药物性肝损伤的诊断及治疗

药物性肝损伤的诊断及治疗 药物性肝损伤 肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，尤其是口服药物由胃肠吸收后即进入肝脏，在肝内的浓度较血液及其他器官中高。当药物的用量过大或用药时间过长，就会对肝脏造成伤害。特别是不恰当地合用两种或两种以上药物时，损害更甚，会造成部分肝细胞坏死，出现黄疸、血清谷丙转氨酶升高等肝功能异常情况。由于药物及代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害。 可引起药物性肝炎的药物主要有解热镇痛抗炎药、镇静催眠药、抗结核药、抗寄生虫药以及某些抗菌药和激素 类药物等，应慎用。 目录 药物的肝脏损害作用机制和表现 随着制药业的迅速发展，新药的面市，药物性肝炎日益成为一个世界性的大问。美国FDA禁止许多新药上市，就是由于严重肝、肾等的副作用，在原有肝脏疾病基础上某些药物更容易导致肝脏损害。如抗HIV药物FRAU用于抗HIV治疗时由于严重的肝脏毒性而不能上市。许多药物的副作用可通过血清学等检查发现，但仍有许多副作用在临床应用中不断被发现，从而也促使了制药业的不断发展。以下主要介绍药物的肝脏损害作用机制和表现。 药物导致肝细胞损伤的机制 多数脂溶性药物通过肝脏的P450系统经第一相氧化还原反应和第二相结合反应代谢成水溶性产物。药物导致肝细胞损伤的机制包括: 1、药物代谢产物形成氧自由基使脂质过氧化引起肝细胞损伤; 2、由于遗传背景不同使P450表型不同，部分药物经代谢产生亲电子产物，通过共价结合损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜引起细胞损伤; 3、药物代谢产生超氧化离子促使脂质过氧化，导致肝细胞损伤。 导致药物性肝损的危险因素包括年龄、性别、药物的剂量和疗程、机体营养状态、遗传背景、药物的分子结构、合用药物以 及酒精因素。研究表明女性和年龄40岁以上的人群更容易罹患药物性肝损。通过对遗传背景的研究，可使人们知道:哪类人群容易罹患药物性肝病,为什么某些药物会引起药物性肝病,哪种药物对特定人群最有效, 药物引起药物性肝损的机制 药物通过多种途径引起肝损，最为主要的是P450系统的参与。许多药物也能诱导或抑制P450的活性，如红霉素、酮康唑和Rotonivir等可抑制P450活性，而利福平、苯妥因钠、卡马西平和苯巴比妥等能诱导P450的活性。下面介绍一些药物引起药物性肝损的机制。 1)扑热息痛:大部分通过醛酸化代谢为葡糖苷酸产物，经尿液排出;少部分 药物通过P450E1产生HAPQ1，并与肝细胞内的谷胱苷肽结合后经尿液排出。当药物服用剂量过大或谷胱苷肽不足时将产生肝脏损害。酒精能诱导P450的活性，因而酗酒者更容易发生药物性肝损。 2)氟烷:在氧浓度不足经P450代谢产生自由基引起脂质过氧化，导致药物性肝损;在氧浓度充足的情况下经P450代谢为多肽产物，通过免疫反应产生抗体而引起肝脏损伤。 3)异烟肼:10%-20%的患者服药后2月内出现轻度ALT升高，继续服药可恢复;1%患者可出现黄疸和ALT明显升高，50岁以上的患者中2%出现明显肝损表现;10%的黄疸患者出现暴发性肝 炎，继续用药将加重病情。机理为通过乙酰化或水解酶产生毒性代谢产物，导致肝损。 4)苯妥因钠:25%的用药者产生轻度的肝功能异常，但在儿童中少见，用药6周内急性起病，以肝细胞受损为主。机理为通过P450代谢为氧活性产物，并经机体解毒作用产生无毒性产物排出体外。当机体酶功能缺陷时，解毒功能缺陷，通过免疫反应引起肝损，虽然少见但一旦发生病情严重。 5)卡马西平:可导致肉芽肿性肝炎;胆汁淤积性肝损;肝细胞性肝损，可出现Stevens-Johnson综合症，停药后可恢复。 6)Valproic acid:多影响儿童，,5岁多发，服用后6月内起病，表现为发热、纳差、黄疸和乳酸酸中毒。机理尚不十分明确。 -12 7)双氧来痛:70%表现为肝细胞性肝损，10%为胆汁淤积性肝炎;65%在1周发病，35%在12-52周发病;5%患者出现发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多。 8)硝基呋喃妥因:表现为慢性肝炎，类似于自身免疫性肝病，女性多发，服药6月后起病，可出现高免疫球蛋白血症、ANA阳性。停药后好转。 9)替尼酸:男女均可发病，起病时间13-240天，为剂量依赖性，10%黄疸病人发生死亡。 10)Troglitazone:是一种有效的降血糖药物，但上市后发生35例严重肝损患者，甚至死亡，发生率为1/18,000;故被停用。这也促使制药业不断研制新的有效治疗药物。 11)胺碘酮:含碘的抗快速心率失常药。可引起脂肪肝，类似于酒精性肝病，而酒精也能诱发胺碘酮的肝损。 12)其他:如维生素A可引起窦前性肝纤维化，导致非硬化性门脉高压;某些中药如金不换也可引起肝细胞性肝损。 13)抗生素:一般情况下短期使用，肝脏的副作用较少;但仍需进一步研究;肝脏症状从轻微的生化指标改变、急性肝炎、脂肪肝直到暴发性肝功能衰竭。 药物引起药物性肝损的危害 在乙型肝炎的治疗过程中或在门诊过程中，经常遇到病人病情加重，出现厌油，纳差，腹胀，黄疸，GPT升高大。多数医生都会认为这是病情加重了。其实这是由于用药不当所致的药物性肝损伤。遇到这种病人，只要及时调整药物，再用一些保肝药物，病会很快减轻。如果还是按照乙肝加重来治疗，病情会继续加重，轻则加重病人痛苦，重则危及病人生命。这些应引起医生和广大患者的高度重视。 据统计，约有500余种药物可引起肝脏损伤，用药后出现肝炎样的症状或伴有肝功能异常，这些药所致的肝损伤，被医生称为“药物性肝炎”。常引起肝损伤的药物有: 阿斯匹林、保泰松、布洛芬、四环素、红霉素、异菸肼、呋喃妥因，氯丙嗪、甲基多巴、他马唑、雌性激素及某些抗肿瘤药。长期或大量使用这些药物，可引起肝内胆汁郁积和肝细胞坏死。对于肝病患者来说，用药不当，更有可能加重病情，使肝功能恶化。药物性肝炎的临床表现与病毒性肝炎相似，有时可被误诊，病史十分重要，患者在发病前曾服用或注射过能导致肝损伤的药物。除了肝炎常见的乏力、纳呆、右侧肋部不适诸症之外，部分病例伴有皮疹、瘙痒，周围血液中嗜酸性细胞增多(计数大于5,);有的伴有发热，不同程度的黄疸;少数病人还可发生其他器官如心、肺、肾等的病变。 肝功能检查以胆红素和转氨酶(包括SGPT或SGOT)升高为主。一般 来说，药物性肝炎的预后良好。除个别情况外，只要立即停用引起肝脏损害的药物，多饮开水，适当给予维生素B6、维生素C、肝太乐等保肝药物，或对症处理，经过较短的时间，肝功能即可恢复，也不会有后遗症。 肝病患者由于肝细胞病变，肝脏功能减退，因此更容易诱发药物性肝炎，有时可造成严重后果。为了避免加重肝脏病变，用药必须谨慎。倘若患其他疾病时，千万不能自己乱服药物，特别是解热镇痛剂、安眠药、抗生素之类。如果到医院就诊时，也应主动向医生说明本人肝病情况，供医师参考，决定用药方案。 当然，治病还要分清轻重缓急，如因病情必须使用某些对肝脏有损伤作用的药物时应该适当减少药物剂量，同时采取相应的保护措施。在用药期间，要密切注意肝功能的变化。 总之，药物可引起肝细胞损害，可导致急性肝衰竭、急性肝炎、慢性肝炎、生化异常、胆汁淤积性肝炎、脂肪肝、脂质过氧化、肉芽肿、血管损伤等。 药物引起药物性肝损的预防 随基因技术的进步，运用基因芯片技术，通过基因多态性可使人们发现容易发生药物性肝损的患者，从而预防药物性肝损的发生。