慢性丙型肝炎的中西医治疗

传染病信息 2010年 10月 30日 第 23卷 第 5期 Infect Dis Info，Vo1．23，No．5，October 30，2010 ．263． 慢性丙型肝炎的中西医治疗 江宇泳，王融冰 【摘要】 慢性丙型肝炎的西医治疗以干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗为基础。对治疗无持续病毒学应答的难治性 丙型肝炎，蛋白酶抑制剂等特异性靶向抗病毒治疗有助于 HCV的清除，多药联时可能加重某些不良反应如皮疹、贫血 等，影响治疗的依从性。中西医结合治疗在减轻丙型肝炎抗病毒药物不良反应如发热、肌肉酸痛、抑郁、贫血及白细胞下降等， 改善患者对治疗的依从性，提高持续性病毒学应答，减少停药后的复发及保肝抗炎、抗肝纤维化等方面显现一些优势。 【关键词】 肝炎，丙型，慢性；中西医结合；治疗学；药物不 良反应 【中国图书资料分类号】 R512．62；R242 【文献标志码】 A 【文章编号】 1007—8134(2010)05—0263—04 Integrated traditional Chinese and western medicine therapy for chronic hepatitis C JIANG Yu—yong，WANG Rong—bing Institute of Infectious Diseases of Capital Medical University，Center for Combined TCM and Western Medicine，Beijing Ditan Hospital，Beijing 100015，China 【Abstract】 The standard treatment of chronic hepatitis C is interferon and ribavirin combination therapy．Specifically targeted antiviral therapies，such as the use of protease inhibitors，are helpful to eliminate HCV in the patients who have failed to achieve sustained virologic response(SVR)with the standard treatment．Drug combination may enhance some adverse reactions such as rash and anemia，and affect the treatment compliance．Integrated treatment of traditional Chinese medicine and western medicine shows some advantages in alleviating adverse reactions of antiviral therapy such as fever，muscular soreness，depression，anemia and aleu- eocytosis，improving treatment compliance and SVR rate，reducing relapse after drug withdrawal as well as achieving hepatoprotec— tion，anti—inflammation and anti—fibrosis． 【Key words】 hepatitis C，chronic；integrated traditional Chinese medicine＆ western medicine；therapeutics；adverse drug reactions 据我国卫生部公布，2009年全国丙型肝炎(丙 肝)新发病例达到 131 849例f1】，其中90％以上为慢 性丙肝，如不及时治疗，很多患者将进展为肝硬化、 肝衰竭、肝癌。随着检测工作的普及，今后一段时间 丙肝患者就诊率将继续上升，丙肝是我国肝病界的 又一热点。丙肝严重危害大众健康，如果治疗及时 正确，将近一半可获治愈。本文就丙肝的中西医治 疗情况进行综述。 1 经典抗病毒治疗 1．1 干扰素(IFN)联合利巴韦林(RBV) 这是慢性 丙肝全球标准抗病毒治疗，为约 50％慢性丙 肝的治愈带来希望。对慢性丙肝长达 5年的随访 表明，患者在聚乙二醇干扰素(PEG—IFN)联合 RBV 抗病毒治疗结束时和停药6个月后，如果血清HCV RNA低于检测值下限，也就是取得 了持续性病毒 学应答(SUStained virologic response。SVR)，随访 5年 血清 HCV RNA仍然为阴性，表明患者得到治愈。 IFN是基础用药。近年对 PEG—IFN的疗效观 察较多，因诸多优点而成为临床首选药。对于基 因1型和(或)rlCV RNA定量≥2×106copies／ml的丙 [基金项目] 国家“十一五”科技重大专项(2008ZX10005—009) 【作者单位】 100015，首都医科大学传染病研究所 ，北京地坛医院中 西医结合中心(江宇泳、王融冰) 肝，标准治疗方案为PEG-IFN或普通IFN联合RBV， 治疗 48周；而基因2型和(或)HCV RNA定量<2× 106 c0Dies／ml的丙肝，标准治疗方案为PEG—IFN或 普通 IFN联合 RBV，治疗 24～48周[21。普通 IFN联 合 RBV治疗丙肝的SVR率约为41％，PEG—IFN联 合 RBV的 SVR率可达到 61％左右l 3_。 基因2型／3型患者对抗病毒治疗应答率高于 基因 l型，白种人、黄种人高于黑种人。PEG—IFN 联合RBV治疗 1459例 HCV基因2型／3型患者，总 体SVR率24周组显著高于 l6周组，说明24周的治 疗对基因2型／3型丙肝是必要的，不宜再短f41。对 于基因 1型患者48周的治疗是标准疗程，如果治疗 过程中没有取得 SVR，延长疗程至 72周可减少复 发，也能提高 SVR率[51。同样，对于通过常规治疗 不能取得 SVR的难治性丙肝，加大 IFN的剂量和延 长疗程可以提高 SVR率【 。虽然PEG—IFN的小剂 量、单药、长期治疗使患者血清 ALT、HCV RNA水 平和肝组织学评分显著下降，但并未降低主要临床 事件的发生率，对阻止疾病进展效果不佳【8J。因此， 对标准治疗无应答者不再推荐IFN单药维持治疗。 1．2 RBV显著提高疗效 RBV联合 IFN较单纯 IFN治疗，SVR率约提高 20％。对美国 l18家医院 3070例初治基因l型丙肝的研究表明，最初RBV的 ·264· 传染病信息 2010年 1O月 30日 第 23卷 第 5期 Infect Dis Info，Vo1．23，No．5，October 30，2010 剂量至少应为 13 mg／(kg·d1，治疗过程中约30％的 患者因为治疗相关的贫血而减少 RBV的用量，仅 3％的患者因血红蛋白<8．5 dl须停用 RBV。但是 血红蛋白的水平在一定程度上反映了RBV的药物 浓度，在患者能够耐受的情况下尽可能加大RBV的 用量有助于提高 SVR~91。 贫血是 RBV引起的主要不良反应，有专家应用 促红细胞生长素改善贫血，有助于维持治疗过程中 RBV的足够剂量 。当进行相应的处理后血红蛋 白 仍然<10 g／dl时，须要将 RBV减量，减量的幅度将 对SVR造成影响。一般建议第一次可将 RBV减少 200 mg／d，1周后复查，需要的话可以再次减量，RBV 的最小有效剂量是 600 mg／d。在治疗的前24周最 好不要减量，早期减量将严重影响疗效。由于不良 反应导致 RBV的依从性下降，近年来研究人员也在 寻求替代 RBV的药物。然而在新的小分子抗病毒 药物的研究中发现，不含 RBV的抗病毒方案的SVR 率显著低于联合 RBV者ttol。RBV是丙肝抗病毒治 疗中不可替代的药物。 1．3 疗效与治疗依从性 经典抗病毒治疗的效果 与病毒基因型、基线病毒载量、年龄、性别、种族、肝 纤维化程度及对治疗的依从性相关。基因 1型／4 型、HCV RNA定量≥2×106 coDies／nd、男性、大于40 岁、非裔、肝硬化、肥胖及依从性差的患者疗效较 差『lI]。约有 1／3的患者因体质、年龄、基础疾病等不 能接受或不能坚持标准疗程而无法进行治疗，常见 合并高血压、糖尿病、65岁以上、有自身免疫性疾病 或倾向者不宜用IFN，部分患者因严重不良反应，如骨 髓抑制、贫血、抑郁乃至精神异常、食欲减退、体重 下降、皮疹、诱导隐性的自身免疫性疾病显性化等， 不得不减量，甚至中途停药，最终导致治疗失败。此 外，肝硬化患者使用 IFN可能加速肝功能失代偿的 进展。因此IFN和 RBV的使用受到很多限制。 2 蛋白酶抑制剂 人们在抗 HIV治疗时发现，蛋白酶抑制剂也可 用于丙肝抗病毒治疗fI21。有一些小分子蛋白酶抑制 剂特异性作用于HCV的NS3／4A区域，直接抑制病 毒的复制，快速降低血液中HCV RNA水平，从而发 挥针对 HCV的特异性靶 向抗病毒治疗作用，例如 telaprevir、boceprevir都在国外进行了临床试验，为 难治性丙肝提供了新的药物，在与标准抗病毒方案 联合使用中提高了疗效，扩大了适应治疗人群。 美国和欧洲的临床研究表明，不论是初治还是 曾经对 PEG—IFN联合 RBV标准治疗方案无 SVR 的基因1型慢性丙肝，在标准治疗方案的基础上联 合 telaprevir 12～24周，均可显著提高SVR率fl0．13—141。 加用 telaprevir共同的不 良反应是瘙痒、皮疹和贫 血。皮疹的出现与治疗时间相关，当用药超过 12 周，1／3以上的患者会出现皮疹，其中5％的患者属 于严重皮疹，15％的患者中止 telaprevir治疗。尽 管如此，对于曾经治疗失败的基因 1型丙肝，在标 准治疗方案的基础上联合telaprevir远比再次标准 治疗更加有效。 Boceprevir是另一种安全性、耐受性较好的蛋 白酶抑制剂。11期临床试验显示标准治疗加用 bo— ceprevir能获得更高的SVR率_151。 蛋白酶抑制剂单独给药时会迅速产生耐药，因 此必须与PEG—IFN或 RBV联合使用，才能提高SVR 并减少变异。多药联合同时也可能加重某些不良反 应如皮疹、贫血等，影响治疗的依从性，应引起关注。 3 辅助治疗 由于慢性丙肝存在肝细胞损伤、肝纤维化、脂代 谢失常及治疗过程中骨髓抑制、红血球减少等，常 需要辅助用药，以减缓不良反应，帮助患者完成所需 48周乃至72周疗程。常用药物有盐酸小檗胺 、利 可君、集落细胞刺激因子、保肝药及他汀类药物等。 3．1 他汀类 此类药物与IFN、RBV联合用药能产生 很好的协同作用。Ikeda等[161研究发现，IFN 和氟 伐他汀联合用药能明显增强对HCV RNA复制子的 抑制作用。Singh等【-71在一项回顾性研究中发现，在 接受IFN 和 RBV常规治疗期间，无意中使用了他 汀类药物的 17例与未使用他汀类药物的27例相 比，SVR率明显提高(82％：53％)。这是由于他汀类 药改善了脂肪肝，还是与标准治疗方法的协同作用 而提高对 HCV RNA的抑制效果还不确定。然而胰 岛素增敏剂farglitazar治疗 52周没有延缓伴有中 度纤维化的慢性丙肝肝纤维化的进展『l剐。 3．2 熊去氧胆酸与促血小板受体激动剂 熊去氧 胆酸600 mg／d是降低 ALT的最佳剂量，而 900 mg／d 的剂量更适合于胆道损伤为主、^y一谷氨酰转肽酶明 显升高的患者fI91。Eltrombopag是一种新的促血小 板受体激动剂，能增加 HCV感染伴血小板减少者 的血小板数量，使更多的患者能够开始并坚持完成 PEG—IFN联合 RBV的抗病毒治疗，并且提升血小板 的作用呈现剂量依赖性 。 4 中医药在丙肝中的治疗作用 尽管慢性丙肝抗病毒治疗的研究进展迅速，然 而都是以IFN联合 RBV为基础的方案优化。由于治 疗方案的局限性和严重的药物不良反应，影响了患 传染病信息 2010年 1O月 30日 第 23卷 第 5期 Infect Dis Info，Vo1．23，No．5，October 30，2010 ·265· 者的依从性，仍有相当一部分患者难以达到理想的效 果。在减轻丙肝抗病毒治疗的药物不良反应、提高 病毒学应答、减少停药后的复发及保肝抗炎、抗肝纤 维化等方面，中西医结合治疗发挥出较好辅助作用。 4．1 保肝降酶 保肝治疗适用于暂无条件进行抗 病毒治疗、肝损伤指标阳性的患者。对转氨酶持续 正常或异常升高的慢性丙肝患者，进行动态肝组织 病理观察发现，无论肝功能是否正常，肝纤维化的进 程是相似的f2l1。因此，慢性丙肝的保肝抗炎、阻止肝 纤维化进展十分重要，而中医药在保肝治疗方面疗 效显著。多年来，护肝片、护肝宁、五仁醇、齐墩果酸 类等中成药可改善细胞炎症、降酶，已广泛用于临床。 慢性丙肝当属中医“胁痛”、“痞满”和“积聚”等病范 畴，基本病机是正气不足，湿热疫毒流涟不去，导致 肝气郁结，疏泄失常，脾运失健，而成土壅木郁之证。 临床医生以辨证论治为基础，采用清热解毒、疏肝解 郁、益气健脾、活血化瘀及滋补肝肾等为治法，治疗 丙肝取得一定效果。徐建良等 i用松栀丸(栀子根、 穿破石、茯苓、丹参等)治疗湿热蕴结兼血瘀型慢性 丙肝44例，有效率为72．73％，明显优于利肝隆对照 组的45．46％。李京涛 采用丙肝合剂(黄芪、党参、 白术、茯苓、赤芍、郁金、丹参、枳壳、陈皮、山豆根、甘 草等)联合安珐特治疗慢性丙肝气虚毒瘀证，较单用 安珐特组具有更好的保肝降酶、抗纤维化的作用。 4．2 与IFN联合以提高免疫力 IFN主要通过调 节免疫，诱生抗病毒蛋白发挥抗病毒作用。益气健 脾的中药增强机体免疫功能的作用较显著，中西医 结合治疗有助于提高机体免疫力。刘光伟等 应用 健脾清化方联合 IFN及 RBV等治疗慢性丙肝，明 显提高患者外周血 CD4+水平，还可对抗药物不良 反应。李莹等 】观察苦参素联合疏肝健脾方(柴胡、 制香附、枳壳、苍术、陈皮、茯苓、炒谷芽)对 28例肝 郁脾虚慢性丙肝患者免疫功能及病毒应答的影响， 中药组48周以后完全应答率和部分应答率分别为 48％和 32％，略低于对照组(IFN Ot一2b联合 RBV) 的55．56％和33．33％，而随访过程中中药组复发的 病例数明显少于对照组。 4．3 缓解不良反应 流感样综合征是发生率较高 的不 良 应，少数患者在治疗过程 中持续存在发 热、头痛及肌肉酸痛等症状，干扰了正常生活，养阴 清热、舒筋活络对缓解症状有较明显作用。骨髓抑 制导致 白细胞、血小板下降常常是 IFN减量的原 因，贫血则是 RBV减量的主要原因，对这些患者给 予益气养阴的中药常可改善症状。皮疹见于 10％～ 30％的抗病毒患者，皮损主要为红斑、丘疹、风团， 疹色鲜红或淡红，瘙痒明显，中医辨证为毒热蕴肤， 给予清热凉血、解毒透疹之法，可减轻瘙痒。IFN治 疗可伴随情绪低落、抑郁等症状，严重者可持续于 整个疗程，疏肝解郁、理气活血配合适当的心理疏 导有助于缓解情绪。IFN和 RBV均可引起食欲减 退，长期进食减少，甚至体重下降，此时宜根据病情 辨证用药，如对呕吐吞酸、嗳气频繁、胸脘痞闷、口 干口苦等肝胃不和者，可予舒肝理气、和胃降逆；对 以胃脘痞满、遇冷加重、嘈杂反酸、嗳气、纳呆、寒热 错杂为主者，则以辛开苦降、和胃除痞为法；以脘腹 胀满、乏力便溏、舌胖苔腻、脾胃虚弱为主者，则以 健脾益胃、芳香化湿为法，均能改善患者生活质量。 5 问与展望 近年来中西医结合治疗丙肝的报道越来越多， 中西医结合在减轻IFN的不良反应，提高患者治疗 的依从性，保证 IFN和 RBV的有效维持剂量和疗 程，提高疗效等方面发挥了较好作用。丙肝治疗目 标较过去单纯保肝降酶提高为抗病毒治疗 ，而目 前缺乏特异的针对病毒的中药；中医药抗丙肝病 毒的研究仍处于筛选和探索中，但 已有 中药加入 标准治疗方案可提高抗病毒应答的报道。中医药 治疗丙肝主要体现在对抗抗病毒药物不 良反应、改 善代谢紊乱等方面。目前，无法耐受IFN联合 RBV 治疗，或对抗病毒治疗无反应，或治疗后复发的难治 性丙肝约占30％，这是中医药进一步研究和努力 的方向，优化丙肝的中医药诊治方案、提高患者生 活质量是解决问题的关键。国家“十一五”科技重 大专项 中西医结合治疗丙肝的研究将为中医药的 作用做出更客观和科学的。 I参考文献l 【1] 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