保肝药物－精简版

null保肝药物保肝药物肝病的治疗原则肝病的治疗原则强调病因治疗 重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖药物 根据不同的临床类型、个体化 保肝药物分类保肝药物分类降酶为主 退黄为主 改善微循环 改善肝细胞代谢(解毒) 促肝细胞再生 抗肝纤维化一、降酶为主——五味子制剂 一、降酶为主——五味子制剂 木兰科果实(尤核仁)：降酶最强(短期) 适应症：慢肝(轻中度)的心理治疗 不提倡——急肝、肝硬化；湿热(黄疸、血脂↑)及AST↑ 不良反应： 胃刺激 ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸 病理改善不同步，动物肝纤维化？null近年认识： 不能替代病因治疗（病毒、药物、自身免疫等） 适量应用可减轻病人心理压力，改善自觉症状 一味增加降酶药并非有益 避免多种五味子类药物联用五味子制剂常用品种五味子制剂常用品种联苯双酯滴丸 1.5mg/滴丸,5-10丸 tid 3-6m 反跳率42％－47％，停药后1年内总反跳率62％ 减量停药建议 疗程期满(3-6个月)减至半量(1-3个月)无反跳 减至 qd (1-2个月)无反跳可停药 null健肝灵——五仁醇 肝加欣——五仁醇、动物胆汁粉 百赛诺 (双环醇片 2001）——五味子丙素 25mg tid，疗程6个月以上 必要时加至50mg tid 降酶为主——甘草甜素(甘草酸)降酶为主——甘草甜素(甘草酸)甘草酸结构式： 1分子甘草次酸 2分子葡萄糖醛酸甘草次酸葡萄糖醛酸-葡糖苷酶分解有效成分： 甘草次酸甘草次酸抗炎作用机理——竞争类固醇代谢酶甘草次酸抗炎作用机理——竞争类固醇代谢酶膜磷脂CH2-O-脂肪酸 CH-O-花生四烯酸 CH2-O-磷酸胆碱花生四烯酸CH2-O-脂肪酸 CH2OH CH2-O-磷酸胆碱＋甘草次酸抑制抑制脂加氧酶环加氧酶白三烯前列腺素炎症磷脂酶A2甘草次酸药理作用甘草次酸药理作用 保护肝细胞膜 抗炎作用 免疫调节作用 抑制病毒增殖(?) 类固醇样作用甘草甜素常用品种甘草甜素常用品种甘草酸二胺(甘利欣) 150mg 静点 qd 口服 150mg(3#) tid 甘草酸单铵 (强力宁) ——α体甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸 80-160mg 静点 qd 复方甘草甜素(美能) ——β体甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸 40mg 静点 qd 最大剂量不超过120mg 其他：苷力康等 近年认识近年认识降酶疗效：确切 不良反应：长期大量用药时可能出现(尤高龄患者) — 类醛固酮症(低钾、浮肿、HTN)： 合用抗醛固酮剂、补钾、高钾水果 — 休克(特异体质者) — 皮疹 巩固疗效：不应骤停，宜减量维持 增强疗效：与多种药物联合 无效处理：不宜盲目增量或同类联用 降酶为主——水飞蓟素降酶为主——水飞蓟素菊科草本植物(原产南欧/北非民间草药) 保护和稳定肝细胞膜作用，对肝损伤有保护，解毒功能 常用品种： 复方益肝灵 — 水飞蓟素+五仁醇 2-4# tid 西利宾胺 水林佳 利加隆 — 德国水飞蓟素种子二、退黄为主——苯巴比妥(鲁米那)二、退黄为主——苯巴比妥(鲁米那)机理： 酶诱导剂：胞内Y蛋白(胆红素转换)、UDPG转移酶(结合)、 毛细胆管膜Na/K-ATP酶(分泌)、胆固醇降解酶(胆酸↑) 适应症： 肝内胆汁郁积，移换酶活性低下(Gilbert、肝炎后高胆红素血症等) 注意： 长期应用有肝损可能(重症不宜) 减少胆酸再吸收：合用氢氧化铝凝胶或消胆胺 用法 常用30--60mg tid 总疗程4-8W 退黄为主——腺苷蛋氨酸(思美泰)退黄为主——腺苷蛋氨酸(思美泰)内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织 生物活性仅次于ATP 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 参与两大重要生化反应-----转甲基和转硫基 null思美泰用途——特异性治疗肝内胆汁郁积 — 病 毒 性 — 毒 物 性、 药 物 性 — 酒 精 性 — 自 身 免 疫 性 — 代 谢 性（ 妊 娠 性） 注意： 中枢：兴奋、昼夜节律紊乱，血氨↑(昏迷)者忌 胃肠：烧心感(酸性)，两餐间整粒吞服十二指肠崩解 用法 初始治疗 500-1000mg/日 静点,或500mg im/iv bid 维持治疗 500mg qd-bid退黄为主——门冬氨酸钾镁退黄为主——门冬氨酸钾镁机理： 门冬氨酸——结合氨成门冬酰胺 钾镁——借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨酸循环 品种及注意点： 品种：潘南金、天甲美、益乐 常用于急黄肝。注意：钾含量，肾衰慎 用法：20-40ml 入 500ml液体中慢滴 退黄为主——熊去氧胆酸(优思弗)退黄为主——熊去氧胆酸(优思弗)机理： 双羟基胆汁酸(亲水性)，降胆酸治瘙痒(阻断胆盐肠-肝循环) 应用及注意点： PSC/PBC疗效确切 忌铝剂/消胆胺(影响UDCA吸收) 急性胆道感染、胆道梗阻、孕妇忌 血胆汁酸↑？ 用法：50mg/片(国产) 250mg/胶囊(优思弗) 10 mg/（kg.d）退黄为主——苦参素退黄为主——苦参素中药苦豆子中提取的一种生物碱 常用品种： 天晴复欣 博尔泰力 奥麦特林(软胶囊) 退黄为主——其他中成药退黄为主——其他中成药机理： 清热利胆、疏肝退黄(用于阳黄，湿热黄疸) 针剂 — 苦黄(苦参、大黄) — 茵栀黄(茵陈、栀子、黄芩、金银花)10-20ml 静点 qd — 岩连黄 — 舒肝宁(茵栀黄、灵芝) — 麝香注射液(麝香、郁金、冰片、薄荷脑等) 注意点： 常用于急黄肝。注意胃肠道反应、过敏反应退黄为主——其他中成药退黄为主——其他中成药口服制剂： 八宝丹胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七等) 克癀胶囊(麝香、牛黄、蛇丹、三七、郁金、黄芩/连/柏等) 熊胆胶囊 大黄蔗虫丸(熟大黄、土敝虫等) 龙胆泻肝颗粒(龙胆、柴胡、黄芩等) 三、改善微循环 三、改善微循环 机理： 双向调节血管张力(解痉/维持低阻力) ——受体激活，和/或血栓素(TX)B2合成↓ 改善血液流变性：TX-A2合成↓ 抑制血小板及白细胞聚集，降脂，降粘null常用品种： 西药制剂： 6542 前列腺素E1(凯时，赛尔，保达新，勃乐斯) 多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素 中药制剂： 复方丹参、灯盏细辛、刺五加、舒血宁(银杏叶) 葛根素(普润葡萄糖液，博迈注射液) 生脉——红参(君)、麦冬(臣)、五味子(佐) 参芪扶正注射液、三七总皂甙(血塞通) 蝮蛇栓酸酶、龙血竭 改善微循环——凯时(前列地尔)改善微循环——凯时(前列地尔)载体靶向药物（脂微球载体制剂） 药物转运系统(DTT)脂微球的结构脂微球的结构卵磷脂前列地尔 软基质油改善微循环——凯时(前列地尔)改善微循环——凯时(前列地尔)作用： — 改善微循环(双向调节) — 改善血液流变性：抑制血小板及白细胞聚集， 降脂，降粘；防止缺血再灌注损伤 — 护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化 — 抗炎：阻止免疫细胞释放TNF等；抑制Ag-Ab — 利尿排钠 注意点： — 无脏器选择性(不良反应大，可合用激素) — 半衰期短(需持续给药)改善微循环——肝素改善微循环——肝素类糖胺聚糖：1917年开始作抗凝药，生物学功能复杂 作用： — 降粘防肝窦微血栓形成，肝血供↑，微细胆管排泄↑ — 其他(抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抑制胶元合成) 近年认识： — 提高疗效：合用低分子右旋糖酐 — 新品种：低分子肝素钠(速碧林、法安明、克赛) 特点：抗Ⅹa因子活性强于抗凝血酶(肝素等同) 半衰期长肝素4倍 四、改善肝细胞代谢及解毒 ——还原型谷胱甘肽（GSH）四、改善肝细胞代谢及解毒 ——还原型谷胱甘肽（GSH）分子结构： γ谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸 品种： 泰特 阿拓莫兰 古拉定 凯西莱(含活性巯基的甘氨酸衍生物) 100-200mg tid 跨膜转运和药代动力学跨膜转运和药代动力学 - GT：GSH跨膜转运的关键酶 药动学特点： 快速进入细胞 —— 5 分钟 细胞内发挥作用 血浆中迅速降解 ——15分钟 不影响其它药物的使用应用背景应用背景吞噬细胞浸润大量氧自由基弥散进入肝细胞损伤生物膜、蛋白质、DNA肝细胞死亡 氧化应激吞噬细胞核转录因子Kappa B激活 TNF-等合成增加肝细胞损伤临床应用——急性肝炎临床应用——急性肝炎主要机制：清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性 肝损伤ROOH GSH NADP+ ROH GSSG NADPH+H+ GSH-ReGSH-PX(H2O2)(H2O)临床应用——慢性活动性肝炎（1）临床应用——慢性活动性肝炎（1）减轻肝细胞氧化损伤 Kupffer细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞 主要致炎因子：自由基和细胞因子(TNF-等) 作用机制：清除自由基，抑制Kupffer细胞合成过多的细胞因子临床应用——慢性活动性肝炎（2）临床应用——慢性活动性肝炎（2）加强肝细胞解毒功能药物、毒物氧化、羟化与GSH结合肝脏细胞色素 P 代谢酶系 直接结合小分子结合物 胆汁排出 大分子结合物 降解后肾排出 潜在致癌物 的灭活清除临床应用——慢性活动性肝炎（3）临床应用——慢性活动性肝炎（3）加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应转甲基反应 合成辅酶A 合成肉毒碱 灭活雌激素转丙胺基反应 合成蛋白质 合成多胺类 合成核糖核酸临床应用——慢性活动性肝炎（4）临床应用——慢性活动性肝炎（4）预防肝纤维化 氧化应激NF-KB激活Kupffer细胞发挥效应 星状细胞激活 肌成纤维细胞 纤维化产生临床应用——重型肝炎临床应用——重型肝炎对抗内毒素引起的肝细胞损伤 内毒素细胞色素P450水平 氧自由基 内毒素激活吞噬细胞NF-KB 细胞因子 外源性GSH肝细胞内GSH 清除氧自由基， 抑制吞噬细胞NF-KB显著减轻内毒素肝损 应用：尽早——保护未受损的肝细胞 足量——对应于强烈的氧化损伤 多次——持续发挥药效GSH 临床适用范围GSH 临床适用范围 急慢性肝细胞损伤 —病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等 肝细胞功能紊乱 肝纤维化 肝细胞癌变用法：600mg iv qd 改善肝细胞代谢及解毒 ——益善复改善肝细胞代谢及解毒 ——益善复成分 必需磷脂及B族维生素 主要机制 促进肝细胞膜再生 协调磷脂和细胞膜组织功能 促进肝脏的脂肪代谢/合成蛋白质/解毒功能恢复 用法 2# tid, 10-40 ml iv qd 改善肝细胞代谢及解毒 ——能量制剂 改善肝细胞代谢及解毒 ——能量制剂 共同作用——参与细胞代谢、产能、解毒 — 1,6-二磷酸果糖(FDP) 5-10mg iv qd 机理：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜极化状态； 改善细胞氧供及微循环 不足：不易进入肝细胞、肾损？ — 怡新力(ATP+CoA+胰岛素4U) — 贝科能(复合辅酶，NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP) — 肌苷(次黄嘌呤核苷) 0.4-0.8 tid, 100-200mg iv qd 机理：入胞后转成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶： ①使无氧酵解→有氧氧化；②防止细胞酸中毒 改善肝细胞代谢及解毒 ——其他制剂改善肝细胞代谢及解毒 ——其他制剂维生素类： E (抗氧化)，B、C(解毒)；水溶性Vit(V佳林、九维他) K(参与凝血酶原合成，促进凝血因子合成)10mg iv qd-bid 肝泰乐(葡萄糖醛酸内酯)使肝糖增加，脂肪贮量减少，有解毒作用 0.1-0.2 tid 理倍奥(二异丙胺、葡萄糖酸钙) — 提供甲基(合成卵磷脂、B12、叶酸、肌酸、核酸)；祛脂 双糖制剂：乳果糖(杜秘克)，乳梨醇(拉克替醇，天晴康欣)五、促肝细胞再生——肝细胞生长素五、促肝细胞再生——肝细胞生长素作用： — 蛋白合成↑(刺激DNA)，能量代谢↑ — 免疫(吞噬细胞)↑ — 抗毒(降低内毒素并阻断其诱生TNF，抗脂质过氧化) — 抗纤维化 近年认识： — 暴肝否定(HGF高正常人20倍，且来不及奏效) — 与甲胎蛋白相关性？ 品种：促肝(乳猪)、威佳(乳猪)、因必斯(乳猪)、 肝复肽(小牛)、肝乐宁、圣泰(小牛血清)、江世肝宁片 促肝细胞再生——肝病氨基酸制剂促肝细胞再生——肝病氨基酸制剂氨基酸营养疗法近年高度重视：肝再生原料 肝病氨基酸不平衡说：丙氨酸↑，支/芳↓ 促肝合成蛋白优点(较外源输入)： — 合成肝细胞结构蛋白、代谢酶：有助肝再生修复 — 合成的白蛋白半衰期长：体现更好生理效应 — 合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等null常用品种：肝安 用法： 交替/序贯——肝损程度影响氨基酸失平衡模式 串联：与葡萄糖 注意点： 过量：尿素排出↑、血氨↑ 过快：恶心、心悸、胸闷 长期：低钙(因磷酸盐)且补钙无效促肝细胞再生——其他疗法促肝细胞再生——其他疗法G-I疗法：G(1mg)+I(10u) (滴2-4周) 近年否定：慢重肝疗效差于暴肝——常有高G/I/C肽血症 不良反应多——低血糖、低血钾、门脉血流↑ 生长激素：思增 4u 皮下或肌注(隔日×2周→每周×2周) 10u 皮下或肌注(每周×4周) 珍怡 4IU 皮下或肌注(每日×1周，或每周2次×1-2月) 注意：血糖↑null改善肝纤指标 若干品种： — 葫芦素 — 肝复乐 — 复方鳖甲软肝片 — 复方木鸡 — 安络化纤丸(地黄、三七、水蛭、地龙等) — 二十五味松石丸六、抗肝纤维化药物选择时的注意点药物选择时的注意点体内外作用的不一致性 不宜过于强调某一药物的疗效 高价者未必高效、新药未必优于老药 个体化原则及不同病程阶段的选择 联合用药及合理应用 重视药物的体内相互作用及不良反应