甲状腺机能亢进症

甲状腺机能亢进症 温医附一院内分泌科 陈肖俊 一、概述: 毒性弥漫性甲状腺肿是一种自身免疫性疾病，临床现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合下，包括:高代谢症群，弥漫性甲状腺肿，眼征，皮损和甲状腺肢端病。由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病。甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼可以单独存在而不伴有高代谢症。 二、发病机制: 本病已肯定系一自身免疫疾病，但其发病机理尚未完全阐明，其特征之一是在血清中存在具有能与甲状腺组织起反应或刺激作用的自身抗体，这一抗体能刺激啮齿类动物的甲状腺，提高其功能并引起组织的增生，但它的作用慢而持久。如Graves病中的LATS或TSAb。 Graves病中的自身抗TSH受体抗体(TRAb)是一组多克隆的抗体，作用在TSH受体的不同结合点。TRAb可分为兴奋型和封闭型。兴奋型中有一类与THS受体结合后，促进甲状腺素合成和释放入血，甲状腺细胞也受刺激增生，称为TSAb，为Graves病中主要的自身抗体，另一类与TSH受体结合后，仅促进甲状腺细胞肿大，但不引起激素的合成和释放，称为甲状腺细胞肿大，但不引起激素的合成和释放，称为甲状腺生长免疫球蛋白(TGI)，封闭型自身抗体与TSH受全结合后，阻断和抑制甲状腺功能，称甲状腺功能抑制抗体(TFIAb)和甲状腺生长封闭抗体(TGRAb)。少数Graves病患者虽有明显的高代谢症，但甲状腺肿大甚轻微，可能由于体内兴奋性抗体中，TRAb占优势所致。自身免疫监护缺陷受遗传基因控制。本病发生有明显的家属聚集现象。近年来对感染因子与自身免疫性甲状腺病作了许多研究，认为可能启动自身免疫甲状腺疾病发病。 三、病理生理: (一)甲状腺 甲状腺弥漫性肿大，血管丰富、扩张、腺滤泡上皮细胞增生，呈术状，泡壁增生皱折呈乳头状突起伸向滤泡腔，高尔基器肥大，附近有许多囊泡，内质网发育良好，有很多核糖体，线粒体数目增多。腺组织中尚有弥漫性淋巴细胞浸润，甚至出现淋巴组织生发中心。 (二)其他器官 在浸润性突眼患者中，球后结缔组织增加和眼外肌增粗水肿，由于含有较多粘多糖和透明质酸沉积和淋巴细胞及浆细胞浸润所致。骨骼肌及心肌也有类似改变。在病变较久的患者中，可见肝细胞局灶或弥漫性坏死，门脉周围纤维化。腺垂体并无特殊病理改变。少数病例尚有两下肢胫前对称性局部粘液性水肿，皮层增厚和淋巴细胞浸润。 四、临床表现: 本病多见于女性，男女之比数为1:4,6，以20,40岁最多见。起病缓慢。在表现典型时，但如病情较轻可与神经官能症相混淆。有的患者可以某种(些)特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现(见后节)。老年和儿童患者的表现常不典型。近年，由于诊断水平逐步提高，轻症和不典型患者的发现已日见增多。典型病例常有下列表现。 (一)神经系统 患者易激动、精神过敏、舌和二手平举向前伸出时有细震颤、多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多犹疑等，有时出现觉，甚而亚躁狂症，但也有寡言、抑郁者，患者腱反向活跃，反射时间缩短。 (二)高代谢综合征 患者怕热多汗、皮肤、手掌、面、颈、腋下皮肤红润多汗。常有低热，发生危象时可出现高热，患者常有心动过速、心悸、胃纳明显亢进，但体重下降，疲乏无力。 (三)甲状腺肿 少少患者以甲状腺肿大为主诉。呈弥漫性对称性肿大，质软，吞咽时下下移动。少数患者的甲状腺肿大不对称、或肿大明显。由于甲状腺的血流量增多，故在下下叶外侧可闻及血管杂音和扪及震颤，尤以腺体上部较明显。甲状腺弥漫对称性肿大伴杂音和震颤为本病一种特殊体征，在诊断上有重要意义，但应注意与静脉音和颈动脉杂音相区别。 (四)眼症 本病中有以下二种特殊的眼征。 1.非浸润性突眼 又称良性突眼，占大多数。一般属对称性，有时一侧突眼无于另一侧。主要因交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌(MÜller肌)张力增高所致，主要改变为眼睑及眼外部的表现，球后组织改变不大。眼征有以下几种:?眼睑裂隙增宽(Darympl征)。少瞬和凝视(Stelwag?征);?眼球内侧聚合不能或欠佳(MÖbius征);?眼向下看时，上眼睑因后缩而不能跟随眼球下落(Von Graefe征);?眼向上看时，前额皮不能皱起(Joffroy征)。 2.浸润性突眼 又称内分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼症或恶性突眼，较少见，病情较严重，可见于甲亢不明显或无高代谢症的患者中，主要由于眼外肌和球后组织体积增加、淋巴细胞浸润和水肿所致，详见后文。 (五)心血管系统 诉心悸、气促、稍活动即明显加剧。重症者常有心律不齐，心脏扩大，心力衰竭等严重表现。 1.心动过速 常系窦性，一般每分钟心率100,120次，静息或睡眠时心率仍快，为本病特征之一，在诊断和疗程中是一个重要参数。 2.心律不齐 以早搏为最常见，阵发性或持久性心房颤动和扑动以及房室传导阻滞等心律不齐也可发生。 3.心音和杂音 心搏动强大，心尖区第一音亢时，常闻及收缩期杂音，二尖瓣关闭不全时的杂音相似，心尖区偶可闻及舒张期杂音。 4.心脏肥大、扩大和充血性心力衰竭，多见于年长病的男性重病者。合并感染或应用β-受体阻滞剂容易诱发心力衰竭。 5.收缩期动脉血压增高，舒张压稍低或正常，脉压增大，此由于本病时甲状腺血流丰富，动脉吻合支增多，心搏出量和每分钟输出量增加。 (六)消化系统 食欲亢进，体重却明显下降，二者伴随常提示本病或糖尿病的可能。过多甲状腺素可兴奋肠蠕动以致大便次数增多，有时因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲状腺激素对肝脏也可有直接毒性作用，致肝肿大和BSP潴留、GPT增高等。 (七)血液和造血系统 本病周围血液中白细胞总数偏低，淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，血小板寿命也较短，有时可出现紫癜症。由于消耗增加，营养不良和铁的利用障碍偶可引起贫血。 (八)运动系统 主要的表现为肌肉软弱无力，少数可表现为甲亢性肌病。 (九)生殖系统 女性患者常有月经减少，周期延长，甚至闭红，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多阳萎，偶见乳房发育。 (十)皮肤及肢端表现 小部分患者有典型对称性粘液性水肿，但并非甲状腺功能减退症，多见于小腿胫头部。初起时呈暗紫红色皮损。皮肤粗厚，以后呈片状或结节状叠起，最 后呈树皮状，可伴继发感染和色素沉着。在少数患者中尚可见到指端软组织肿胀，呈杵状形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲的邻近游离边缘部分和甲床分离现象，称为指端粗厚(acropachy)。 (十一)内分泌系统 甲状腺激素过多除可影响性腺功能外，肾上腺皮质功能于本病早期常较活跃，而在重症(如危象)患者中，其功能呈相对减退，甚或不全;垂体分泌ACTH增多，血浆皮质醇的浓度正常，但其清除率加速，说明其运转和利用增快。 五:辅助检查: 1.血总甲状腺素(总T)测定，在估计患者甲状腺激素结合球蛋白(TBG)正常情况下，4 125T的增高(超过12ng/dl)提示甲亢。如怀疑TBG可能有异常，则应测定I-T结合比值(正43常时为0.99?0.1，甲亢时为0.74?0.12)并乘以T数值，以纠正TBG的异常，计算出游4 离甲状腺指数(FTI)，本病患者结果增高。如正常，应争取作进一步检查。 4 2.血总T正常值100,150mg/dl，本病时增高，幅度常大于总T。 34 3.反T(rT)的测定，血rT正常均值为50ng.dl，甲亢时明显增高。 333 4.游离T(FT)和游离T(FT) FT和FT的测定结果不受前述TBG的影响，能较总443343 T和T总的结果更正确地反映T功能状态正常值:FT为10.3,25.7pmol/L，FT为2.2,434。436.8pmol/L。甲亢患者结果明显高于正常高限。 1315.甲状腺摄I率，如摄碘率增高，3小时大于25%，或24小时大于45%(近距离法)，峰值前移可符合本病，但宜作T抑制试验，以区别单纯性甲状腺肿。 3 6.T抑制试验:临床少用。 3 7.促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验 有兴奋反应患者正常，如TSH接近于零，或用灵敏感度较高的免疫测量分析(immunometric asay)结果TSH低于正常，且不受TRH兴奋，可提示甲亢(包括T甲亢)。本试验意义与T抑制试验相似，且可避免摄入T影响333心脏，加重症状等缺点，惜试剂供应尚未能普及。 8.TSAb或TSI 本病患者阳性率约80%,90%，经治疗病情缓解后TSAb的活性明显下降或转正常，有利于随访疗效和鉴定治疗后复发可能。临床上也常以此估计抗甲状腺药物停服合适时间。 9.抗甲状腺球蛋白抗体(TGA)和抗甲状腺微粒体抗体(MCA) 在本病中TGA和MCA均可阳性，但其滴度远不如桥本甲状腺炎高。 六、鉴别诊断: 鉴别诊断时须考虑:?单纯性甲状腺肿。除甲状腺肿大外，并无上述症状和体征。虽然有时131I摄取率增高，T3抑制试验大多显示可抑制性。血清T3，rT3均正常。?神经官能症。?自主性高功能性甲状腺结节，扫描时放射性集中于结节处:经TSH刺激后重复扫描，可见结节放射性增高。?其他。结核病和风湿病常有低热、多汗心动过速等，以腹泻为主要表现者常易被误诊为慢性结肠炎。老年甲亢的表现多不典型，常有淡漠、厌食、明显消瘦，容易被误诊为癌症。单侧浸润性突眼症需与眶内和颅低肿瘤鉴别。甲亢伴有肌病者，需与家族性周期麻痹和重症肌无力鉴别。 七、治疗: 本病病因不明，故尚无病因治疗目前主要控制高代谢症群，促进免疫监护的正常化。 一般治疗 减除精神紧张等对本病不利的因素。治疗初期，予以适当休息和各种支持疗法，补充足够热卡和营养物质如糖、蛋白质和各种维生素等，以纠正本病引起的消耗。 功能亢进治疗 控制甲亢症群的基本方法为:?抗甲状腺药物;?放射性同位素碘;?手术。三者中以抗甲状腺药物疗法最方便和安全，应用最广。中医中药对轻症患者也有一定效果:碘剂仅用于危象和手术治疗前准备:β-受体阻滞剂主要用作辅助治疗或手术前准备，也有单独用于治疗要本病。现将主要甲亢治疗方法分述于后。 (一)抗甲状腺药物治疗 本组药物有多种，以硫脲类为主，其中最常用者有丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)、甲巯咪唑(methimazol,他巴唑tapazol)和甲亢平(carbimazole)。其他如硫氰酸盐或过氯酸钾，因效果不及硫脲类，且可引起肾病和再生障碍性贫血，故不用于治疗。锂(lithiun)化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对甲状腺的作用，但可导致肾性尿崩症，精神抑制等严重反应而不常使用。本章主要叙述硫脲类药物的应用，其药理作用在于阻抑甲状腺内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘，从而妨碍 4甲状腺激素的合成。丙基硫氧嘧啶尚有阻滞T转变为T以及改善免疫监护功能，但对已合3 成的激素并无作用，故用药后需经数日方始见效。 1.抗甲状腺药物的适应证 适用于?症状较轻，甲状腺轻至中度肿大患者;?20岁以 131下青少年及儿童，老年患者;?妊娠妇女;?甲状腺次全切除后复发，又不适于放射性 131碘治疗者;?手术治疗前准备;?辅助放射性碘治疗。 3抗甲状腺药物不宜于周围血白细胞持续低于3.000/mm，或对该药物有过敏反应的患者。 2.剂量及疗程 本病的疗程有明显的个体差异，近年来有人报道采用单剂短程治疗(平均仅3,5个月)而取得和长程治疗相似的效果。但长程疗法(2年或以上)的效果优于短程。长程疗法应用抗甲状腺药物可恢复抑制性T淋巴细胞功能，减少TSAb产生，而短程疗法复发率较高。用药期间大致可分三个阶段。 ?初治阶段:丙基硫氧嘧啶或甲巯咪唑每月用量相应为300,400mg或30,40mg，病情较重者用量更大，3次分服，每8小时服药一次，用药2,3周后，临床表现如无改善应增 。服大剂量，但一般不超过每日60mg。初治阶段约需1,3个月，平均每日可降低BMR约1%药3个月如症状仍明显，应检查有无干扰因素，如不规则服药，服用碘刘、精神或感染等应激。 ?减药阶段:当症状显著减轻，体重增加，心率下降至每分钟80,90次，T或T接近34正常时，可根据病情每2,3周递减药量一次，每次减少5mg，在减药过程中，应定期随访临床表现，基础心率、体重、白细胞以及T和必要时测TSH。递减剂量不宜过快，尽量保持4 甲状腺功能正常和稳定性，逐步过渡至维持阶段，一般约需2,3个月。 ?维持阶段:每日用量为5,10mg，在停药前可再减至2.5,5.0mg，为期约1,1.5年，在不稳定而不愿采用其他者，维持阶段可延至2,3年或更长。 在整个疗程中，务求避免间断服药。在任何阶段中，如有感染或精神因素等应激，宜随时酌增药量，待稳定后再进行递减。经过上述治疗，本病患者约有50%可获痊愈。 3.药物反应 各种抗甲状腺药物的毒性反应种类和发生率基本相似。主要反应有: ?白细胞减少:严重时出现粒细胞缺乏症，以甲基硫氧嘧啶最多，丙基硫氧嘧啶最小，常见于开始服药2,3个月内，但也可见于全程中的任何时间。故在初治疗阶段中应每1,2 3周随访白细胞总数和分类，减药和维持阶段中可每2,4周测一次。白细胞低于4000/mm时应注意观察，回升后可密切观察下改用另一种抗甲状腺药物。也可暂不停药但短期加强的松10mg，一日3次。突发的粒细胞缺乏症主要是对药物的过敏反应，常有咽痛、发热、乏力、关节酸痛等表现，应予以紧急处理，故在服药期间，一旦出现上述症状，应立即随访白细胞 3总数和分类。此外，部分患者于服药前已有白细胞减少(低于4,000/mm)，可在严密观察下试用抗甲状腺药物，有时白细胞反见上升。 ?药疹:多为轻型，极少出现严重的剥脱性皮炎。一般药疹可给予抗组织胺药物，或改用其他抗甲状腺药物。出现剥脱性皮炎趋势时，应立即停药并应用肾上腺皮质激素等。 ?其他:部分患者于服用抗甲状腺药物后，可出现血清谷丙转氨酶增高，一般可加用保肝药物，并在严密观察下继续用药，或改用另一种抗甲状腺药物，如出现黄疸，应倍回注意。此外尚可出现头痛、眩晕、关节痛和胃肠道症状。 (二)辅助药物治疗 抗甲状腺药并不能迅速控制患者的多种症状，尤其是交感神经兴奋性增高表现。故在抗甲状腺药物治疗的头1,2个月内可联合使用β-阻滞剂普萘洛尔(心得安)10,20mg，一日3次，可以改善心悸、心动过速、精神紧张、震颤、多汗等。普萘洛 131尔尚可抑制于甲亢危象和紧急甲状腺手术或放射性碘治疗前的快速准备，且对急慢性甲亢肌病也有一定效果，但对有支气管哮喘、房室传导阻滞、心力衰竭和分娩时禁用，对胰岛素依赖性糖尿病也应慎用。 在减药期开始时可加服小剂量甲状腺干制剂片，每日0.03,0.06g或甲状腺素50,100μg，以稳定下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系，避免甲状腺肿和突眼加重，也有报道认为甲状腺激素治疗，与抗甲状腺药物联用或停抗甲状腺药物后继续单独用，可降低甲状腺自身抗体和减少甲亢复发率。 131(三)放射性碘治疗 :?适应症:?年龄在25岁以上;?对抗甲状腺药物过敏而不可续用适应证和禁忌证 者，或长期治疗无效，或停药后复发者;?甲状腺次全切除术后笔发者;?合并有心脏病、 131糖尿病、严重肝或肾病有手术切除禁忌证者;?甲亢伴有突眼者;?甲状腺内I转换的有效半衰期不小于3天者。 131?放射性碘治疗不适用于下列情况:?妊娠或哺乳妇女;?年龄小于25岁者(宜首选抗甲状腺药物治疗);?有严重或活动性肝、肾疾病患者;?周围血液白细胞数少于 333000/mm者(但如分类中中怀粒细胞在2000/mm以上或经治疗改善后仍可考虑);?重度甲亢患者;?结节性肿伴机能亢进，结节扫描显示“冷区”者。 (四)手术治疗 : 适应证和禁忌证 手术指证有:?甲状腺显著肿大，压迫邻近器官;?甲状腺较大，抗甲状腺药物治疗无效或停药后复发者;?结节性甲状腺肿伴功能亢进者;?胸骨后甲状腺;?不能坚持长期服药而盼望迅速控制病情者。 手术禁忌证有:?第二次甲状腺手术，粘连较多;?高度突眼症，术后有加重的可能;?患者有其他重病或不适宜于手术的情况，如老弱中患者，活动性心、肝、肾病及妊娠等。 毒性弥漫性甲状腺肿疗法选择 年龄等因素 治疗方法选择 (一)年龄 抗甲状腺药物(ATD) 新生儿和儿童 1.首选ATD，2如ATD无效或复发，且甲状腺肿大显著，作手术治疗 1311.后考虑放射性碘 2.ATD无效或复发，或有反应不能继续使用，则先考 <20岁 131虑手术，后考虑放射性碘(RAI)治疗 1.轻症者选ATD 2.中度中上，甲状腺较大，估计ATD无效则或ATD有反应 <40岁 而不能继续使用时，先考虑RAI治疗，后考虑手术治疗。 >40岁 (二)年龄以外的因素 伴甲状腺结节或疑有癌瘤 首选手术治疗 甲状腺高度弥漫性肿大 首选手术治疗 复发 手术后复发 ATD或>20岁者RAI治疗 ATD后复发 手术或ATD治疗，>20岁者尚可作RAI治疗0 RAI后未愈 ATD或第二次RAI治疗 合并妊娠 首选ATD，手术宜在妊娠第4,6月时进行 合并心脏病等严重并发症 首选ATD或RAI治疗 对ATD过敏者 普萘洛尔准备后，<20岁者手术，>20岁者考虑手术或RAI 短期强的松使用下继续使用ATD，无效时改用品种>20岁者，强的松无效时3 伴白细胞低下(<3000/mm) 考虑RAI治疗，或心得安和碘剂准备后手术治疗 伴浸润性突眼 首选ATD，>20岁试用RAI