植物雌激素的作用机制

植物雌激素的作用机制 植物雌激素的作用机制 ?小综述 文章编号:1000—1336(2007)02—0141—03 《生命的化学)2007年27卷2期 CHEMISTRYOFLIFE2007,27(2) 植物雌激素的作用机制 孟庆何平朱晓燕倪鑫 (第二军医大学生理学教研室,教育部分子神经生物学重点实验室,上海200433) 摘要:流行病学研究明,膳食中摄入适量的植物雌激素尤其大豆及谷类食品者.患激素依赖型癌症如乳腺 癌,前列腺癌以及骨质疏松的概率较低.因而,植物雌激素潜在的抗癌,抗氧化及对心血管和骨质的保护作用 近年来备受人们的关注,但是目前关于植物雌激素作用的机制尚未完全阐明.该文介绍近年来有关植物雌激素 作用机制方面的研究进展 关键字:植物雌激素:雌激素受体 中圈分类号:4Q45 雌激素在生长,发育,分化及生殖系统中发 挥着重要作用.另外,雌激素还具有一系列的药 理学作用.如保存骨质以及对心血管和大脑有一 定的保护作用等.因此,目前绝经期妇女纷纷通 过补充外源性雌激素的方法来改善绝经期的症 状.即传统的雌激素替代疗法(estrogenreplace— menttreatment,ERT).但是大型临床实验的结果 表明.雌激素替代疗法有使乳腺癌和子宫内膜癌 的发生概率上升的趋势近年来,临床上广泛采 用选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogen 收稿日期:2006—10—26 作者简介:孟庆书(1981,),女,硕士生,E—mail:meng- fan415@sohu.com;倪鑫(1963,),女,博士,教授,联系作者, E-mail:nxljq2003@yahoo.com.ca regulatemediator.SERM),如他莫西酚和雷洛西 酚.虽然在治疗乳腺癌及骨质疏松症的过程中达 到了预期的治疗效果.但显示均有潜在副作用. 如他莫西酚可增加子宫内膜癌的发病概率而雷洛 西酚则可促进潮热的发生因此.寻找更加安全 的SERM来改善绝经期妇女的健康状况成为医学 界广泛关注的课题 近年来流行病学的研究表明.亚洲国家大豆 的消耗量远高于欧美而乳腺癌发病率较低.推测 与大豆中所含有的植物雌激素(phytoestrogens)的 保护作用有关.实验亦证明,大豆植物雌激素能 够阻止啮齿类动物乳腺肿瘤的发生发展和骨质的 丢失随着研究的深入,人们相继从其他的豆 类,谷物,水果,蔬菜和中草药等植物中发现了 植物雌激素的存在.从而为乳腺癌等雌激素相关 <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<?<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< <<<<<<<<<<<<<<?<<<<<<<<<?<<<< fJ6b(WntI6的一个剪切本)在白血病发生 过程中起关键性的作用.通过RNA干扰导致白血 病细胞程序性死亡【l41 f是一类癌基因.其功能具多样性.突变 导致发育的畸变.从于细胞的丢失到肾和生殖域 的缺失.Wnt蛋白通过自分泌或旁分泌作用与位 于细胞膜上的受体相结合.激活细胞内信号通 路,调节靶基因的表达:在胚胎发育过程中对细 胞的增殖,分化,迁徙,极性和凋亡均起到重要 的作用.Wnt信号通路的异常激活往往与肿瘤的 发生相关联 参考文献 f1】GuoCeta1.Development,2007,134(2):317—325 [2】WangHeta1.J置Chem,2007,282(1):782-791 [3】ChoSHeta1.Development,2o06,133(16):3l67—3177 [4】NiemannSeta1.AmJHumGenet,2004,74(3):558-563 [5】SinglaDKeta1.BiochemBiophysResCOlTnllun,2006,345(2): 789—795 [6】Biason-LauberAeta1.NEng/JMed,2004,351:792-798 【7】KobayashiTeta1.BiochemBiophysResCommun,2005,336 (2):585—595 【8】mI衄waAeta1.BiochemBiophysResCommun,2005,330: 505—-510 [9】HirabayashiYeta1.Development,2Oo4,131:2791—2801 [10】b0vIBeta1.Nature,2005,437(7057):417-421 [11】KempCeta1.DevDyn,2005,233:1064-1075 [12】NaritaTeta1.DevDyn,2005,233(2):282—287 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sponseelement,ERE)结合,从而启动靶基因的转 录植物雌激素与天然的雌激素结构相似,均 具有酚环结构.因此与雌激素的两型受体均可 结合【",但与受体的亲和力相对较弱.雌激素与 ERa和ER[3亲和力相似.而植物雌激素尤其是异 黄酮类对ER[3的亲和力远高于ERatZ1.目前对其 作用机制还未完全阐明.近年来,在不同的细胞 ?MiniReviews 如乳腺癌(MCF一7),神经母细胞瘤(Neuro2A)以及 成骨肉瘤细胞(MG一63)均观察到染料木素和大豆 苷元.通过ERa和ER[3对ERE下游报道基因的 转录调节作用【3】Staar等研究表明,染料木素 和大豆苷元对子宫内膜腺细胞ERa和ER[3mRNA 和蛋白质水平表现为不同的调节作用.即:使 ER[3mRNA和蛋白质上调.而使ERamRNA和蛋 白质水平下调.因此在ERa表达丰富的组织,植 物雌激素通常表现为雌激素拮抗的作用.而在 ER[3表达丰富的组织.植物雌激素表现为雌激素 样作用另外,An等【5】的研究表明,异黄酮类物 质能使ER[3的AF一2(activefactor一2.激活因子一2) 表面更易于结合共调节因子正是由于异黄酮类 选择性结合E43.以及在不同组织雌受体亚型的 分布不同而被推荐为天然的SERM 2.2植物雌激素与酶活性多种生长因子的受 体具有酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活性.生长因子 与受体结合后.可激活PTK进而诱发一系列复杂 的细胞核反应PTK活性如受到抑制会影响细胞 有丝分裂信号的转导.从而抑制细胞的生长繁 殖拓扑异构酶?参与DNA的转录,复制和细胞 的有丝分裂.该酶受到抑制也会影响到细胞的分 裂增殖研究表明.染料木素是酪氨酸蛋白激酶 E和哺乳动物拓扑异构酶?的抑制剂 研究发现.约60%的乳腺癌患者癌细胞中含 有ER,且癌细胞的生长是雌激素依赖性的.众 所周知,雌激素的合成需要芳香化酶,1713一羟类 固醇脱氢酶(1713一hydroxysteroiddehydrogenase, 1713一HSD)等关键酶.Jennifer等研究发现,1O mmo1/L染料木素,哺乳动物木酚素肠内酯和肠二 醇,通过抑制芳香化酶活性而分别抑制70%, 81%,37%的雌二醇合成;50mmol/L的肠内酯和 染料木素通过1713一HSD抑制雌二醇产生分别达 84%,59%,且肠内酯和染料木素的上述作用与 MCF一7增殖的减少密切相关另外.植物雌激素 还可作用于与雌激素合成代谢相关的5仅一二氢睾 酮(5a—dihydrotestoterone,5一DHT)和3B—HSD而 影响雌激素的合成.因此,植物雌激素可能通 过抑制这些酶的活性来发挥抗癌和防癌的作用. 2.3植物雌激素与其他受体的相互作用过氧化 物酶增殖体激活受体(PPAR)属核激素受体超家 族,共有3种亚型(PPARa,PPAR,PPAR8). 这是一类基因转录因子,其中PPAR已被公认在 调控脂肪细胞分化和调控多种代谢(糖,脂肪, ?小综述《生命的化~)2007年27卷2期 CHEMISTRYOFLIFE2007,27(2) 能量代谢等)过程中起重要作用.研究表明.染 料木素和大豆苷元高浓度时均能作用于PPAR (尤其PPAR7),促进脂肪生成,抑制骨形成;低 浓度时则作用于ER促进骨生成,抑制脂肪生成. 转染实验也表明.大豆苷元对PPARa,PPAR7的 激活可以下调其雌激素样转录活性.而对ERa和 ERI3的激活则下调PPAR^y的转录活性.因此某 浓度条件下.ER和PPAR的平衡将决定植物雌激 素对骨生成和脂肪生成的调节作用【8]. 雌激素相关受体(estrogenrelatedreceptor.ERR) 属于核受体超家族.包括ERRa,ERRB,ERR7 三种亚型.虽然ERR氨基酸序列与ER高度一 致,有趣的是.雌激素并不能作为其配体调节基 因转录.而Suetsugi等[91研究表明.异黄酮类物 质如染料木素,大豆苷元,鸡豆黄素A等却均能 作用于ERR激活转录.这提示,植物雌激素作用 与雌激素比较.有其特异之处. 2.4植物雌激素及其相关的信号转导在成骨肉 瘤细胞MG一63细胞中.两种黄酮类物质斛皮素, 山奈酚能明显提高细胞碱性磷酸酶(ALP)的活性. 这一效应能被胞外信号调节激酶(extracellularsig— hal—regulatedkinase.ERK)阻断剂PD98059以及 ER拮抗剂ICI182780减弱.Western印迹结果则 显示.这两种黄酮类物质均能使ERK快速磷酸化 且受到ICI182780的抑制.提示ERK的快速磷酸 化和ER参与了斛皮素,山奈酚对ALP活性的上 调作用.且ERK的快速磷酸化发生在ER被激活 之后【. 核转录因子NF—KB在与炎症相关的基因调节 中发挥重要作用.当细胞受到外界因素刺激时. 胞质内NF—KB与抑制蛋白(IKB)分离并活化.进 人细胞核内与DNA结合启动基因转录.Davis等 研究表明.前列腺癌细胞中染料木素能抑制NF— KB的活化.深人研究表明.Akt信号转导途径参 与调节染料木素对NF,KB的作用[111TNF—在因 雌激素缺乏引起的骨质丢失过程中发挥重要作 用.而TNF—的表达又受NF—KB转录活性的影 响.研究表明无论在体内还是体外.雌马酚均能 抑制脂多糖(LPS)引起的腹腔巨噬细胞TNF—的 表达.且在RAW264.8细胞中雌马酚不仅抑制 NF—KB的DNA结合以及NF—KB依赖的报道基因 的表达.还能阻断IKBa和IKB[3的降解以及亚单 位P65的核转位以上提示雌马酚可能通过阻断 NF—KB的激活而制TNF—表达.从而发挥保存 骨质的作用【121. 除通过基因组方式外.体内许多信号分子可 以与细胞膜受体结合引起细胞内一系列信号转导 来调节基因转录.在乳腺癌细胞,雌二醇通过作 用于G一蛋白偶联的受体即GPR30引发ERK磷酸 化【l31.Maggiolini等【14l研究表明.雌二醇和植物雌 激素如染料木素,斛皮素均可通过ER非依赖的方 式.即作用于GPR30促进与生长相关的基因如 c—f0s表达.在垂体肿瘤细胞.香豆雌酚可能通过 细胞膜受体促进ERK磷酸化以及细胞内钙离子浓 度的升高.从而引起催乳素的快速释放.Liu等 发现.10nmol/L的染料木素30rain内能促进牛大 动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞内cAMP的积 聚.并通过激活PKA途径磷酸化cAMP应答元件 结合蛋白(cAMPresponseelement—bindingprotein, CREB).从而介导了cAMP对基因的转录调控. 3.展望 大量的流行病学及体内外实验的结果表明. 植物雌激素对激素相关性疾病.尤其乳腺癌,前 列腺癌,更年期综合征,骨质疏松症和心血管疾 病等.均具有潜在的预防和治疗作用.但其作用 机制尚未完全阐明.R0ss等研究表明.染料木素 体外虽然能明显抑制乳腺癌细胞MDA—MB一231 的增殖.但对移植人Athymic小鼠MDA—MB一231 没有明显的抑制作用.另有实验表明.某些植物 雌激素有可能导致机体内分泌的紊乱.因此.还 需对植物雌激素作用机制进行更加深人的研究. 为植物雌激素合理,有效的应用提供有力的理论 依据 参考文献 [1]MoritoKeta1.BiolPharmBull,2002,25:48-52 [2】KuiperGGeta1.Endocnnology,1998,1394252—4263 [3]MatsumuraAeta1..,SteroidBiochemMolBiol,2005,94(5): 43l一443 [41StaarSeted.AnfieaneerRes,2005,25:1713-1718 [5]AnJeted..,BiolChem,2001,276:17808-17814 [6】MarkovitsJeta/.CancerRes,1989,49:5111-5117 【7]BmokesJDeta1..,SteroidBiochemMolBiol,2005,94:4617 [8】DangZeted..,BoDeMinerRes,2004,19:853-861 【9]SuetsuqiMeta1.MolCancerRes,2003,1(13):981—991 [10]ProuilletCeta1.Biochempharmaeol,2004,67:1307—1313 【l1]LiYeted.ClipCancerRes,2002,8:2369-2377 [12]KangJSeta1.Biochempharmacol,2005,71:136-143 [131FilardoEJeta1.MolEndocffnol,2000,14:1649—1660 [14]MaggioliniMeta1..,BidChem,2004,279:27008—27016 [151LiuDeto.1.Endocrinology,2005,146:1312-1320