年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计

年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计 第一章 前言 1.1 高脂血症 高脂血症是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多种脂质高于正常的疾病。由于脂质不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转。因此，高脂血症常为高脂蛋白血症的反映。 高脂血症的分类有多种形式，最为广泛采用的是1970年WHO建议的分类方法。[1] 1.1 高脂血症分类 类型 脂蛋白变化 血脂变化 ? CM? TG???TC? ?a LDL? TC? ?b VLDL?LDL? TG??TC?? ? IDL? TG??TC?? ? VLDL? TG?? ? VLDL?CM? TG??TC? 注:TG一甘油三脂 TC一总胆固醇 CM一乳糜微粒 LDL一低密度蛋白脂 VLDL一极低密度蛋白脂 IDL一中等密度蛋白脂 高脂血症可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有，临床上可分为两类[2]: l 原发性，罕见，指脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷 家族性 以及某些环境因素，通过各种机制所引起的。这些环境因素包括饮食和药物等，属遗传性脂代谢紊乱疾病; 2 继发性，指由于其他原发疾病所引起的高脂血症，这些疾病包括:糖尿病、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病、胰腺、肥胖症、糖原累积病、痛风、阿狄森病、柯兴综合症、异常球蛋白血症等。血脂过多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉积，逐渐形成小斑块(就是人们常说的“动脉粥样硬化” 这“斑块”增多、增大，逐渐堵塞血管，使血流变慢，严重时血流被中断。这种情况如果发生在心脏，就引起冠心病;发生在脑，就会出现脑中风;如果堵塞眼底血管，将导致视力下降、失明;如果发生在肾脏，就会 引起肾动脉硬化，肾功能衰竭;发生在下肢，会出现肢体坏死、溃烂等。 1.2 调血脂药的分类 调血脂药从结构上主要分为以下几类[3]: l 胆汁酸耦合剂; 2 烟酸类; 3 苯氧酸类; 4 HMG-CoA还原酶抑制剂等。 1.3 阿昔莫司(acipimox) 化学名称:5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物分子式:C6H6N2O3 分子量:154.13 5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物 2.1 指导思想 制剂对药物疗效的发挥产生着深远的影响，是药物达到速效、高效、长效、定时、定位作用，同时还可降低药物毒副作用，因此，制剂是新药开发的重要方面。在口服制剂中，分散片是一种前景广阔的新型片剂类型，它相对于普通片剂、胶囊剂具有服用方吸收生物利用度高和不良反应小等特性，日益引起人们的关注。 2.2 设计原则 本设计为主要生产阿昔莫司分散片。当生产品种确定后，就要定生产工艺。要根据流程来选设备。所以，在生产前准备应遵循分散片的流程-设备。要严格按照中国药典中对于分散片的生产工艺的，生产出高质量的分散片产品，力求建成符合GMP要求的制剂车间。 厂址选择 厂址选择时必须贯彻执行国家的方针，政策，遵守国家的法律规则。由于厂址对药厂环境的影响具有先天性，厂址应设在工业区上风位置，厂址周围应有良好的卫生环境，无有害气体，粉尘等污染源，也要远离车站，码头等人流，物流比较密集的工业区域。厂址的交通运输应方便，畅通，快捷，水，电 汽，原材料和燃料的供应要方便。厂址的地下水位不能过高，地质条件应符合建筑施工的要求[9]。 总平面设计 确定厂址后，需要根据工厂项目的产品品种，规模及有关技术要求缜密和总体解决工厂内部所有建筑物和构筑物在平面和竖面上布置的相对位置，运输网、工程网、行政管理、福利及绿化设施的布置等问题，即进行工厂的总图布置。一般药厂包含下列组成:主要生产车间(制剂生产车间、原料药生产车间);辅助生产车间(机修车间、仪表等);仓 库(原料、辅料、包装材料、成品库等);动力设施(锅炉房、压缩空气站、电镀所、配电房等);公用工程(水塔、冷却塔、泵房、消防设施等);环保设施(污水处理、绿化等);全厂性管理设施和生活设施(厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂等);运输、道路等。 工艺流程设计 工艺流程设计是工程设计所有设计项目中最先进的一项设计，但随着车间布置设计的进展，还要不断做一些修改和完善。工艺流程是车间设计的核心，表现在它是车间设计最重要、最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量优劣、经济效益高低，取决于工艺流程的可靠性、合理性和先进性。而且车间工艺设计的其它项目，如工艺设备设计、车间布置等均受工艺流程约束，必须满足工艺流程不能违背。工艺流程设计是用图示的方法将生产过程中所用的设备、物料和能量发生的变化及其流向、管道和仪表表示出来。它是设计和施工的依据，他也是操作及检修的指南。在二阶段中，初步设计阶段需要完成带控制点的工艺流程图(PFD)，并据以作 出物料计算、能量计算、设备及仪表条件等;施工图阶段需要完成管道及仪表流程图(PID)、管道及仪表流程图分为:工艺管道及仪表流程图、辅助系统管道及仪表流程图。前者是以工艺管道及仪表为主体的流程图;后者的辅助系统中包括仪表空气、惰性气、加热用的燃气或燃油等，对流程简单、设备不多的工程项目可并入工艺管道及仪表流程图中。 制剂车间的布置 根据GMP规范，设计应遵循的原则有:?车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。?车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。做到人流、物流协调;工艺流程协调;洁净级别协调。?车间应设有相应的中间贮存区域和辅助房间。?厂房应有与生产量相适应的面积和空间。?车 间内应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。 空调净化系统 其 首要任务是控制室内浮游微粒及细菌对生产的污染。使室内的生产环境的空气洁 净度符合工艺要求，根据GMP对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。据药 品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。 第三章 工艺路线的设计 3.1 处方的选择 阿昔莫司分散片的备用处方 [10]文献中提供了八种处方，具 体处方如下: 处方A: 阿昔莫司 10g 微晶纤维素 960g 羧甲基淀粉钠 10g 低取代羟丙基纤维素 10g 5%,,,,,,水溶液 500g 硬脂酸镁 10g 处方,: 阿昔莫司 1000g 羧甲基淀粉钠 25g 交联聚乙烯吡咯烷酮 25g 5%,,,,,,水溶液 500g 硬脂酸镁 10g 处方C: 阿昔莫司 700g 微晶纤维素 200g 羧甲基纤维素钠 50g 低取代羟丙基纤维素 50g 5%,,,,,,水溶液 500g 硬脂酸镁 10g 处方D: 阿昔莫司 100g 微晶纤维素 100g 羧甲基纤维素钠 20g 交联聚乙烯吡咯烷酮 20g 5%,,,,,,水溶液 250g 硬脂酸镁 2.0g 处方E: 阿昔莫司 500g 微晶纤维素 100g 交联羧甲基纤维素钠 75g 羧甲基淀粉钠 75g 3%,,,,,,水溶液 400g 硬脂酸镁 7.5g 处方F: 阿昔莫司 200g 交联羧甲基纤维素钠 100g 交联聚乙烯吡咯烷酮 100g 3%,,,,,,水溶液 200g 硬脂酸镁 4g 处方G: 阿昔莫司 400g 微晶纤维素 100g 低取代羟丙基纤维素 400g 交联羧甲基纤维素钠 400g 3%,,,,,,水溶液 650g 硬脂酸镁 12g 处方H: 阿昔莫司 250g 低取代羟丙基纤维素 875g 交联聚乙烯吡咯烷酮 875g 3%,,,,,,水溶液 1000g 硬脂酸镁 20g 由于要求分散片在水中尽快地 崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液同时对分散片的质量控制要求进行溶出度检 查，所以它与普通片剂最大的