福莫司汀的合成

福莫司汀的合成 第19卷第4期 2005年4月 化工时刊 ChemicalIndustryTimes VoI.19,No.4 Apr.4.2005 福莫司汀的合成 张万金罗艳张燕梅 (广东药学院药物化学教研室,广东广州510224) 摘要以亚磷酸三乙酯为起始原料.经酰化,缩合,还原,酰化,亚硝化反应,合成了福莫 结构经核磁共振氢谱,经 司汀, 红外确证,总收率32.8%. 关键词福莫司汀合成抗肿瘤 SynthesisofFotemustine ZhangWanjinLuoYanZhangYanmei (DepartmentofMedicinalChemistry,GuangdongPharmaceuticalCollege,GuangdongGu angzhou510224) AbstractWithtriethylphosphiteasmaterial,fotemustineWassynthesizedthroughacylation, condensation,reduction, acylationandnitrosificationandit'sstructurewasconfirmedbyHNMRandIR.Thetotalyield was37%. Keywordsfotemustinesynthesisanticancer ?盒堕垡 福莫司汀(fotemustine,I),其化学名为(R,S)一 二乙基一[1一[3一(2一氯乙基)一3一亚硝基脲基]一 乙基]磷酸酯,是由法国施维雅公司研制开发的亚硝 基脲类抗肿瘤药,商品名为武活龙…. 文献报道J,l的合成路线如下: c:Hso\0f?FL—一CH—NH—C——NCH,CH2Cl /I C2H5O0 I 起始原料a一氨基乙基亚磷酸二乙酯在国内市 场很难采购,作者采用了价廉易得的亚磷酸三乙酯为 起始原料,经4步反应合成了I. C2HsOOCH3 CH3COCI\}H2NOH?HCI —PC一0一…一—? / C2HsO CzHsOOCHs \HCOOH/ZIl P——C,NOH /HCl CHO 收稿日期:2004I2一J3 作者简介:张万(1970,)f3.讲师.主要从事药物合成研究. c:Hso\0cHjfL—一cH——NH2'Hcl C2Hs0 CaHsO \0H37P—CH——NH—C——NHCH2CH2Cl / C2HsO 日塞堕壑坌 熔点用毛细管法测定,温度计未经校正;红外光 谱仪为Perkin--Elmer983,固定KBr压片;核磁共振仪 为JeolrXQ(300MHz)NHMRSpectrometer,以四甲基硅 烷(TMS)为内标. 2.1乙酰亚磷酸二乙酯(?)的制备 在250mL圆底烧瓶中,加入亚磷酸三乙酯86g (0.5mo1),乙酰氯7.85g(O.1mo1),室温搅拌反应18 h,减压蒸馏,收集82,84oC/665Pa馏分,得淡黄色油 状液体14.5g(收率80.5%). 2.2a一羟基亚氨基乙基磷酸二乙酯(?)的制备 在250mL圆底烧瓶中,加入(II)9.0g(0.05 mo1),盐酸羟胺4.17g(0.06mo1),氢氧化钠2.4g (0.06mo1),100mL水,室温搅拌反应24h,二氯乙烷 萃取,干燥,浓缩得淡红色油状物7.1g(收率72%). 2.3a一氨基乙基磷酸二乙酯(?)的制备 在附有机械搅拌,冷凝管,温度计的100mL三颈 瓶中,加入(?)4.9g(O.025mo1),(下转第17页) 一 15一 N HH CC O \/ 00 tSHH CC 0 卜 一 一 . , / rjrjCO0\, P \ \/ 00 t5HH CC 赵岳轩聚醚砜一溶剂体系膜性能的研究2005.VoI.19.No.4 酰胺>二甲亚砜>1,4一二氧六环.此由于聚合物与 溶剂间的作用力大于聚合物之间的作用力时,聚合物 才能被溶解_3J.溶剂与聚合物的作用力越强,聚合物 与溶剂在分子水平上的相容性越好:溶剂的面张力 越大,它在表面的富集越强,形成的聚集态孔越大. 另一方面不同溶剂在凝胶水浴中的扩散速度不同,极 性溶剂与水的交换速度大于非极性溶剂与水的交换 速度.因此溶剂的致孔能力及对膜的通水量贡献:二 甲基乙酰胺>二甲亚砜>1,4一二氧六环.也就是说 极性质子溶剂>极性非质子溶剂>非极性溶剂.观察 它们对截留率的影响,结果也反映出不同溶剂对聚合 物的作用力不同.非极性溶剂对聚合物的作用力表现 为小而不均匀,因此在某一区域可能出现大孔的几率 较多.极性非质子溶剂的作用力较非极性溶剂大,极 性质子溶剂与聚合物的作用力又较极性非质子溶剂 大.因此极性质子溶剂和聚合物之间的溶剂化作用 强,聚合物的胶束聚集体分布均匀,因而胶束聚集态孔 的孔径分布较窄,数量较多.所以极性质子溶剂的膜 水通量大,对牛血清白蛋白的截留率高;而非极性溶剂 的膜水通量小,对牛血清白蛋白的截留率低. 3.2聚合物的相对分子质量和含量对膜性能的影响 采用不同相对分子质量和不同含量的聚醚砜,固 定其它条件(以二甲基乙酰胺为溶剂),测定膜孔径, 膜的水通量和对牛血清白蛋白截留率,得到结果见表 2和表3. 表2聚醚砜相对分子质量对膜性能的影响 相对分子质量孔径/(ktm)水通量/(L/m.h)截留率/(%) ,pP 表3聚醚砜含量对膜性能的影响 观察表2和表3可见,随着聚醚砜相对分子质量 的增大和制膜液中聚醚砜含量的提高,膜的孔径减 少,水通量减少,对牛血清白蛋白的截留率增大. 随着相对分子质量增大,聚醚砜的特征粘度增 大,聚合物分子间作用力增加,形成的溶液体系的粘 度增加,膜表面越加致密,形成的胶束聚集态孔小. 同样随着聚合物含量的提高,聚合物体积分数增大, 孔隙率下降.所以水通量减小,对牛血清白蛋白的截 留率增大. ?笪 聚醚砜一溶剂体系中,不同溶剂的致孔能力不 同:二甲基乙酰胺>二甲亚砜>1,4一二氧六环,即极 性质子溶剂>极性非质子溶剂>非极性溶剂.随着 制膜液中聚醚砜含量的增加和聚醚砜相对分子质量 的增大,膜的水通量下降,对牛血清白蛋白的截留率 提高. 参考文献 [1]蒋国梁.中国专利:91106006,1992—07—29 [2]高以煊,叶凌碧.膜分离技术基础.北京:科学出版社,1989:173 175 [3]朱长乐,刘茉娥,等.膜科学技术.杭州:浙江大学出版社,1992:43 44 (上接第l5页) 无水甲酸60mL,锌粉1.95g(O.03mo1),在50,60? 反应3h,过滤,滤液浓缩后加30mL甲醇稀释,通氯 化氢气体至饱和,放置过夜.反应液浓缩,二氯甲烷 萃取,干燥,过滤,滤液浓缩后得红色油状物4.7g(收 率87%). 2.4福莫司汀(1)的制备 在附有机械搅拌,冷凝管,温度计的100mL三颈 瓶中,加入(?)4.36g(O.02mo1),二氯甲烷40mL,冷 至10?后加入2一氯乙基异氰酸酯3.2g(O.03mo1), 搅拌反应2h,然后加人无水甲醇50mL,分批加入亚 硝酸钠4.2g(0.06too1),搅拌反应1.5h,反应液加水 > 稀释,二氯甲烷萃取,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗 涤,干燥,滤液浓缩后过滤得土黄色固体,用异丙醇重 结晶后得白色粉末状固体3.7g(收率65%).mp93 , 95?,HNMR(DMSO—d6),艿(1×10一.):7.40(1H, br),3.87,4.50(5H,m),3.45,3.72(4H,m),1.21, 1.78(9H,m).IR(cm,,KBr压片):3220(),1720 (). 参考文献 [1]张英.杨萍.中罔新药杂志.2001,10(8):524625 【2]LavielleG.ChdennecC.FrenchpatentFR2.536075.1982:Chem.Ab— str.96(1982)654 一一 17—