药物化学 抗肿瘤抗生素

药物化学 抗肿瘤抗生素 第三节 抗肿瘤抗生素 第三节 抗肿瘤抗生素 第三节 抗肿瘤抗生素 第三节 抗肿瘤抗生素 第三节 抗肿瘤抗生素 第三节 抗肿瘤抗生素 第三节 抗肿瘤抗生素 第三节 抗肿瘤抗生素 AnticancerAntibioticsAnticancerAntibioticsAnticancerAntibioticsAnticancerAntibiotics 一、抗肿瘤抗生素简介一、抗肿瘤抗生素简介二、多肽类抗肿瘤抗生素二、多肽类抗肿瘤抗生素三、蒽醌类抗肿瘤抗生素三、蒽醌类抗肿瘤抗生素四、抗肿瘤抗生素研究新进展四、抗肿瘤抗生素研究新进展一、抗肿瘤抗生素简介一、抗肿瘤抗生素简介一、抗肿瘤抗生素简介一、抗肿瘤抗生素简介一、抗肿瘤抗生素简介一、抗肿瘤抗生素简介一、抗肿瘤抗生素简介一、抗肿瘤抗生素简介抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物1.定义22222222分类分类分类分类分类分类分类分类一、多肽类抗生素放线菌素D 博莱霉素 二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星盐酸阿霉素米托蒽醌二、多肽类抗肿瘤抗生素二、多肽类抗肿瘤抗生素二、多肽类抗肿瘤抗生素二、多肽类抗肿瘤抗生素二、多肽类抗肿瘤抗生素二、多肽类抗肿瘤抗生素二、多肽类抗肿瘤抗生素二、多肽类抗肿瘤抗生素 放线菌素D博莱霉素 L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSarONOOONH2L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSarBleomycin A2RBleomycinB2RBleomycinA5RPeplomycinRHNSX-HNNHNH2NHHNHNNH2HN HNSNOOHNNHHNOHHOHHOHHOHONHHHONHNOHOOHOHOHOOHONH2ON NH2NOH2NHNHHNH2ONH2NSRO1.11.11.11.11.11.11.11.1结构特点结构特点结构特点结构特点结构特点结构特点结构特点结构特点两个多肽酯环由L-苏氨酸 -、D-缬氨酸-、L-脯氨酸-、N-甲基甘氨酸、L-N-甲基缬氨酸-组成与母核通过羧基与多肽侧链相连3-氨基--二甲基-2-吩恶嗪酮--二甲酸 L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSarONOOONH2L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSar放线菌素DDactinomycin又名更生霉素1.21.21.21.21.21.21.21.2来源来源来源来源来源来源来源来源从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中提取出属于放线菌素族的一种抗生素 L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSarONOOONH2L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSar1.31.31.31. 31.31.31.31.3性状性状性状性状性状性状性状性状本品为鲜红色或红色结晶或橙红色结晶性粉末无臭.遇光极不稳定在乙醇溶液中显左旋性 1.41.41.41.41.41.41.41.4作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制DactinomycinD与DNA结合能力较强结合的方式可逆抑制以DNA为模板的RNA多聚酶从而抑制RNA的合成结合的方式可能是通过其母核吩恶嗪酮嵌入DNA的碱基对之间和碱基对形成氢键肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内嵌入嵌入嵌入嵌入嵌入嵌入嵌入嵌入DNADNADNADNADNADNADNADNA中的作用机制示意图中的作用机制示意图中的作用机制示意图中的作用机制示意图中的作用机制示意图中的作用机制示意图中的作用机制示意图中的作用机制示意图正常的DNA结构药物浅色部分嵌入DNA后的情况引起DNA的形状和长度改变嵌入DNA中的情况为母核嵌入DNA的碱基对之间分别为二个环肽结构伸入DNA双螺旋的小沟内ABC2.2.2.2.2.2.2.2.博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素博莱霉素 Bleomycin争光 霉素 BleomycinA2RBleomycinB2RBleomycinA5RPeplomycinRHNSX-HNNHNH2NHHNH NNH2HNHNSNOOHNNHHNOHHOHHOHHOHONHHHONHNOHOOHOHOHOOHONH2ONNH2NOH2NHNHHNH2ONH2NSRO2.12.12.12.12.12.12.12.1博莱霉素的来 源博莱霉素的来源博莱霉素的来源博莱霉素的来源博莱霉素的来源博莱霉素的来源 博莱霉素的来源博莱霉素的来源为放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养 液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素用于临床的是混合物以A-和B-为主 要成分国产的平阳霉素是Bleomycin经分离所获的纯品 A-博莱霉素的作用机制博莱霉素的作用机制博莱霉素的 作用机制博莱霉素的作用机制博莱霉素的作用机制博莱霉素的作用机制博莱霉素的 作用机制博莱霉素的作用机制博莱霉素Bleomycin和平阳霉素Pingyangmycin抑制胸 腺嘧啶核苷酸掺入从而干扰DNA的合成 BleomycinA2RBleomycinB2RBleomycinA5RPeplomycinRHNSX-HNNHNH2NHHNH NNH2HNHNSNOOHNNHHNOHHOHHOHHOHONHHHONHNOHOOHOHOHOOHONH2ONNH2NOH2NHNHHNH2ONH2NSRO2.32.32.32.32.32.32.32.3博莱霉素的应 用博莱霉素的应用博莱霉素的应用博莱霉素的应用博莱霉素的应用博莱霉素的应用 博莱霉素的应用博莱霉素的应用对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效与放射治 疗合并应用可提高疗效 BleomycinA2RBleomycinB2RBleomycinA5RPeplomycinRHNSX-HNNHNH2NHHNH NNH2HNHNSNOOHNNHHNOHHOHHOHHOHONHHHONHNOHOOHOHOHOOHONH2ONNH2NOH2NHNHHNH2ONH2NSROOOOOOHOHHOOHNH2HOOHOH三、蒽醌类抗肿瘤抗生素三、蒽醌类抗肿瘤抗生素三、蒽醌类抗肿瘤抗生素三、蒽 醌类抗肿瘤抗生素三、蒽醌类抗肿瘤抗生素三、蒽醌类抗肿瘤抗生素三、蒽醌类抗 肿瘤抗生素三、蒽醌类抗肿瘤抗生素七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是 阿霉素米托蒽醌HNHNNHOHHNOH阿霉 素米托蒽醌盐酸多柔比星盐酸阿霉素盐酸多柔比星盐酸阿霉素盐酸多柔比星盐酸阿 霉素盐酸多柔比星盐酸阿霉素盐酸多柔比星盐酸阿霉素盐酸多柔比星盐酸阿霉素盐 酸多柔比星盐酸阿霉素盐酸多柔比星盐酸阿霉素 DoxorubicinDoxorubicinDoxorubicinDoxorubicinHydrochlorideHydrochlorideHydrochl orideHydrochlorideOOOOOHOHHOOHNH2HOOHOHOOOOOHOHHOOHNH2HOOHOH1.1.1.1.1.1.1.1.结构特点结构特点结构特点结构特点结构特点结构特点结构特 点结构特点易通过细胞膜进入肿瘤细胞有很强的药理活性。碱性氨基碱性氨基碱 性氨基碱性氨基酸性酚羟基酸性酚羟基酸性酚羟基酸性酚羟基脂溶性脂溶性脂溶性 脂溶性蒽环配基蒽环配基蒽环配基蒽环配基水溶性柔红糖胺水溶性柔红糖胺水溶性 柔红糖胺水溶性柔红糖胺2.2.2.2.2.2.2.2.来源来源来源来源来源来源来源来源多柔比 星是Streptomycespeucetiumvar.caesius产生的蒽环糖甙抗生素 OOOOOHOHHOOHNH2HOOHOH3.3.3.3.3.3.3.3.作用机制作用机制作用机制作用机 制作用机制作用机制作用机制作用机制主要作用于产生抗肿瘤作用结构中 的蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈 垂直取向氨基糖位于DNA的小沟处D环插到大沟部位嵌入作用使碱基对之间的距离 由原来的0.34nm增至因而引起DNA的裂解4.4.4.4.4.4.4.4.应用应用应用应 用应用应用应用应用广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌甲状腺癌、肺癌、卵 巢癌、肉瘤等实体瘤OOOOOHOHHOOHNH2HOOHOH5.5.5.5.5.5.5.5.构效关系构效关系构效关系构效关系构效关系构效关系构效关系构效关系A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用C-9和C-7位的手性不能改变否则将失去活性若引入双键则使A环结构改变而活性丧失若将C-9位由羟基换成甲基则蒽醌与DNA亲合力下降而活性丧失。 OOOOOHOHHOOHNH2HOOHAAAAAAAABBBBBBBBCCCCCCCCDDDDDDDD 111111114444444455555555666666669999999911111111111111111212121212121212 1313131313131313101010101010101077777777OH5.5.5.5.5.5.5.5.蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系 OOOOOHOHHOOHNH2OHOR1OON0.3nm08nm0.6nm6.6.6.6.6.6.6.6.药效基团药效基团药效基团药效基团药效基团药效基团药效基团药效基团Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说具有孤对电子与生物大分子的有关受体结合抑制某些酶的活性中心改变某些生物膜的通透性共享一个共同的转运体系6.N-O-O6.N-O-O6.N-O-O6.N-O-O6.N-O-O6.N-O-O6.N-O-O6.N-O-O三角形三角形三角形三角形三角形三角形三角形三角形7.7.7.7.7.7.7.7.结构改造结构改造结构改造结构改造结构改造结构改造结构改造结构改造以蒽醌为母核用有氨基或烃胺基的侧链代替氨基糖有可能保持活性而减小心脏毒性氨基或烃胺基侧链起稳定作用使化合物易于嵌入DNA的平面结构N-O-O三角形7.17.17.17.17.17.17.17.1米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌 -O-O7.2N-O-O7.2N- O-O7.2N-O-O7.2N-O-O7.2N-O-O7.2N-O-O7.2N-O-O活性三角结构活性三角结构活性三角结构活性三角结构活性三角结构活性三角结构活性三角结构活性三角结构OOHNHNNHOHHNOHHOHO7.37.37.37.37.37.37.37.3作用作用作用作用作用作用作用作用Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物能抑制DNA和RNA合成抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍心脏毒性较小用于治疗晚期乳腺癌非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发小节小节小节小节小节小节小节小节一、抗肿瘤抗生素简介二、多肽类抗肿瘤抗生素三、蒽醌类抗肿瘤抗生素 OH四、抗肿瘤抗生素研究新进展四、抗肿瘤抗生素研究新进展四、抗肿瘤抗生素研究新进展四、抗肿瘤抗生素研究新进展四、抗肿瘤抗生素研究新进展四、抗肿瘤抗生素研究新进展四、抗肿瘤抗生素研究新进展四、抗肿瘤抗生素研究新进展吲哚咔唑类化合物Staurosporine力达霉素埃坡霉素Epothilones吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑 H-007H-007H-007H-007H-007H-007H-007H-007HNNNOOHNHHO1457811234561qu ot7a7b7c4a4b4c11a12a12b13a1213HHO吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑H-007H-007H-007H-007H-007H-007H-007H-007的发现的发现的发现的发现的发现的发现的发现的发现药物所天然药物二室从采自青岛前海和胶州湾潮间带的海泥、动植物样品中分离得到的放线菌132株、真菌32株等共164株微生物。 ActinomaduraActinomaduraActinomaduraActinomadurasp.sp.sp.sp.007007007007马杜 拉放线菌新种菌丝体浸膏的提取分离 ExtractofExtractofExtractofExtractofEtOACEtOACEtOACEtOACLayer4.8gLayer4.8gLayer4.8gLayer4.8gSilicaVLCSilicaVLCSilicaVLCSilicaVLCCHClCHClCHClCHCl3330:100100:099:198:285:1570:300:100100:099:198:285:1570:300:100Fr.1Fr.2Fr.3CTFr.4Fr.5Fr.1Fr.2Fr.3CTFr.4Fr.5Fr.1Fr.2Fr.3CTFr.4Fr.5Fr.1Fr.2Fr.3CTFr.4Fr.5SilicaVLCSilicaVLCSilicaVLCSilicaVLCPetroleumetherPetroleumetherPetroleumetherPetroleumether 5:5CO5:5Fr.3-6GFr.3-6GFr.3-6GFr.3-6G2222/M/ M/M/MSephadexSephadexSephadexSephadexLH-20LH-20LH-20LH-20CHClCHClCHClCHCl3333:MeOH1:1:MeOH1:1:MeOH1:1:MeOH1:1Fr.3-6G2/MFr.3-6G2/MFr.3-6G2/MFr.3-6G2/MHNNNOOONOCH3H3CHNHNHHNOFr.3-6GFr.3-6GFr.3-6GFr.3-6G2222/M/M/M/MODSVLCODSVLCODSVLCODSVLCMeOH:HMeOH:HMeOH:HMeO H:H2222O50:50O50:50O50:50O50:50Fr.3-6GFr.3-6GFr.3-6GFr.3-6G2222/M/M/M/MHPLCHPLCHPLCHPLCMeCN:HMeCN:HMeCN:HMeCN:H2222O40:60O40:60O40:60O40:6013131313GGGG2222/M/M/M/M14141414GGGG2222/M/M/M/M15mg2.3mg15mg2.3mg15mg2.3mg15mg2.3mgIsolationprocedureforcompoundsIsolationprocedureforcompoundsIsolationprocedureforcompoundsIsolationprocedureforcompounds13131313and14and14and14and14吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔唑吲哚咔 唑吲哚咔唑H-007H-007H-007H-007H-007H-007H-007H-007的结构确定的结构确定 的结构确定的结构确定的结构确定的结构确定的结构确定的结构确定 MSUVIRNMRHNNNOOHNHHO1457811234561quot7a7b7c4a4b4c11a12a12b13a1213HHOHR-TOF-MSSpectrumofCompoundH-007PositiveHR-TOF-MSPositiveHR-TOF-MSPositiveHR-TOF-MSPositiveHR-TOF-MSm/zm/zm/zm/zMHMHMHMH479.1704479.1704479.1704479.1704caldcaldcaldcald.479.1719.479.1719.479.1719.479.1719分子式 不饱和度为 20202020MHMHMHMHMNaMNaMNaMNa内标内标 UVUVUVUVλλλλmaxmaxmaxmaxnmnmnmnmεεεε:23219613243sh19020275sh19720:23219613243sh19020275sh19720:23219613243sh19020275sh19720:23219613243sh19020275sh1972029033212290332122903321229033212318993633296363516748369692331899363329636351674836969233189936332963635167483696923318993633296363516748369692300.20.40.60.811.2210260310360UVspectrumof007inMeOHNNHNOOHMeMeONHMeStaurosporineStaurosporineStaurosporineStaurosporineHNNNOOHNHHO1457811234561quot7a7b7c4a4b4c11a12a12b13a1213HHOIRspectrumofH-007IRspectrumofH-007IRspectrumofH-007IRspectrumofH-007NHNHNHNHCOCOCOCOCOCOCOCO1111HNMRspectrumofH-OO7inHNMRspectrumofH-OO7inHNMRspectrumofH-OO7inHNMRspectrumofH-OO7inDMSO-dDMSO-dDMSO-dDMSO-d6666δ6.976.976.97 6.97dddddddd1H-1H-1H-1H-6666δ8.71s8.71s8.71s8.71s1N1N1N1NHHHH-6-6-6-6HH HH×22222222ΦHHHH×7δδδδ7.32-8.087.32-8.087.32-8.087.32-8.08δδδδ9.259.259.259. 25dΦHHHH×1δ2.02s2.02s2.02s2.02s3H-3H-3H-3H-2222’’’’-CH-CH-CH-CH3333δ2.59 s2.59s2.59s2.59s3H-3H-3H-3H-N-CH3N-CH3N-CH3N-CH3δ5.034.99d5.034.99d5.034. 99d5.034.99d2H-2H-2H-2H-7AB7AB7AB7ABδ5.30d5.30d.