为了正常的体验网站,请在浏览器设置里面开启Javascript功能!
首页 > Notch信号通路在神经发生中的作用

Notch信号通路在神经发生中的作用

2017-10-24 11页 doc 33KB 76阅读

用户头像

is_079973

暂无简介

举报
Notch信号通路在神经发生中的作用Notch信号通路在神经发生中的作用 Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用 第四军医大学西京医院麻醉科 710032 马 磊 赵昱 侯丽宏 陈绍洋 摘 要:Notch信号通路在神经干细胞分化过程中扮演着重要角色, 维持着神经干细胞增殖、分化、凋亡之间的平衡,对细胞分化命运起 决定性作用。本文综述了Notch信号通路的基本组成、激活方式、其 主要相关分子以及Notch信号通路在中枢神经系统发生中的作用。 关键词:Notch信号通路;神经干细胞;分化 Abstract:Notch signal pathway p...
Notch信号通路在神经发生中的作用
Notch信号通路在神经发生中的作用 Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用 第四军医大学西京医院麻醉科 710032 马 磊 赵昱 侯丽宏 陈绍洋 摘 要:Notch信号通路在神经干细胞分化过程中扮演着重要角色, 维持着神经干细胞增殖、分化、凋亡之间的平衡,对细胞分化命运起 决定性作用。本文综述了Notch信号通路的基本组成、激活方式、其 主要相关分子以及Notch信号通路在中枢神经系统发生中的作用。 关键词:Notch信号通路;神经干细胞;分化 Abstract:Notch signal pathway plays an critical role in differentiation of neural stem cell,which keeps the balance of cell proliferation, differentiation and apoptosis,and determines the cell fate in the differentiation. The paper discussed the basic structure and main components of Notch pathway,the method of activation and the function of Notch signalling in neurogenesis of centrel nerous system. Key words: Notch signal pathway; Neural stem cell; Differentiation Notch基因首先由Metz等发现, 后因证实该基因功能缺失的果蝇 [ 1 ]其翅膀边缘会造成一些缺刻(notches)型而得名。研究表明, Notch是一个高度保守的信号通路,广泛表达于无脊椎动物和哺乳动 物等多个物种,在多种器官及细胞的发育过程中作为主要的仲裁信号通路决定细胞的命运,并且通过细胞间相互作用的方式精确地调节着 [ 2 ][ 3 ]。新近研究表明,Notch信号通路在中细胞的生长、分化及凋亡 枢神经系统特别是在对神经干细胞的调控方面发挥重要作用。本文将综述Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用。 1 Notch 信号通路的组成 人们把Notch受体及其配体以及下游信号转导分子和核内应答过程称为Notch信号通路。一个完整的Notch信号通路包括Notch配体、受体、CSL-DNA结合蛋白以及其它的效应物和Notch的调节分子等。 1.1 Notch配体 Notch 配体在果蝇是Delta 和Serrate,在线虫是Lag-2, 若取Delta、Serrate和Lag-2的首位字母,Notch配体又被称之为DSL蛋白。迄今为止在哺乳动物共发现了5个同源配体, 同源配体有两类: 一般与Delta 同源性高的被称作Delta或Delta-like(Dll), 分别为Dll1、Dll3、Dll4;与Serrate同源性高的被称作Jagged,分别为Jag1 和Jag2。所有的同源配体都是?型跨膜蛋白, 胞外区具有数量不等的表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)样重复序列和富含半胱氨酸的DSL基因序列,DSL基因序列在配体家族中高度保守,在与Notch [ 4 ]受体的相互作用中起关键性作用。配体的胞内区较短,功能尚不清楚。 1.2 Notch受体 在哺乳动物中共发现4个同源Notch受体,分别为Notchl-4。Notch 受体也都是?型跨膜蛋白,其结构在进化过程中高度保守,均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外结构域包含29,36个串联的表皮生长因子样重复序列和3个富含半胱氨酸的LNR重复序列(Lin/ Notch repeats),参与配体DSL的结合及Notch活化。Notch受体的胞内结构域包含一个氨基端RAM(RBP-J-associated molecule)结构区、6个Ank序列(Ankyrin repeat domain)、以及羧基端的转录激活区PEST(praline-glummate-serine-threonine rich domain), RAM 结构域是CBF1/RBP-J(C promoter Binding Factor-1/ Recombination signal Binding protein-J)主要的结合部位,CBF1是Su(H) (Suppressor of Hairless) 蛋白在人或哺乳动物的同源蛋白,Ank序列为CSL DNA结合蛋白的结合区,而PEST序列与调节蛋白的更新有关。 1.3 CSL-DNA结合蛋白 CSL是CBF1、Su(H)、Lag-1首位字母的缩写,他们是Notch信号在核内活化的转录因子,CBF1、Su(H)、Lag-1分别是这个蛋白在哺乳动物、果蝇、线虫的不同名称,在哺乳动物CBF1蛋白又被称为RBP-J。CSL是转录抑制因子,所有CSL蛋白家族成员都能在结构上与Notch受体的胞内段(Notch intracellular domain,NICD)的RAM和Ank序列相互作用,形成复合物,使CSL从转录抑制剂变为转录激活剂,激活下游靶基因的转录。Notch信号途径的靶基因有多种,主要包括HES (Hairy-Enhancer of Split)家族。HES基因编码bHLH 类转录因子,这类转录因子的碱性结构域与DNA 相结合。哺乳动物的HES 家族有7 [ 5 ]。Basak个成员,其中HES-1和HES-5 在Notch 信号通路中发挥作用 [ 6 ]等证实相对HES-1,HES-5基因表达的上调与维持神经干细胞在未分化状态的联系更为紧密,并且发现在哺乳动物大脑发育中HES-5可以作为特定标记物来区分神经干细胞与其它祖细胞。 经典的Notch信号通路分子包括Notch配体、Notch受体和CSL-DNA结合蛋白,此外,Notch信号通路还可包括其他一些修饰分子,如糖基转移酶Fringe、mastermind、膜相关蛋白Numb、TLE/Groucho蛋白,它们对信号转导起协同激活或抑制作用。 2 Notch信号通路的活化及调节 Notch信号转导通路的特点: 其介导细胞与细胞之间的信息转导, 不需要第二信号和蛋白激酶的参与, 可直接接收邻近细胞的信号,此种传导方式虽然不能放大信号, 但对于细胞分化起始过程的精确调控是必需的。Notch受体的细胞外结构域与邻近细胞表面的Notch配体结合后触发其信号转导。当相邻细胞间的Notch受体和配体相互作用后,由γ-分泌酶复合体催化Notch受体的跨膜区发生蛋白裂解,使Notch胞内区(NICD)从细胞膜内侧释放,由此可见,γ-分泌酶是Notch通路中的关键酶,直接影响通路的激活。NICD释放后,直接进入细胞核,通过核定位信号区(RAM结构域和Ank 重复序列)与转录因子RBP-J [ 7,8 ]相互作用,使RBP-J由转录抑制状态变为转录激活状态,即成为转录活化因子,从而诱导下游靶基因的表达,其中最广泛涉及的为碱性螺旋-环-螺旋(basic-helix-loop-helix, bHLH)基因家族。bHLH是一组转录因子,通过一个碱性区域和一个HLH域的异二聚化与DNA形成特 定的接触,Notch信号的下游基因HES就是其中之一。NICD与CSL结合后所产生的效应是多样的,CSL与不同的启动子结合即可产生转录活化或抑制作用。由此可见,Notch在调节基因的表达中可产生促进或拮抗作用。 近年研究表明,一些调节分子可在多个水平调节Notch信号。果蝇的Fringe基因编码的分泌型蛋白可修饰Notch细胞外结构域的EGF重复序列,阻止配体诱导的蛋白裂解,从而抑制Notch的活化;另一种调节分子Numb位于细胞浆内,可通过其PTI3(phos-photyrosine binding)结构域与Notch的细胞内结构域结合,阻止NICD转运至细胞核,抑制Notch信号转导。除过Notch-CSL途径,Notch信号还可通过 [ 9 ]。在这个通路上通过一种泛蛋白化跨核不依赖CSL的途径发挥作用 膜的蛋白质DTX(Deltex)激活Notch,DTX由核内部分和胞内部分构成。 [ 10 ]Yamamoto等发现DTX的同系物DTX1的核内部分可以与转录辅助激活因子P300相互结合,抑制促进型bHLH基因Mash-1的活化,维持神经干细胞在未分化状态,此过程不依赖CSL的途径而发挥作用。 3 Notch 信号通路在中枢神经系统发生中的作用 Notch通路在血管细胞、免疫细胞及中枢神经系统细胞的生长分化中都可产生重要作用。Notch通路最初的作用是决定中枢神经系统的胚胎发生过程中神经干细胞的分化方向,后继研究发现,成年动物脑内Notch信号通路同样具有重要功能,特别与脑缺血损伤后的神经 [ 11,12 ]修复关系密切。激活Notch信号通路可以抑制神经干细胞凋亡, [ 13 ]促进脑缺血后的神经再生和修复过程,且对成熟神经元的突触可 [ 11 ]。同时还发现,这些作用可能系Notch受体和配体塑性有促进作用 的结合,激活了PI3K/Akt和mTOR(Akt的下游分子,是细胞生长中的关键调节因子),并与JAK/STAT信号通路相互协同,从而调节神经细 [ 12 ]胞的存活与分化。 新近研究表明,在RBP-J基因敲除小鼠中,神经元的发生只有微小的缺失,而严重的缺失发生在神经胶质细胞。RBP-J基因在神经胶质细胞的发生中用于维持Sox9的表达,表明Notch通路可促进神经胶质细胞特定基因的表达,这些结果说明Notch信号通路的活化对于神经胶质细胞的发生是必不可少的,它不依赖Notch通路的活化对维持 [ 14 ]神经干细胞于未分化状态的作用。另外,Tsarovina等报道了Notch [ 15 ]通路对早期交感神经节的发育中也起到重要作用。 3.1 bHLH (basic-helix-loop-helix) 在中枢神经系统的发育过程中, Notch信号通路在维持神经干细 [ 16 ]胞的未分化状态和自我更新中起到重要作用,其中发挥关键性作用的bHLH基因有抑制型和促进型两类, 前者包括HES-1、HES-3和HES-5, 后者包括Mash-1、Math、Neurogenin(Ngn)。当抑制型bHLH基因表达时, 神经干细胞的分化被抑制,通过上调HES-1和HES-5基因的表达,抑制神经干细胞分化成为神经元和胶质细胞,从而保持神经元和神经胶质细胞合适的数目和比例。当抑制型bHLH基因缺失时,神经干细胞不能充分地增殖维持未分化状态,过早地分化为神经元, 导致神经胶质细胞数目减少,神经干细胞甚至消耗殆尽;当促进型bHLH 基因表达上调时,不仅可以促使神经元的生成,而且可以诱导Notch 配体的表达,这些配体可以活化邻近细胞的Notch信号通路,上调其HES-1、HES-3和HES-5的表达,从而保持其在未分化状态,这种相互 [ 17 ]。通过实时成像法检测发现HES-1基因的表达在作用被称为侧抑制 神经干细胞中呈现动态波动,并且HES-1基因持续的过表达可以下调原神经基因(Ngn)和Notch配体的表达,由此可以推断两者的表达依赖 [ 18 ]于HES-1表达的波动,从而维持神经干细胞的稳定。抑制型bHLH 和促进型bHLH相互协调共同调节神经干细胞的分化,不仅在神经发生的早期阶段起作用, 并且在脑发育的晚期阶段也发挥重要作用,这对维 [ 19,20 ]持正常的细胞形态及脑结构至关重要。 3.2 Presenilin (PS) [ 21 ]Notch是γ-分泌酶的底物之一,而Presenilin是γ-分泌酶复合物的主要成分。虽然研究发现HES-1的表达没有被PS-1的失活所抑制,但HES-5的表达受到了严重的抑制,此结果仍能说明Presenilin [ 22 ]参与Notch通路对神经发育的调节。在PS-1缺失的小鼠中,脑出血的发生率、围产期的死亡率及神经发育产生缺陷的发生率都明显增 [ 22,23 ]高,认为这可能与Notch通路的下调有关。在PS-2缺失的小鼠中没有发现此类表现型,但比起单纯PS-1缺失的小鼠,PS-1、PS-2同时 [ 24 ]缺失的小鼠表现出更早期并且更加严重的神经发育缺陷。 [ 25 ]Woo-YoungKim等通过对条件性PS-1、PS-2敲除小鼠的研究发现,在胚胎发育中Presenilin对于神经干细胞的循环及扩充是不可缺少的,结果表明Presenilin在神经干细胞的自我更新中发挥着重要作用,从而确保神经干细胞数量的稳定。 3.3 Shh (Sonic hedgehog) [ 13 ]研究表明,Notch配体可通过作用于Notch受体和其下游效应器(PI3K-Akt、mTOR、STAT3、Hes3和Shh)来促进神经干细胞的生存。Jag1可诱导Shh蛋白的长期表达,cDNA转染提示,这一效应位于Hes3的下游。Shh是一种分泌蛋白,其在大脑发育过程中的前体细胞表现 [ 26 ]出促有丝分裂功能。对于Shh缺失的大鼠,其端脑出现异行化,并 [ 27,28 ]且体积变小,大脑的发育和增殖受到严重的影响。海马齿状回 [ 26 ]的Shh过分表达增加海马亚颗粒区细胞的增殖和神经发生。在体外,Shh还可以增加室下区(CNS支持干细胞的限制区)细胞的增殖。 4 结语 中枢神经系统发生是一种多极反应的过程,包括前体细胞的增殖,新生细胞向损伤区域的迁移,细胞分化,进而整合神经元回路以完成细胞的存活,这些过程都依赖于基因的转录。然而,关于中枢神经系统发生的特定转录控制仅取得初步进展,仍有很多机制尚未阐明。近年来对Notch信号通路的研究,已经发现一些关于Notch通路在哺乳动物中枢神经系统发育和大脑局灶缺血后神经发生中的作用,尽管目前还有不少问尚未解决,但研究Notch 信号通路对于以干细胞为中心的组织以及未来细胞移植疗法等都有重要的意义。 参 考 文 献 1( Artavanis-Tsakonas, S. et al. Notch Signaling. Science, 1995, 268 :225-232. 2( Artavanis-Tsakonas, S, Rand MD, Lake RJ, et al.Notch signaling: cell fate control and signal integration in development[ J ]. Science, 1999, 284:770-776. 3( Carlson, M.E., and Conboy, I.M.. Regulating the Notch pathway in embryonic,adult and old stem cells. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7 : 303-309. 4( Purow B W, Haque R M , Noel M W , et al . Expression of Notch-1 and its ligands , Delta-Like-1 and Jaged-1 , is critical for glioma cell survival and proliferation[J ] . Cancer Res , 2005 ,65 (6) :2353-2363. 5( Jarriault S, Brou C, Logeat F, Schroeter EH, Kopan R, Israel A. Signalling downstream of activated mammalian Notch. Nature 1995,377(6547):355-358. 6(Basak O, Taylor V. Identification of self-replicating multipotent progenitors in the embryonic nervous system by high Notch activity and Hes5 expression. Eur J Neurosci. 2007,25(4):1006-1022. 7(T. Honjo, The shortest path from the surface to the nucleus: RBP-J n/Su(H) transcription factor, Genes Cells .1996, 1: 1-9. 8(D. Selkoe, R. Kopan, Notch and presenilin: regulated intramembrane proteolysis links development and degeneration, Annu. Rev. Neurosci.2003, 26: 565-597. 9,Arias AM,Zecchini V,Brennan K(CSL-independent Notch signalling:a checkpoint in cell fate decisions during development?[J](Curt Opin Genet Dev,2002, 12(5): 524-533. 10(Yamamoto N , Yamamoto S , Inagaki F ,et al. Role of Deltex-1 as a transcriptional regulator downstream of the Notch receptor. J Biol Chem ,2001 ,276: 45031-45040. 11(Arumugam TV, Chan SL, Jo DG, et al. Gamma secretase-mediated Notch signaling worsens brain damage and functional outcome in ischemic stroke. Nat Med. 2006,12(6):621-623. 12(Androutsellis-Theotokis A, Leker RR, Soldner F, et al. Notch signalling regulates stem cell numbers in vitro and in vivo. Nature. 2006,442(7104):823-826. 13(Greenberg DA, Jin K. Turning neurogenesis up a Notch. Nat Med. 2006,12(8):884-885. *14(Merritt K. Taylor, Kelly Yeager and Sean J. Morrison. Physiological Notch signaling promotes gliogenesis in the developing peripheral and central nervous systems. Development 2007,134:2435-2447. 15(Tsarovina K, Schellenberger J, Schneider C, Rohrer H. Progenitor cell maintenance and neurogenesis in sympathetic ganglia involves Notch signaling. Mol Cell Neurosci. 2008,37(1):20-31. 16(Yoon K, Gaiano N. Notch signaling in the mammalian central nervous system: insights from mouse mutants. Nat Neurosci 2005,8(6):709-715. 17(Beatus P, Lendahl U. Notch and neurogenesis. J Neurosci Res.1998, 54:125-136. 18(Shimojo H, Ohtsuka T, Kageyama R. Oscillations in notch signaling regulate maintenance of neural progenitors. Neuron. 2008,58(1):52-64. 19(Ageyama R, Ohtsuka T, Hatakeyama J, et al. Roles of bHLH genes in neural stem cell differentiation[ J ]. Exp Cell Res,2005, 306: 343-348. 20,Hatakeyama J, Bessho Y, Katoh K, et al. Hes genes regulate size, shape and histogenesis of the nervous system by control of the timing of neural stem cell differentiation[ J ]. Development,2004, 131: 5539-5550. 21,Wines-Samuelson M, Shen J: Presenilins in the developing, adult,and aging cerebral cortex. Neuroscientist 2005, 11(5):441-451. 22,Handler M, Yang X, Shen J: Presenilin-1 regulates neuronal differentiation during neurogenesis. Development 2000,127:2593-2606. 23,Shen J, Bronson RT, Chen DF, Xia W, Selkoe DJ, Tonegawa S: Skeletal and CNS defects in presnilin-1 deficient mice. Cell 1997,89:629-639. 24,Donoviel DB, Hadjantonakis A, Ikeda M, Zheng H, St George Hyslop P, Bernstein A: Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects. Genes & Dev 1999, 13:2801-2810. Presenilins are required for maintenance of neural stem cells in 25(Woo-Young Kim, Jie Shen. the developing brain. Molecular Neurodegeneration 2008,8;3:2. 26(Lai K, Kaspar BK, Gage FH, Schaffer DV. Sonic hedgehog regulates adult neural progenitor proliferation in vitro and in vivo. Nat Neurosci 2003,6(1):21-27. 27(Chiang C, Litingtung Y, Lee E, et al. Cyclopia and defective axial patterning in mice lacking Sonic hedgehog gene function. Nature 1996,383(6599):407-413. 28(Rallu M, Machold R, Gaiano N, Corbin JG, McMahon AP, Fishell G. Dorsoventral patterning is established in the telencephalon of mutants lacking both Gli3 and Hedgehog signaling. Development 2002,129(21):4963-4974.
/
本文档为【Notch信号通路在神经发生中的作用】,请使用软件OFFICE或WPS软件打开。作品中的文字与图均可以修改和编辑, 图片更改请在作品中右键图片并更换,文字修改请直接点击文字进行修改,也可以新增和删除文档中的内容。
[版权声明] 本站所有资料为用户分享产生,若发现您的权利被侵害,请联系客服邮件isharekefu@iask.cn,我们尽快处理。 本作品所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用。 网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽..)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。

历史搜索

    清空历史搜索