干细胞移植治疗糖尿病

中国组织工程研究与临床康复 第 15卷 第 49期 2011–12–03出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research December 3, 2011 Vol.15, No.49 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH 9291 干细胞移植治疗糖尿病*★ 李 雪，陈 秋 Stem cells transplantation for treatment of diabetes mellitus Li Xue, Chen Qiu Abstract BACKGROUND: Stem cells transplantation can treat diabetes mellitus on cell and gene levels to achieve cl inical cure. OBJECTIVE: To review the research progress addressing stem cells transplantation for diabetes mellitus. METHODS: A computer based search was conducted in PubMed database and Chinese Journal Full-text database for relevant articles published from January 2000 to June 2010, with keywords of “stem cells, diabetes mellitus, transplantation, insulin-secreting cell, treatment” in English and Chinese, respectively. A total of 27 articles were reviewed. RESULTS AND CONCLUSION: Diabetes mellitus is a group of metabolic disease characterized by chronic high blood sugar, which is caused by absolute or relative deficiency of insulin. Currently there is no treatment to cure it. Stem cells have a strong self-renewal and differentiation potential, which can be induced to differentiate into insulin-secreting cells to regulate blood sugar in vivo and in vitro , and they become the new resource of a substitute of islet ß cells. At present, stem cells transplantation on treatment of diabetes mellitus has made some progress in animal experiments and small-scale clinical studies. Li X, Chen Q. Stem cells transplantation for treatment of diabetes mellitus.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(49):9291-9294. [http://www.crter.cn http://en.zglckf.com] 摘要 背景：干细胞移植可以从细胞和基因水平治疗糖尿病，从而达到临床治愈。 目的：综述近年来国内外干细胞移植治疗糖尿病的相关研究进展。 方法：应用计算机检索 2000-01/2010-06 PubMed数据库、中国期刊数据库相关文章，检索词为“stem cells，diabetes mellitus，transplantation，insulin-secreting cell，treatment；干细胞，糖尿病，移植，胰岛素分泌细胞，治疗”，共纳入 27篇文章进行综述。 结果与结论：糖尿病是一组由于胰岛素绝对或相对不足所引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，目前尚无根治的方法。 干细胞具有极强的自我更新和多向分化潜能，可诱导分化为胰岛素分泌细胞，在体内和体外发挥调节血糖的作用，成为胰岛 ß细胞替代物的新资源。目前干细胞移植治疗糖尿病已在动物实验和小规模临床研究中取得了一定成果。 关键词：糖尿病；干细胞；移植；胰岛素分泌细胞；治疗 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.49.040 李雪，陈秋．干细胞移植治疗糖尿病[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(49):9291-9294. [http://www.crter.org http://cn.zglckf.com] 0 引言 糖尿病是一组由于胰岛素绝对或相对不足 所引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。 现有的控制饮食、运动、口服降糖药物及胰岛 素治疗方法并不能根治糖尿病。 重建内源性胰岛素分泌系统成为治疗糖尿 病的关键。胰岛细胞移植由于胰腺供体不足和 移植免疫排斥等问题而受到限制。随着干细胞 理论和技术的发展，干细胞成为胰岛β细胞替 代物的新资源，干细胞移植成为治疗糖尿病的 新方法，可以从细胞和基因水平治疗糖尿病， 从而达到临床治愈。 本文就干细胞移植治疗糖尿病的机制、干 细胞来源、分子标志及临床应用现状等做一综 述。 1 资料和方法 1.1 资 料 来 源 文 章 由 第 一 作 者 检 索 2000-01/2010-06 的文献，英文以“ Stem cells,diabetes mellitus,transplantation，insulin- secreting cell， treatment ”为检索词检索 PubMed数据库；中文以“干细胞，糖尿病，移 植，胰岛素分泌细胞，治疗”为检索词检索中国 期刊全文数据库。检索的文献包括基础、临床研 究文章和综述文献，共检索到 113篇文献。 1.2 纳入与排除 纳入标准：文章所述内容应与干细胞的来 源、诱导分化、分子标志物，其治疗糖尿病的机 制、临床研究等相关。 排除标准：①陈旧性文献。②重复性文献。 ③Meta分析类文章。 Department of Endocrinology, the Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China Li Xue★, Studying for master’s degree, Department of Endocrinology, the Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China 83908325@qq.com Correspondence to: Chen Qiu, Doctor, Master’s supervisor, Professor, Department of Endocrinology, the Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China chenqiu1969@ yahoo.com.cn Supported by: the Applied Basic Research Fund of Sichuan Province & Sichuan Health Bureau* Received: 2011-05-20 Accepted: 2011-06-21 万方数据 李雪，等．干细胞移植治疗糖尿病 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 cn.zglckf.com 9292 www.CRTER.org 1.3 质量评估 计算机初检得到 113 篇文献， 阅读标题和摘要进行初筛，排除研究目的与此 文无关及内容陈旧重复性研究，共保留 27篇文 献进行综述。第一作者仔细阅读 27篇文献，从 干细胞的来源、诱导分化、分子标志物及其治 疗糖尿病的机制、临床研究等方面进行综述。 2 结果 2.1 干细胞移植治疗糖尿病的机制 干细胞移植 治疗糖尿病的机制目前尚未完全阐明，可能与 以下机制有关： 调节免疫平衡，诱导免疫耐受：干细胞移植后， 多种免疫细胞、免疫调节因子、抗体、补体等 发生改变，可纠正胰岛内紊乱的免疫状态，重 建新的免疫平衡。间充质干细胞可分泌多种抗 炎和免疫调节因子；抑制树突状细胞的分化和 成熟，削弱其抗原提呈作用；抑制 T细胞和 NK 细胞的增殖和活化，改变其细胞表型，从而诱 导免疫耐受，降低受体免疫细胞对β细胞的损 伤。 胰岛组织的损伤修复：干细胞具有极强的自 我更新及多向分化潜能，体内外研究均证实干 细胞可诱导分化为胰岛样细胞，表达胰岛相关 基因，分泌胰岛素，且胰岛素分泌水平受血糖 浓度调节。干细胞移植后其高效归巢性使其向 受损的胰岛组织迁移，一方面在胰腺微环境中 通过自身增殖分化为胰岛样细胞修复损伤的胰 岛组织，另一方面干细胞可分泌多种生物活性 物质和生长因子，促进残存胰岛 ß细胞的增殖 和(或)胰腺干细胞的分化，促进内源性胰岛细胞 的再生与修复，从而改善胰岛功能 [1]。 改善胰腺局部微环境：干细胞可分泌多种生 物活性物质和生长因子，如转化生长因子β、 血管内皮生长因子等，这些活性物质和生长因 子对胰岛发育、ß细胞存活和胰岛素分泌具有重 要的调节作用，且可促进血管内皮细胞分裂， 形成新血管，为胰腺提供营养丰富的局部微环 境。 改善胰岛素抵抗：干细胞移植后，可以增加 细胞内运糖蛋白的敏感性，促进胰岛受体与胰 岛素的结合，从而改善胰岛素抵抗。 2.2 干细胞的候选细胞 干细胞是一种具有极 强自我更新能力和多向分化潜能的细胞群，分 为胚胎干细胞、成体干细胞和诱导多能干细胞。 胚胎干细胞：胚胎干细胞是指来源于囊胚的 内细胞团和受精卵发育至桑椹胚之前的胚胎细 胞。胚胎干细胞具有全能性，理论上具有可发 育成各种组织器官的潜能。由于伦理学的限制， 胚胎干细胞的研究大部分是动物实验，已有很 多研究结果证实胚胎干细胞可以诱导分化为胰 岛素分泌细胞。Lumelsky 等[2]首次采用“五步 法”诱导小鼠胚胎干细胞分化为能表达胰岛素 及其他胰岛激素的类胰岛组织细胞，且其表达 受葡萄糖诱导。将这些细胞团植入糖尿病小鼠 皮下，发现这些细胞团可聚集维持胰岛样结构， 并有血管生成。但这些分化细胞的胰岛素分泌量 小于正常胰岛细胞的胰岛素分泌量。Vaca 等 [3] 运用烟酰胺诱导D3系胚胎干细胞分化为表达胰 岛素、C肽和葡萄糖转运子 2的阳性细胞，且其 胰岛素和 C 肽的释放受葡萄糖浓度调节。将分 化细胞移植入链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠左 肾被膜后，可使所有小鼠保持正常血糖 7周。 在人胚胎干细胞研究方面，Amour 等[4]采 用改良五步法模拟胰腺分化发育过程，加入诱 导因子，将人胚胎干细胞体外诱导定向分化为 能够产生胰岛素、胰高血糖素、胰多肽的胰腺 内分泌细胞。但人胚胎干细胞诱导定向分化为 胰岛素分泌细胞存在分化效率低、不稳定、成 熟低的问题。 成体干细胞：成体干细胞是存在于机体组织 器官中的干细胞，具有多能性，理论上在特定 的条件下可以分化为特定的组织器官，是组织 器官修复和再生的基础。 胰腺干细胞：胰腺干细胞主要存在于胰腺导 管和胰岛内。Ramiya 等 [5]从尚未发病的 NOD 鼠的胰腺导管上皮细胞诱导分化得到“产生胰 岛的干细胞”，体外培养传代 3年，进一步增殖 分化为有较典型的胰岛样结构的细胞团，包括 a，ß，d 细胞，表达一系列胰岛标志，能分泌 胰岛素并受葡萄糖诱导，移植入 NOD 鼠可显 著降低其血糖，并逆转其糖尿病症状。Chen 等 [6]通过研究证明人的胰腺导管上皮细胞表达 CK-19 阳性细胞，是胰腺干细胞的主要来源， 并能诱导分化为胰腺内分泌细胞。 骨髓干细胞：骨髓干细胞中包含间充质干细 胞、造血干细胞、内皮祖细胞等多种干细胞亚 群。体外研究和动物实验显示，骨髓来源的干 细胞在体外和体内均具有分化为胰岛素分泌细 胞的能力，这些细胞具有类似胰岛的形态结构， 可表达胰岛素、胰升糖素等胰岛特异性标志分 子，具有成熟胰岛 ß细胞的超微结构和葡萄糖 依赖的胰岛素分泌反应，移植后可发挥降糖效 应。Ianus等 [7]将表达绿色荧光蛋白的雄性小鼠 成都中医药大学 附属医院内分泌 科，四川省成都市 610075 李雪★，女，1985 年生，四川省峨眉 山市人，汉族，成 都中医药大学在 读硕士，主要从事 干细胞移植及糖 尿病方面的研究。 83908325@qq. com 通讯作者：陈秋， 博士，硕士生导 师，教授，主任， 成都中医药大学 附属医院内分泌 科，四川省成都市 610075 chenqiu1969@ yahoo.com.cn 中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号: 1673-8225 (2011)49-09291-04 收稿日期：2011-05-20 修回日期：2011-06-21 (20110516019/GW·W) 万方数据 李雪，等．干细胞移植治疗糖尿病 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH 9293 www.CRTER.org 间充质干细胞移植到经过致死量照射的野生型同种雌 性小鼠体内后，检测到Y染色体和绿色荧光蛋白双阳性 细胞，从胰岛中分离和纯化的绿色荧光蛋白阳性细胞具 有类似胰岛 ß细胞的形态、基因表达及胰岛素分泌功能 的特性。高峰等[8]将骨髓间充质干细胞诱导分化形成胰 岛素分泌细胞，移植到链脲佐菌素糖尿病大鼠肾包膜 下，胰岛素分泌细胞分泌胰岛素，大鼠体内胰岛素水平 明显升高，血糖水平显著降低，糖尿病症状得到缓解。 Rachdi等 [9]研究表明小鼠胰岛中有 10%~20%的胰岛素 阳性细胞可检测出造血干细胞的 KIT标志物，说明造血 干细胞参与胰岛细胞的再生。 脐血干细胞：脐血中含有造血干细胞及多种非造血干 细胞和前体细胞，如间充质干细胞、内皮前体细胞和非 限制体干细胞等。多项研究表明脐血干细胞具有向胰岛 素分泌细胞分化的潜能，且脐血来源丰富，取材简便， 淋巴细胞较原始，免疫原性较低，移植治疗糖尿病有 巨大潜能。Chao等 [10]将人脐血间充质干细胞进行体外 诱导分化，得到胰岛样细胞团，在这些细胞团中可以 检测到胰岛素和其他诱导 ß细胞相关基因的表达，将 其移植到 STZ 处理的大鼠体内，可显著降低血糖。 Ende等 [11-12]将人脐血单个核细胞经静脉分别注入 1型 和 2型糖尿病小鼠体内，能缓解糖尿病症状，显著降低 血糖，延长存活时间。Michael 等 [13]经外周静脉对 15 例新诊断的 1型糖尿病患儿进行了自体脐血干细胞的移 植治疗，患儿内源性胰岛素分泌衰退的速度减慢，其胰 岛素量和代谢控制等情况得到改善，无明显不良反应。 其他来源干细胞：近年来越来越多的研究表明干细胞 具有可塑性，一种类型的干细胞可以转分化为另一种类 型的组织，可跨胚层分化。已有研究证实来源于肝 [14]、 神经及脂肪等的干细胞可诱导分化为胰岛样细胞[15-16]， 表达胰岛相关基因，移植后可改善糖尿病小鼠血糖水平。 诱导多能干细胞：诱导多能干细胞是利用去分化技术 使成熟细胞幼稚化，成为类似胚胎干细胞的具有多能性 和自我更新能力的干细胞。中国北京大学成功地利用糖 尿病小鼠的皮肤成纤维细胞建立了诱导多能干细胞，通 过对诱导多能干细胞的改造和分化得到了具有正常功 能的胰岛 ß细胞 [17]。 2.3 胰腺干细胞的分子标志 通过识别胰腺干细胞特 异的分子标志，不仅可以将胰腺干细胞鉴定、分离及纯 化出来，而且对于研究胰腺干细胞膜内外信号转导机 制、胰腺干细胞的个体发育机制及干细胞定向诱导分化 为 ß细胞的分子调控机制等均有重要意义。目前研究较 多的胰腺干细胞分子标志有以下几种： Pdx-1：Pdx-1即胰十二指肠同源异型盒基因，是在 胰腺发育早期表达的一个关键性转录因子，是已知最早 表达的分子标志。Pdx-1对于肠内胚层背侧及腹侧胰芽 的生长分化起重要作用 [18]，调节包括胰岛素、Glut2 在 内的多种基因，随着胰腺的发育，Pdx-1的表达逐渐减 弱。Pdx-1纯合缺陷的小鼠胚胎不能发育成胰腺组织， 杂合缺陷的小鼠出生后将发展为糖尿病 [19]。 Nestin：Nestin 是在神经干细胞中发现的一种中间 丝蛋白，已被确认为神经干细胞的标志之一。胰腺与 中枢神经系统具有相似的发育机制，有报道指出在成 年胰岛内存在 Nestin 阳性细胞，其后研究发现巢蛋白 阳性细胞广泛存在于胚胎期和成年胰岛、胰导管及中 心腺泡内 [20-21]。Peters 等 [22]将 Nestin 阳性的胰腺导管 未分化上皮样细胞诱导分化成胰岛细胞的 1个亚群，证 明 Nestin是胰腺干细胞的一个分子标志，可能起着促进 胰腺干细胞分化的作用。 Ngn3：Ngn3 是碱性螺旋-环-螺旋蛋白(bHLH)转录 因子之一，在胰腺发育过程中短暂表达，成熟胰腺中不 表达，故被认为是胰腺内分泌前体细胞的标记物。Ngn3 对胰腺内分泌细胞的分化起重要作用，它的缺失导致所 有内分泌细胞系的缺失 [23]。 CK-19：CK-19是细胞角蛋白的片段，是胰腺干细胞 的分化标志之一，胰腺内分泌细胞来源于角蛋白阳性的 内胚层上皮细胞，在胰腺分化发育的所有阶段都有角蛋 白表达，胰腺诱导分化完成后不再表达。Feng 等 [24]从 胎猪胰岛获得的导管上皮细胞中分离得到 CK-19 阳性 的细胞，其体外增殖活力很强，经诱导后分化为分泌胰 岛素的胰腺内分泌细胞，且伴有细胞超微结构的改变。 Chen 等 [6]通过研究证明人的胰腺导管上皮细胞表达 CK-19阳性细胞，是胰腺干细胞的主要来源，并证实这 种 CK-19阳性细胞能诱导分化为胰腺的内分泌细胞，因 此表明 CK-19也是胰腺干细胞的重要分子标志。 其他标志物：目前已确认的胰腺干细胞标志物还有葡 萄糖转运子 2、波形蛋白、酪氨酸羟化酶 TH、ß-半乳 糖苷酶、Pax4 等。可能还有更多的更有特异性的其他 胰腺干细胞标志物等待进一步的探索发现，而探索分析 的方法也有待进一步的改进。 2.4 干细胞临床应用研究现状 目前干细胞移植作为治 疗糖尿病的新方法也开始进行小规模的临床研究，并取 得了初步成果。骨髓和脐血来源的干细胞因其来源充 足、取材简易，且移植后免疫排斥反应弱而成为研究的 热点。但目前的临床试验缺乏严格的随机对照研究设 计，且样本量均非常小，缺乏长期随访的研究数据，远 期疗效和安全性尚未可知，作用机制尚未完全阐明，影 响临床疗效的相关因素也待确定。2003-11/2006-07， 巴西研究人员采用大剂量免疫抑制剂后进行自体非清 髓性造血干细胞移植治疗 15例新诊断 1型糖尿病患者， 结果在 7~36 个月的随访中，14 例患者停用胰岛素(最 长达 35个月，最短也达 1个月)，其中 13例糖化血红 蛋白水平维持在 7%以下。2009年此项研究增添病例数 8例，通过平均 29.8个月的随诊，20例在治疗前未发 万方数据 李雪，等．干细胞移植治疗糖尿病 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 cn.zglckf.com 9294 www.CRTER.org 生酮症酸中毒，未应用过皮质醇者摆脱了用胰岛素治 疗，其中 12例在平均 31个月内持续保持稳定水平，8 例停用胰岛素一段时间后皮下注射小剂量胰岛素 (0.1~0.3 U/kg)即可将血糖控制平稳，随着时间的延长， 其中 2例又重新摆脱了胰岛素治疗。在不良事件方面， 23例患者中 2例出现无菌性双侧肺炎，3例出现迟发内 分泌功能异常，9例发生精子减少症，无死亡病例[25-26]。 2006 年沈山梅等 [27]进行了国内首例自体非清髓性造血 干细胞移植治疗 1型糖尿病，该患者移植后第 27天开 始停用胰岛素接近 2年，血糖控制良好，HbA1c稳定于 7%以下，C-P水平较移植前升高。Michael等 [13]直接将 自身脐血通过外周静脉注入 15例 1岁以上 1型糖尿病 患儿，经过 2年时间的连续观察，发现受试者的胰岛素 量和代谢控制等情况得到改善，无不良反应发生。 3 讨论 目前干细胞移植治疗糖尿病还处于动物实验和小规 模临床试验阶段，虽然已取得了初步成果，但是要把干 细胞移植治疗糖尿病常规引进临床，还有许多问题需要 解决，如：胚胎干细胞因伦理和致癌性问题，在临床应 用中受到很大限制；目前的干细胞诱导分化技术效率 低，且分化后的细胞胰岛素分泌量远低于正常胰岛细胞 的分泌量，无法满足临床需求。如何寻找最佳的扩增和 诱导来提高分化率，如何平衡干细胞的增殖与分 化；干细胞在体内的诱导分化不易控制，存在致畸和肿 瘤的风险，如何在提高干细胞增殖效率的基础上降低其 致畸和肿瘤风险；1型糖尿病为自身免疫性疾病，如何 防止胰岛细胞的免疫损伤及移植后的免疫再损伤等。相 信在不久的将来，随着干细胞研究的深入，干细胞理论 和技术障碍终将被克服，干细胞移植治愈糖尿病将成为 可能。 4 参考文献 [1] Abdi R,Fiorina P,Adra CN,et al.Immunomodulation by mesenchymal stem cells:a potential therapeutic strategy for type 1 diabetes.Diabetes.2008;57:1759-1767. 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[27] 沈山梅,李莉蓉,周士海,等.自体造血干细胞移植治疗1型糖尿病—附 一例[J].中国糖尿病杂志,2008,16(9):554-556. 基金资助：四川省应用基础及卫生厅重点项目资助。 关于作者：第一作者和通讯作者构思并设计本综述， 分析并解析数据，共同起草，经通讯作者审校，第一作者 对本文负责。 利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经 济组织直接或间接的经济或利益的赞助。 伦理批准：未涉及与伦理冲突的内容。 此问题的已知信息：干细胞具有极强的自我更新和多 向分化潜能，能诱导分化为胰岛素分泌细胞，在体内和体 外发挥调节血糖的作用，成为胰岛β细胞替代物的新资源。 本综述增加的新信息：干细胞可能通过多种机制途径 治疗糖尿病。 临床应用的意义：进一步探索干细胞移植治疗糖尿病 的理论基础，对于深入了解和完善干细胞移植治疗糖尿病 的机制，寻找理想的干细胞来源，有效调控干细胞的扩增 和诱导分化等有着重要的意义。 万方数据 干细胞移植治疗糖尿病 作者： 李雪， 陈秋， Li Xue， Chen Qiu 作者单位： 成都中医药大学附属医院内分泌科,四川省成都市,610075 刊名： 中国组织工程研究与临床康复 英文刊名： JOURNAL OF CLINICAL REHABILITATIVE TISSUE ENGINEERING RESEARCH 年，卷(期)： 2011,15(49) 参考文献(27条) 1.Docherty K Growth and development of the islets of Langerhans:implications for the treatment of diabetes mellitus[外 文期刊] 2001(06) 2.Rachdi L;El Ghazi L;Bernex F Expression of the receptor tyrosine kinase KIT in mature beta-cells and in the pancreas in debelopment[外文期刊] 2001(09) 3.高峰;周汉新;李莉莎 Pdx1和BTC共表达的骨髓间充质干细胞移植治疗大鼠糖尿病的实验研究[期刊]-广东医学 2009(06) 4.Ianus A;Holz GG;Theise ND In vivo derivation of glucose-competent pancreatic endocrine cells from bone marrow without evidence of cell fusion 2003 5.Chen B;Wang L;Hu S Would pancreas duct-epithelium-derived stem/progenitor cells enhance islet allograft survival by means of islets recruitment and tolerance induction in Edmonton protocol era 2008(03) 6.Ramiya V K;Maraist M;Arfors KE Reversal of insulin-dependent diabetes using islets generated in vitro from pancreatic stem cells 2000(03) 7.Peters K;Panienka R;Li J Expression of stem cell markers and transcription factors during the remodeling of the rat pancreas after duct ligation 2005(01) 8.郑宗梅;陈东明;李凌松 巢蛋白和神经元素3在人胚胎胰腺中的表达和分布[期刊论文]-中华外科杂志 2005(23) 9.Ishiwata T;Kudo M;Onda M Defined localization of nestin-expressing cells in L-arginine-induced acute pancreatitis[外 文期刊] 2006(04) 10.Lumelsky N;Blondel O;Laeng P Differentiation of embryonic stem cells to insulin-secreting structures similar to pancreatic islets[外文期刊] 2001(5520) 11.Michael J Haller;Hilla-Lee Viener Autologous umbilical cord blood infusion for type 1 diabetes[外文期刊] 2008(06) 12.Ende N;Chen RF;Reddi AS Transplantation of human umbilical cord blood cells improves glycemia and glomerular hypertrophy in type 2 diabetic mice[外文期刊] 2004(01) 13.Ende N;Chen RF;Reddi AS Effect of human umbilical cord blood cells on glycemia and insulitis in type 1 diabetetic mice 2004(03) 14.Chao KC;Chao KF;Fu YS Islet-like clusters derived from mesenchymal stem cells in wharton's jelly of the human umbilical cord for transplantation to control type 1 diabetes[外文期刊] 2008(01) 15.Abdi R;Fiorina P;Adra CN Immunomodulation by mesenchymal stem cells:a potential therapeutic strategy for type 1 diabetes[外文期刊] 2008(7) 16.Amour KA;Bang AG;Eliazer S Production of pancreatic hormone-expressing endocrine cells from human embryonic stem cells 2006 17.Vaca P;Bema G;Araujo R Nicotinamide induces differentiation of embryonic stem cells into insulin-secreting cells[外 文期刊] 2008(05) 18.沈山梅;李莉蓉;周士海 自体造血干细胞移植治疗1型糖尿病-附一例报告[期刊论文]-中国糖尿病杂志 2008(09) 19.Couri CE;Oliveira MC;Stracieri AB C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus[外文期刊] 2009(15) 20.Voltarelli JC;Couri CE;Stracieri AB Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus[外文期刊] 2007(14) 21.Feng RP;Zhang HR;Wang Y Isolation,culture and induced differentiation of fetal porcine islet derived pancreatic stem cell 2007(06) 22.Dutta S;Gannon M;Peers B PDX:PBX complexes are required for normal proliferation of pancreatic cells during development[外文期刊] 2001(03) 23.McKinnon CM;Docherty K Pancreatic duodenal homeobox-1,PDX-1,a major regulator of bate cell identity and function[外 文期刊] 2001(10) 24.Zhou Q;Brown J;Kanarek A In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to beta-cells[外文期刊] 2008(7213) 25.Timper K;Seboek D;Eberhardt M Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells differentiat into insulin,somatostatin,and glucagons expressing cells[外文期刊] 2006(04) 26.Burns CJ;Minger SL;Hall S The in vitro differentiation of rat neural stem cells into an insulin-expressing phenotype [外文期刊] 2005(03) 27.Zaret KS;Grompe M Generation and regeneration of cells of the liver and pancreas[外文期刊] 2008(5907) 本文读者也读过(3条) 1. 李莉莎.李富荣.邓宏魁.Li Lisha.Li Furong.Deng Hongkui 糖尿病的干细胞疗法[期刊论文]-中国科学基金2006,20(1) 2. 季代金.黄茂涛.王维萍.JI Dai-jin.HUANG Mao-tao.WANG Wei-ping 干细胞研究与糖尿病治疗的研究进展[期刊论文]-中国全科医学 2011,14(5) 3. 李艳华.裴雪涛 干细胞--糖尿病细胞治疗的新资源[期刊论文]-中华内分泌代谢杂志2003,19(1) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_xdkf201149040.aspx