结肠部位由于代谢酶少、药物转运时间长，因而可提高药物生物利用度，尤其适用于在胃肠道上段易降解的蛋白质和多肽类药物的口服给药。另外，结肠定位给药可改善结肠局部病变（溃疡性结肠炎、结肠癌和结肠性寄生虫等）的治疗。在制剂设计时，利用结肠中含有丰富的菌群和肠腔压力较大分别制成酶解型和压力控制型结肠定位释药制剂。 （四）体外释放度评价及释放曲线的拟合 释放度是指缓、控释制剂、迟释制剂等在规定介质中释放药物的速度与程度。释放度是缓、控释制剂处方工艺筛选的重要指标，也是体外质量评价的重要参数。试验是在模拟体内消化道条件下（如温度、介质的pH值、搅拌速率等），对制剂进行药物释放速率试验，最后制订出合理的体外药物释放度，以监测产品的生产过程及对产品进行质量控制。 体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征。通常将释药全过程的数据作累积释放百分率-时间的释药曲线图，缓释制剂从图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5 h～2 h的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，一般为药物累积释放50%时，用于确定释药特性；最后的取样时间点，用于考察释药是否基本完全，此时药物累积释放应至少达到80%。此3点可用于表征体外药物释放度。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点，准确控制体外药物释放行为，此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。表2-12为中国药典2005年版收载的缓、控释制剂的释放度限度要求，可以供参考。 表2-12 中国药典（2005）收载的缓、控释制剂及释放度要求 剂型 药品名称 释放度要求(占标示量的百分率/%) 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h 8 h 12 h 16 h 缓释胶囊 布洛芬 10～35 25～55 50～80 ＞75 盐酸曲马多 20～45 35～60 55～80 ＞75 盐酸氨溴索 15～45 45～80 ＞80 硫酸沙丁胺醇 ＜40 45～80 ＞75 缓 释 片 乙酮可可碱 10～30 30～55 50～85 ＞75 茶碱 20～40 40～65 ＞70 盐酸曲马多 25～45 35～55 50～80 ＞75 盐酸吗啡 25～45 40～60 55～75 65～85 70～90 ＞80 盐酸维拉帕米 20～45 45～70 ＞70 氨茶碱 25～45 35～55 ＞50 酒石酸美托洛尔 25～45 40～75 ＞75 硫酸亚铁 20～40 50～75 硫酸吗啡 30～45 45～65 55～75 65～85 75～95 ＞80 硫酸庆大霉素* 45～70 60～85 ＞80 硫酸沙丁胺醇 35～55 55～75 ＞75 氯化钾 10～35 30～70 ＞80 碳酸锂 　 　 45～65 　 　 65～85 　 　 　 　 缓释、控释制剂体外释药数据拟合曲线时，可选用单指数模型、正态分布模型、Higuchi方程、威布尔分布模型，还可以用下列方程进行拟合： 1.零级方程 Mt/M∞＝kt                        （2-34） 2.一级方程 ln(1-Mt/M∞)＝-kt                      （2-35） 通常缓释制剂用一级方程和Higuchi方程拟合，控释制剂用零级方程拟合。