药品生产设备清洗分析方法验证方案(HPLC)

药品生产设备清洗验证(HPLC)方案名称:******共线生产设备清洗的分析方法验证方案方案登记号:MVa-P0011-00引用标准:******质量标准药业有限公司验证方案目录1.验证方案审批................................................................12.概述........................................................................23.验证目的....................................................................24.验证范围....................................................................25.验证日期....................................................................26.验证组织及分工..........................................................27.验证内容....................................................................37.1方法概述...................................................................37.2样品信息及残留限度.........................................................37.3仪器和仪器参数.............................................................47.4溶液的制备.................................................................47.5验证内容及过程记录.........................................................57.5.1系统适用性试验...........................................................57.5.2峰定位及专属性试验.......................................................67.5.3线性试验.................................................................77.5.4取样回收率及精密度试验...................................................77.5.5定量限与检测限试验......................................................107.5.6溶液稳定性..............................................................117.6验证过程偏差分析..........................................................117.7结论......................................................................118.再验证.....................................................................118.1再验证条件................................................................118.2再验证周期................................................................12******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-001.验证方案审批起草:方案起草签名日期分析中心审核:方案审核签名日期质量管理部/QA分析中心/主任批准:方案的批准签名日期质量管理部部长生效:生效日期修订历史:版本号生效日期修订人修订/更改的原因00原始版本第1页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-002.验证概述****、****、****等药品为我公司XX车间XX设备共线生产的品种。为保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，我公司根据GMP(2010年版)的要求，制定XX车间XX设备清洗验证方案。按照VC-P-0，清洁验证方案中所描述的，依据共线生产所有品种的毒性及溶解性，我们选择****药品作为清洗验证的目标化合物，作为清洁溶剂(后续试验所用溶剂应一致，如冲洗、棉签擦拭等)，由矩阵法(制剂)或10ppm法(原料)确定残留药物的限度，根据设备的具体情况确定可操作的清洗方法(如淋洗法，擦拭法等)，按照设备清洁草案进行设备的设备在清洗后药物的残留量符合生产工清洗验证，根据验证结果建立清洁规程，以确保艺和GMP的要求。根据我公司自主开发的****药品质量标准，通过对XX设备清洗液分析方法的摸索、模拟，我们确定对****药品质量标准中的含量检测方法进行优化，以确保该方法具有较高的灵敏度，适合XX设备清洗液的检测，并对涉及的分析方法进行相应的验证，保证清洗验证检测结果的准确性和可信性。3.验证目的通过方法学验证，确保该方法能够准确可靠的检测出XX车间****、****、****等共线品种相关生产设备清洗后的残留药物。4.验证范围本方案适用于XX车间****、****、****等共线生产***品种后的相关设备清洗样品的检测方法的方法学验证。5.验证日期6.验证组织及职责分工人员组成姓名部门职务/职称职责负责验证期间各部门的协调及整个验证过程的具体实施;确保验证过程能按方案规组长分析中心主任/工程师定的程序进行;负责验证方案和报告的审核;负责验证过程中偏差的调查和评价，负责验证文件的管理归档。第2页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-00分析中心工程师负责验证方案的起草及具体实施，负责对分析中心工程师各种验证资料(验证结果)的整理，验证记录的填写，并将验证资料及时交于相关分析中心工程师责任人审核评价，整理归档。分析中心工程师成员负责验证方案的审核以及验证报告的评质量管理部工程师价。保证检验用仪器、设施、计量器具、仪表分析中心计量员被确认并在有效期内;保证验证过程中动力设备的正常运行。7.验证内容7.1分析方法概述按照VC-P-0，清洁验证方案中所描述的，依据共线生产所有品种的毒性及溶解性，我们选择****药品(毒性最大，溶解性最差)作为清洗验证的目标化合物，作为清洁溶剂。****药品采用的是YBH的检测方法，含量采用HPLC法。根据矩阵法(制剂)或(原料)确定了残留药物的限度，然后对此方法的专属性、线性、准确度(棉签的选择，取样回收率以及方法回收率)、灵敏度和溶液稳定性进行了研究。采用验证后的方法对****生产过程中不锈钢反应釜、洁净型离心机、圆形真空干燥机、高效粉碎机、三维运动混合机等相关设备清洗样品中的****药品的残留量进行定量分析。7.2共线生产品种的溶解性数据及残留限度7.2.1共线生产品种的溶解性数据序号共线产品名称在纯化水(或70?注射用水)中的溶解性1******2**3**4**5**6第3页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-00结论:的溶解性最差，为。27.2.2残留限度1.13mg/cm如此大的限度，如有色肉眼可见序号样品名称来源含量或限度批号1******对照品2不锈钢反应釜淋洗液68µg/ml2设备内表面:0.51mg/cm洁净型离心机清洗液3滤布浸泡液:1.7mg/ml2设备内表面:0.1mg/cm圆形真空干燥机清洗液4烘布浸泡液:1.7mg/ml25高效粉碎机清洗液2.4mg/cm26三维运动混合机1.13mg/cm检查人:日期:复核人:日期:7.3仪器和仪器参数高效液相色谱仪型号编号仪器名称天平型号编号色谱柱类型:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱编号:色谱柱规格:150mm×4.6mm～5µm检测波长:268nm柱温:30?流动相:辛烷磺酸钠溶液-甲醇-乙腈(500:225:275)色谱条件【配制:称取辛烷磺酸钠g(约10g)，加水800ml溶解，用10%磷酸溶液调节pH至2.5，加水1000ml;量取辛烷磺酸钠溶液500ml，乙腈275ml，甲醇225ml，搅匀，滤过，即得。】进样量:10μl备注:检验仪器已经过校验?是?否检查人:日期:复核人:日期:7.4溶液的制备试样溶液最好进行浓缩，以便能够监测到，(1)******对照品溶液的制备:精密称取******对照品适量(约含******36mg)，置10ml量瓶中，加水溶解，稀释至刻度，摇匀，得******对照贮备溶液(50倍对照浓度)。精密移取上述贮备溶液1.0ml置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液(C=72µg/ml)。第4页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-00(2)线性贮备溶液:精密移取******对照贮备溶液2.0ml置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得线性贮备溶液(C=144µg/ml)。(3)不锈钢反应釜淋洗液:清洗结束后，取约500ml淋洗液检测(限度浓度为68µg/ml)。2(4)洁净型离心机内表面清洗液:取内壁棉签擦拭样品(擦拭面积为25cm)，置于200ml量瓶中，加水稀释至刻度，超声5min，摇匀，得洁净型离心机设备内表面清洗2样品溶液(限度浓度为0.51mg/cm，样品浓度为63.75µg/ml)。(5)洁净型离心机滤布浸泡样品溶液:取离心机滤布用20L纯化水溶液浸泡20分钟，取滤布浸泡液2.0ml置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得洁净型离心机滤布浸泡样品溶液(限度浓度为1.7mg/ml，样品浓度为68µg/ml)。2m(6)圆形真空干燥机清洗溶液:取内壁棉签擦拭样品(擦拭面积为25c)，置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，超声5min，摇匀，得真空干燥机设备内表面清洗样品2溶液(限度浓度为0.1mg/cm，样品浓度为50µg/ml)。(7)圆形真空干燥机烘布浸泡样品溶液:取离心机滤布用20L纯化水溶液浸泡20分钟，取滤布浸泡液2.0ml置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得洁净型离心机烘布浸泡样品溶液(限度浓度为1.7mg/ml，样品浓度为68µg/ml)。2(8)高效粉碎机清洗样品溶液:取棉签擦拭样品(擦拭面积为25cm)，置于1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，超声5min，摇匀，得高效粉碎机清洗样品溶液(限度浓度为22.4mg/cm，样品浓度为60µg/ml)。2(9)三维运动混合机清洗溶液:取棉签擦拭样品(擦拭面积为25cm)，置于500ml量瓶中，加水稀释至刻度，超声5min，摇匀，得三维运动混合机清洗样品溶液(限度浓2度为1.13mg/cm，样品浓度为56.5µg/ml)。7.5验证内容及过程记录7.5.1系统适用性试验(1)试验方法:取******对照品溶液，依法连续进样5针，记录色谱图。记录******峰面积。色谱图见附图1。(2)可接受限度:对照连续进样5次，******峰面积的RSD应不大于2.0%。理论塔板数按****峰计第5页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-00算应不低于3000。(3)试验结果:对照溶液RSD(%)12345A伊马替尼检查人:日期:复核人:日期:结论评价人:日期:7.5.2峰定位及专属性试验(1)试验方法:(1)空白溶剂:精密量取纯化水10µl注入液相色谱仪，记录色谱图，得空白溶剂色谱图。色谱图见附图2-1。(2)棉签空白:取一空白棉签，置于5ml纯化水中，超声5min，取此溶液10µl注入液相色谱仪，记录色谱图，得棉签空白色谱图。色谱图见附图2-2。(3)清洗用注射用水:精密量取清洗用注射用水10µl注入液相色谱仪，记录色谱图，得清洗溶剂色谱图。色谱图见附图2-3。(4)伊马替尼峰定位:精密量取******对照品溶液10µl注入液相色谱仪，记录色谱图，得伊马替尼峰定位谱图。色谱图见附图2-4。(2)可接受限度:空白溶剂及清洗用注射用水均不得检出******。(3)试验结果:检查人:日期:复核人:日期:结论评价人:日期:第6页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-007.5.3线性试验(1)方法:精密移取线性贮备溶液10.0ml、8.0ml、6.0ml、5.0ml、4.0ml和2.0ml置于10ml量瓶中，加注射用水稀释至刻度，摇匀，得浓度分别为144µg/ml、115.2µg/ml、86.4µg/ml、72µg/ml、57.6µg/ml和28.8µg/ml的线性试验系列溶液。依法测定，记录伊马替尼的峰面积，分别以峰面积A对浓度C进行线性回归，得回归方程和相关系数。色谱图见附图3。(2)可接受限度:线性范围的下限应该尽量小，尽量涵盖或接近所测定的结果线性回归方程的相关系数r>0.99。(3)结果:C(µg/ml)******A伊马替尼回归方程及相关系数检查人:日期:复核人:日期:结论评价人:日期:7.5.4取样回收率及精密度试验(1)棉签的选择:用100ul经过校验的微量注射器吸取100ul******对照贮备溶液(50倍对照浓度)于待选择的棉签上，干燥(烘干、吹干)后，将棉签放置于5.0ml的水中，超声5min，取该溶液，依法进样分析，计算棉签的回收率。每个品牌的棉签重复试验3次。色谱图见附图4(2)方法回收率分别取******对照贮备溶液(浓度µg/ml)6.0ml、5.0ml、4.0ml各三份置于10ml量瓶中，加纯化水稀释至刻度，摇匀，分别得含******浓度约为86.4µg/ml、72µg/ml、57.6µg/ml的回收率试验溶液，进样分析，记录******的峰面积，计算******测得量，与加入量的相比，得方法回收率结果，以回收率测定结果的RSD(%)作为方法精密度试验结果。第7页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-00(3).取样回收率2擦拭法取样回收率:取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm的区域。精密移取2******对照贮备溶液0.5ml，均匀涂布于25cm不锈钢平板上，晾干。用纯化水润湿棉签，按照规定的擦拭方式擦拭样品。将所得棉签全部放入25ml量瓶中，加水稀释至刻度，超声5min，得擦拭法取样回收率样品溶液。重复配制6份回收率溶液并进样对照溶液，按外标法计算回收率。色谱图见附图5。2淋洗法取样回收率:取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm的区域。精密移取2******对照贮备溶液5ml，均匀涂布于25cm不锈钢平板上，晾干或吹干。用250ml纯平面。收集冲洗水于一洁净的大烧杯中，超声化水冲洗(流速、流量?反复冲洗,)此2min混匀，得淋洗法取样回收率样品溶液。重复配制6份回收率溶液并进样对照溶液，按外标法计算回收率。色谱图见附图6。(4)可接受限度棉签的回收率应大于90%(不同品种的棉签选择回收率最高者)，取样回收率测定中，擦拭法取样回收率各测定溶液的回收率应不低于70%，淋洗法取样回收率各测定溶液的回收率应不低于90%，多次取样回收率的RSD应不大于20%。(5)结果棉签的选择最终棉签选择的厂加入量(mg)测得量(mg)回收率%精密度(RSD%)品牌家及批号1-11-21-32-12-22-3方法回收率及精密度结果加入量(µg)测得量(µg)回收率(%)精密度结果测定次数第8页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-00186.4ug/ml23172.0ug/ml23157.6ug/ml23棉签擦拭法取样回收率及精密度结果加入量(mg)测得量(mg)回收率%精密度(RSD%)样品号123456淋洗法取样回收率及精密度结果加入量(mg)测得量(mg)回收率%精密度(RSD%)样品号123第9页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-00456总回收率,棉签回收率，取样回收率，方法回收率=%【备注:总回收率若高于70%，则最终检测结果不需要校正;总回收率若低于70%，则最终检测结果则需要校正。若需校正，校正因子为如何确定,】检查人:日期:复核人:日期:(6)结论评价人:日期:7.5.5定量限与检测限试验(1)方法取线性系列溶液，稀释成一系列不同浓度溶液，依法进样分析，当S/N=10?1时，即为定量限;当S/N=3?1时，即为检测限。色谱图见附图7。(2)结果名称定量限检测限峰高(S，mAU)S/N浓度(µg/ml)检查人:日期:复核人:日期:结论评价人:日期:第10页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-007.5.6溶液稳定性(1)方法取对照溶液，分别于0、1h、2h、4h、6h、8h后进样分析，记录色谱图，记录马替尼峰面积并计算RSD(%)。色谱图见附图8。(2)结果进样时间01h2h4h6h8hRSD(%)A伊马替尼检查人:日期:复核人:日期:结论评价人:日期:7.6验证过程偏差分析验证过程是否存在偏差:是?否?。偏差描述及评价:评价人:日期:7.7结论评价人:日期:8.再验证8.1再验证条件8.1.1仪器更新或大修。仪器确认与该验证无关8.1.2对检验方法进行了修订或检测条件发生了变化。8.1.3原料药合成路线变更或设备发生变化。8.1.4周期性再验证。8.1.5若棉签厂家发生变化，需重新验证棉签回收率。第11页共11页******生产设备清洗分析方法验证方案MVa-P0011-008.2再验证周期每五年进行一次再验证～以证实验证的状态没有发生漂移。第12页共11页