三峡库区两个遗传性白内障家系的发现与遗传学研究

三峡库区两个遗传性白内障家系的发现与遗传学研究 转载自中国科技信息网 对两个遗传性白内障家系进行遗传学调查，分析其遗传规律。方法 对三峡库区病残儿进行医学鉴定，筛查遗传性白内障患儿，寻找具有家族史的先证者进行家系成员发病情况调查，确认他们的型，绘制遗传系谱图，进行遗传学分析。结果 发现2例遗传性白内障。家系I共有3个患者，包括2男1女，呈3代连续遗传；家系II共有4个患者，包括2男2女，呈4代连续遗传。结论 发现了2个遗传性白内障家系，其遗传方式均为常染色体显性遗传。 先天性白内障是儿童常见的致盲眼病，其发病率约为0.01%～0.06%，占儿童致盲眼病的第2位。白内障是胎儿发育过程中晶状体代谢异常导致不同程度，不同形式的晶状体混浊，不仅使视网膜成像模糊，而且阻止视通路的发育[1] 。先天性白内障约有1/3是遗传性的，其遗传方式有常染色体显性、常染色体隐性和X连锁隐性遗传3种，其中常染色体显性遗传性白内障（autosmal dominant congenital cataract ADCC）最为常见[2]。目前ADCC的致病基因尚未明确，对该类家系进行收集与遗传学调查是一项具有重要意义的工作。本研究通过对重庆地区出生缺陷儿童筛查，发现了25个白内障患者，其中1个是具有家族史的先证者。另门诊发现一个具有家族史的遗传性白内障先证者。对该2个家系进行调查，绘制遗传图谱，发该病在两个家系均呈连续遗传，男女同等几率患病。确认其遗传方式均为常染色体显性遗传。 1 与方法 1.1 临床资料 重庆地区病残儿医学鉴定白内障患者25例，发现具有家族族史的白内障先证者1个。家系调查发现，该家系共有成员9人（男性4人，女性5人），患者3人（男性2人，女性1人）。本院医疗门诊发现白内障先证者一例。该家系共有成员16人（男性8人，女性8人），患者4人（男性2人，女性2人），最小年龄21岁，最大年龄91岁。其中1个家系成员中最早发现和诊断为遗传性白内障时间为7岁， 在2个家系成员无近亲婚配，患者母亲否认孕期服用药和药物过敏史、患病史，所有患者无早产史，也无有毒有害物质接触史。 1.2 研究方法 1.2.1 遗传性白内障先证者的发现 在对三峡库区病残儿进行医学鉴定中，通过视力检查及裂隙灯与眼底检查，参考《白内障及其现代手术治疗》[3]中提及诊断，凡晶体表面或晶体内任何部位混浊或功能上影响视力的混浊；筛查为白内障患儿。 1.2.2 家系调查 发现先证者后，通过白内障家系信息调查及问诊途径了解先证者家族成员中白内障的发病情况，按照眼科分型标准，对患者进行眼科学专科检查确诊。 1.2.3家系分析 在获得了充分的系谱图资料之后，从先证者出发，追溯家庭成员的亲缘关系，应用Cyrillic2.1软件绘制家系图谱，参照Mckusick《在线人类孟德尔遗传》[4]确定遗传方式，评估遗传风险。 2 结果 2.1 临床表现 家系Ⅰ：该家系共有3代9人，现存7人，患病3人，包括2男1女，3人均已行双眼白内障囊外摘除术。患者均为双眼受累，双眼晶体核密度增加，晶体核心混浊，均匀或点片状混浊。患病个体术前均有较严重的视力障碍，影响日常生活。见家系Ⅰ系谱图。 Ⅱ1 男，39岁，10岁时检查为双眼白内障，双眼已行白内障囊外摘除术，双眼视力各为0.4。 Ⅱ4 女，36岁，7岁时患病，检查为双眼白内障左眼晶状体混浊，右眼白内障囊外摘除手术后，视力：左数指/20cm，右0.6。 Ⅲ2 男，12岁，8岁时患病检查为双眼白内障，双眼白内障囊外手术治疗，视力右0.3，左0.3，左眼下方可见白色膜状物。 家系Ⅱ：该家系共有4代16人，现存15人，患病4人，其中2人已行双眼白内障囊外摘除加人工晶体植入术。患者均为双眼受累，双眼晶体核密度增加，晶体核心混浊，均匀或点片状混浊。患病个体术前均有较严重的视力障碍，影响日常生活。见家系Ⅱ系谱图。 Ⅰ2 女，91岁，32岁开始双眼视力下降。17年前双眼遗传性白内障囊外摘除，视力右眼0.4，左眼0.3。 Ⅱ4 女，78岁，20岁时患病。双晶体核密度进行性增加，成人核性混浊，视力右0.15，左0.2。 Ⅲ5 男，54岁，22岁时患病。双眼行白内障囊外摘除术+人工晶体植入，视力右0.6，左0.4，追溯病例为晶体核性混浊。 Ⅳ 男，28岁，双眼胎儿核，可见少许点状闪亮小体，视力左右各0.8。 2.3遗传方式 在获得了充分的系谱图资料之后，从先证者出发，追溯家庭成员的亲缘关系，应用Cyrillic2.1软件绘制家系图谱，参照Mckusick《在线人类孟德尔遗传》确定遗传方式系均为常染色体显性遗传。 3 讨论 先天性白内障是儿童常见眼科疾病,为出生时或出生后第一年内发生的晶状体混浊,可为家族性或散发性;可以单眼发病或者双眼发病;可以伴发或不伴发其他眼部异常或遗传性、系统性疾病。发病原因有两类:一类是环境因素，是造成先天性白内障的重要原因。包括母亲怀孕前3个月宫内病毒性感染;或是应用一些药物,如全身应用糖皮质激素,一些抗生素,特别是磺胺类药物;或是暴露于X射线;或是母亲怀孕期患有代谢性疾病,如糖尿病、甲状腺功能不足、营养和维生素极度缺乏等。另一类是遗传因素, 约占先天性白内障的1/3；其遗传方式有常染色体显性、常染色体隐性和X连锁隐性遗传3种，常见为常染色体显性遗传[2，5]。 本次重庆地区出生缺陷筛查中，发现25个白内障患儿。其中1例具有家族史。其余24例患儿病因尚不明确，仍需进一步对他们进行有关环境因素调查及遗传因素的随访。本次研究对具有家族史的患儿进行白内障家系调查，该家系共有成员9人（男性4人，女性5人），患者3人（男性2人，女性1人），均双眼同时受累。疾病呈代代连续遗传，且发病无性别差异。根据Mckusick《在线人类孟德尔遗传》确定该家系白内障的遗传方式是常染色体显性遗传[4,6]。符合目前该遗传病以常染色体显性遗传为主的流行病学特点。该家系中，患儿的疾病发现年龄均在学龄期（6岁~12岁）。可能与患者无条件进行早期检查有关。本次调查提示，该家系后代需进行先天性白内障早期遗传学筛查，以确保不错过最佳治疗时机。家系2源于本单位临床门诊发现，该家系共有成员16人（男性8人，女性8人），患者4人（男性2人，女性2人），其发病规律同家系Ⅰ，双眼同时发病、代与代之间连续遗传，虽然该家系成员发病年龄在20岁~30岁前后。但调查发现该家系患者症状呈进行性加重。提示该家系成员发病年龄远在他们被查出之前。这些结果均提示该家系白内障属于遗传性的，且遗传方式也属于ADCC。 随着分子遗传技术的发展，对遗传性白内障发病的分子机制已取得了较大进展，已发现有20多个位点的突变能致常染色体显性白内障的发生。一般认为收集有明确家族遗传病史的大家系，进行致病基因的定位与克隆，是研究遗传病发病机制，进行遗传咨询和产前诊断预防疾病发生的关键步骤[7-8]。由于常染色体显性遗传性白内障具有明显的遗传异质性，即相同表型的白内障可由不同基因突变所致，而同一基因的不同突变或相同突变也会造成不同类型的白内障发生。所以收集遗传性遗传性白内障家系，提取DNA，为对其致病基因的广泛深入研究，检测遗传性遗传性白内障家系中的致病基因，阐明其发病机制，对预防疾病的发生有其重要意义。