风湿病的药物治疗

nullnull 风湿病的药物治疗天 津 医 院黄桂芬风湿病的危害风湿病的危害残疾— Disability 痛苦— Discomfort 死亡— Death 经济损失— Dollar 药物中毒— Drug toxicity治 疗 原 则治 疗 原 则早期诊断 早期治疗 个体化治疗 联合用药 联合用药注意联合用药注意有效 疗程长短 副作用 价格null 早期诊断、联合用药、个体化治疗 糖皮质激素的合理使用 生物制剂的应用 － “靶向治疗” 分 类 分 类改善病情药(DMARDs) 糖皮质激素 生物制剂(靶向治疗) 非甾体抗炎药(NSAID) 类风湿关节炎治疗药物的百年进展 类风湿关节炎治疗药物的百年进展针对性药物起于生物治疗改善病情的抗风湿药 (Disease modify anti—rheumatic drugs，DMARDs)改善病情的抗风湿药 (Disease modify anti—rheumatic drugs，DMARDs)null如何认识一线药和二线药DMARDs在RA治疗中的角色DMARDs在RA治疗中的角色治疗类风湿关节炎(RA)的药物可分为一线和二线药物两大类 一线抗风湿病药物主要指非甾体抗炎药，它的主要作用是改善临床症状，但对关节破坏的进展无影响 二线抗风湿病药物指DMARDs应用DMARDs 的观念应用DMARDs 的观念近年来的研究发现 RA滑膜炎在最初1～2年内进展很快，70％的关节软骨及骨破坏在此期发生 如采用传统金字塔治疗方案，即先选用一线药（非甾体抗炎药），治疗一段时间，无效或效果不满意，加用慢作用抗风湿药， （如金制剂、SASP等） 又治疗一段时间，效果还不满意，再加用免疫抑制剂,(如 MTX） 1～2年时间过去了，很多病人已经出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会应用DMARDs 的观念应用DMARDs 的观念在RA的治疗中早期应用DMARD属于治疗观念的改变 一旦确诊RA，及时加用DMARDs 必要时联合用药，以控制病情发展，使大多数患者病情完全缓解美国类风关治疗指南 （2002年修订）美国类风关治疗指南 （2002年修订）常用的DMARD 羟氯喹(HCQ) 柳氮磺吡啶(SSZ) 甲氨蝶呤(MTX) 来氟米特 Etanercept(益赛普） infliximab。较少使用DMARD 硫唑嘌呤(AZA) D青霉胺 金盐 米诺环素 环孢素 在欧美，生物制剂已经被确认是治疗风湿病的常用药物，etanercept在全球至今已有50多万例治疗经验。null金字塔方案类风湿关节炎治疗：下楼梯－桥方案抗疟药抗疟药特 点特 点具有较好的疗效 不抑制骨髓 不抑制性腺 不增加条件致病菌感染的机会 不引起体型改变抗疟药适 应 症适 应 症红斑狼疮 类风湿关节炎 其他风湿病抗疟药类风湿类风湿抗疟药+甲氨蝶呤有协同作用，且可减低后者的肝毒性。为目前国外治疗类风湿关节炎常用的联合治疗方案之一抗疟药其他风湿病其他风湿病干燥综合征 风湿性多肌痛 羟氯喹能改善皮肌炎的皮肤损害 对多发性肌炎无效 对血清阴性型脊柱关节病无效 可能使银屑病的皮疹加重抗疟药不 良 反 应不 良 反 应一般性副反应 非视网膜的眼毒性 视网膜的毒性 中枢神经系统反应抗疟药柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶 药理作用及作用机制 药理作用及作用机制 抗菌作用 抗炎作用 免疫调节作用 影响叶酸代谢柳氮磺胺吡啶适 应 症适 应 症类风湿关节炎 强直性脊柱炎 赖特综合征柳氮磺胺吡啶类风湿关节炎类风湿关节炎SAPA+MTX增加疗效，而不增加副作用 SAPA+青霉胺或+金制剂 虽可增加疗效，但因副反应而导致的撤药率也明显提高 SAPA+抗疟药不优于单独用柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶强直性脊柱炎强直性脊柱炎SAPA治疗AS的药效随服药时间的延长而增加，服药有效率半年为71％，1年为85％，2年为90％，病人症状改善、实验室指标及放射线征象进步或稳定 被认为是唯一有效的药物 柳氮磺胺吡啶赖特综合征 赖特综合征 SASP对赖特综合征有效 首选药柳氮磺胺吡啶不良反应不良反应胃肠道反应 可逆性精子数目减少 头痛 转氨酶增高 全身不适以及贫血等柳氮磺胺吡啶注 意 事 项注 意 事 项磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用 副反应多发生在用药后的1～3个月内 计划在近期内生育的男性应避免服用本药 柳氮磺胺吡啶金诺芬金诺芬药 理 作 用药 理 作 用抗炎作用 免疫抑制作用 抗菌作用金诺芬适 应 症适 应 症类风湿关节炎 其他疾病金诺芬不良反应不良反应消化道反应 皮疹和口腔炎 蛋白尿 血小板减少或白细胞减少金诺芬注意事项注意事项起效最慢 持续用药 3--6个月才开始起效 6个月内，不能认为无效而更改 金诺芬用 法用 法开始2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次金诺芬青霉胺 青霉胺 适 应 症适 应 症类风湿关节炎 系统性硬化症(硬皮病) 肝豆状核变性 重金属中毒 胱氨酸尿及泌尿系统的胱氨酸结石 青霉胺不良反应不良反应皮肤粘膜现 胃肠道症状 蛋白尿 血小板减少青霉胺用 法用 法小剂量疗法 开始每日250mg，分2次口服 3个月后每日加125mg 再用2个月后仍无效则每日再加125mg 每日治疗量不超过750mg为宜 疾病缓解后改为维持量每日125～375mg 传统的推荐剂量为治疗量 每日750～1500mg青霉胺甲氨蝶呤甲氨蝶呤回顾历史发展回顾历史发展甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1946年问世，作为一种叶酸拮抗剂，最初用于治疗儿童白血病 1951年首次用于治疗RA 60年代起小剂量甲氨蝶呤逐渐被用于治疗银屑病， 1971年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗银屑病的药物。 1988年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗类风湿的药物甲氨蝶呤特 点特 点见效快 服用方便. 副作用轻 无远期致癌作用 价格低廉甲氨蝶呤作用机制作用机制基本作用 抗炎作用 抗免疫作用甲氨蝶呤基本作用基本作用二氢叶酸≠四氢叶酸，引起细胞内叶酸广泛缺乏，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成原料，阻断DNA和RNA的合成 甲氨蝶呤适 应 症适 应 症类风湿关节炎 成人Still病 强直性脊柱炎 多发性肌炎和皮肌炎 银屑病及银屑病性关节炎 其他自身免疫性疾病甲氨蝶呤给药方法给药方法MTX给药途径及方法： 小剂量脉冲疗法 口服：MTX7.5～25mg，每周1次 静脉给药：MTX7.5～25mg+生理盐水中，每周1次甲氨蝶呤给药方法给药方法肌内注射：MTX 7.5～15mg+2～4ml注射用水肌注，每周1次 关节腔局部给药: MTX 10～20mg+1％普鲁卡因2～5ml中，注射在1个大关节腔中或同时分别注射在几个小关节腔中，每周1次 鞘内注射：DXM5mg+MTX10mg或MTX10～20mg鞘内注射，每周1次甲氨蝶呤联合用药联合用药MTX+SASP MTX+LEF MTX+LEF+SASP甲氨蝶呤MTX治疗强直性脊柱炎MTX治疗强直性脊柱炎一项历时三年开放研究证实，17例AS患者的脊柱与骶髂关节病变未加重 另一项历时1年的开放研究显示，34名AS患者中53％对MTX有反应，外周关节炎明显改善，ESR下降，NSAIDs用量减少，但脊柱病变没有变化 Biasi D，et al.Clin Rheumatol，2000，19：114－7 Sampaio－Barros P，et al. Scand J Rheumatol, 2000, 29:160-2副 作 用副 作 用消化道反应 肝毒性 骨髓抑制 间质性肺炎甲氨蝶呤救援治疗救援治疗Rirok等人作了一项多中心随机双盲Sh对照试验，证实每周1次口服MTX10mg，24小时后口服甲酰四氢叶酸5mg，治疗一年，副作用比对照组降低了50％甲氨蝶呤来氟米特来氟米特来氟米特的化学结构来氟米特的化学结构来氟米特作 用 机 制作 用 机 制抗炎作用 免疫抑制作用 活性产物A771726 抑制嘧啶的从头合成 抑制酪酸激酶的活性 抑制B 细胞增殖和抗体产生 抑制细胞粘附分子的表达 抑制NF-kB的活化来氟米特适 应 症适 应 症类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 强直性脊柱炎 韦格纳肉芽肿病 银屑病及银屑病关节炎 来氟米特类风湿关节炎类风湿关节炎起效较快：一般3～6周即发挥作用，病情较重的，起效时间在RA2周左右 临床疗效 ：LEF对类风湿关节炎的长期疗较好,其疗并不随时间延长而显著降低。 治疗类风湿关节炎1年、2年、3年、4年和5年的ACR 20有效率分别为72.9％、76.2％、71.0％、74.8％和69.2％来氟米特类风湿关节炎类风湿关节炎对骨质破坏的影响 阻止骨破坏的作用可能优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。LEF治疗3个月后骨质吸收明显减低，12个月时骨质吸收指标与正常人相当，提示其可有效阻止骨质破坏 对生活质量的改善 联合用药 LEF+MTX 来氟米特不良反应不良反应胃肠道反应 皮疹 转氨酶升高和白细胞下降 致畸 来氟米特硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Azathroprine)硫唑嘌呤适 应 症适 应 症系统性红斑狼疮 类风湿关节炎 多发性肌炎 进行性系统性硬化症 白塞综合征 银屑病等硫唑嘌呤特点特点治疗狼疮性肾炎，其疗效不及环磷酰胺 治疗类风湿关节炎，其疗效不及甲氨蝶呤 疗效较低 作用温和 副作用较少硫唑嘌呤临床上主要用于下列几种情况 临床上主要用于下列几种情况 轻、中度的自身免疫相关性风湿病 少数顽固性的自身免疫相关性风湿病，单独使用环磷酰胺或甲氨蝶呤仍不能达到理想的疗效 作为激素助减剂(steroid—sparing agent) 在强烈的细胞毒药物治疗(如环磷酰胺冲击疗法)后，病情已趋向好转，但仍需要细胞毒免疫抑制剂继续维持疗效，又需要避免强烈细胞毒药物的副作用(如性腺抑 制等)硫唑嘌呤不良反应不良反应胃肠道反应 肝毒性 骨髓抑制 怀孕期间慎用 硫唑嘌呤给药方法给药方法每日口服剂量0.8～2.5mg／kg，最大剂量4.0mg／kg。硫唑嘌呤环磷酰胺环磷酰胺适 应 症适 应 症系统性红斑狼疮 韦格纳肉芽肿病 其他类型的血管炎 顽固性或重症风湿性疾病。环磷酰胺给 药 方 法给 药 方 法连续小剂量给药疗法 口服 ：每日50～150mg，1次或分次口服 儿童 每日2～3mg／kg体重计算 静脉注射： 生理盐水40ml+环磷酰胺200mg隔日1次 间歇大剂量静脉注射冲击疗法 环磷酰胺0.5～1.0／m2生理盐水100ml缓慢静 脉滴注，间隔2～4周。连续6个月，然后视病情 需要，改为每3个月1次 环磷酰胺不良反应不良反应感染 骨髓抑制 胃肠道反应 膀胱毒性 脱发 性腺抑制 远期的致癌作用环磷酰胺环孢霉素A 环孢霉素A 特 点特 点较强的免疫抑制作用 没有细胞毒作用 不引起骨髓抑制 被称为非细胞毒免疫抑制剂 价格昂贵 环孢霉素A适 应 症适 应 症RA SLE和LN 其他结缔组织病 环孢霉素AnullMTX与环孢霉素A的联合治疗方案 主要适用于较顽固的类风湿关节炎 MTX或MTX+SAPA无效者，才考虑使用MTX与环孢霉素A的联合治疗。 环孢霉素A适 应 症给药方法给药方法每日剂量 3～5mg／kg体重，分2次口服，间隔12小时 用药1周后开始监测血药浓度，血药浓度控制在200～400ug／ L为宜，超过500ug／L则会产生较大副作用 无条件检测血药浓度者，双手震颤往往提示需要减量环孢霉素A不良反应不良反应肾毒性 肝毒性 神经系统毒性 高血压 继发感染 继发肿瘤 多毛 牙龈肿胀 胃肠道反应 高尿酸血症 痛风等环孢霉素A沙利度胺沙利度胺沙利度胺背景介绍背景介绍1956年在德国问世，作为镇静安眠药，且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停 1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。 1961年被禁用，当时全世界约有16000名婴儿已经受害 沙利度胺背景介绍背景介绍1965年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑的患者时意外地发现，反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状 1970年以后，经过大量谨慎而客观的临床实验观察发现，反应停对结核、盘型红斑狼疮、阿弗它溃疡白塞氏有效 1980年，艾滋病、卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效 人们对反应停的认识开始发生了变化沙利度胺背景介绍背景介绍在1998年7月16日美国FDA，在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风病的皮肤损害(麻风样结节红斑)。 同年美国FDA建立了S.T.E.P.S(沙利度胺教育及处方安全系统) 反应停销售总量中只有约1％是被用于治疗麻风病，将近92％则是被用于治疗癌症（虽然这并未得到官方机构的认可）。 现在，全球已经有将近150项有关反应停的临床实验正在进行之中。我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者也接受此药的治疗。 沙利度胺海豹儿畸形照片海豹儿畸形照片沙利度胺沙利度胺的作用机理沙利度胺的作用机理免疫调节 抗血管新生作用 中枢神经作用 沙利度胺免疫调节作用免疫调节作用通过抑制TNF- α的表达 降低IL-1, IL-6, 的水平 等致炎因子 -- -抗炎作用 升高IL-4，IL-10的水平---抗炎作用 对T细胞共刺激作用,增强NK细胞.LAK细胞.白介素.干扰素功能与数量 .从而增强对肿瘤细胞的免疫杀伤作用 抑制IL-6改变肿瘤细胞的生成环境.抑制其增殖, 并促进其凋亡.阻止肿瘤转移沙利度胺抗血管新生作用 抗血管新生作用 抑制内皮生长因子(VEGF) 抑制碱性成纤维细胞因子(BFGF) 通过以上两条从而降低肿瘤微血管密度(MVD),抑制肿瘤生长,转移 沙利度胺抗炎特性抗炎特性降低白细胞的吞噬功能.抑制白细胞对炎症部位的趋化作用 降低TNF-α诱导的黏附分子密度 作用机理: 抑制促炎因子IL-1,IL-6,TNF-α的作用 增强抗炎因子IL-4,IL-10的作用 沙利度胺适应症适应症与免疫功能异常有关 类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 红斑狼疮 多形性日光疹 结节性痒疹 白塞氏综合症 复发性口腔溃疡沙利度胺适应症适应症血液系统恶性疾病 多发性骨髓瘤(MM) 淋巴瘤 骨髓增生异常综合症(MDS) 白血病(难治性,急性) 慢性移植物抗宿主病（CGVHD） 优点：低毒性—可持久治疗 耐药可能性小 对化疗增敏 沙利度胺沙利度胺的安全性沙利度胺的安全性LD50 （半数致死量）无法测出 临床试验与应用中无骨髓抑制现象及肝、肾损害,心脏毒性,大脑毒性的报道，因此肝肾功能不全的病人也可应用。 无成瘾性和耐受性 无巴比妥类的共济失调现象 国外最高剂量曾达到过1800mg/d 沙利度胺副作用副作用有致畸作用（不可逆）是通过胎盘直接作用于胚胎，对生殖器官无损害。因此孕期妇女禁用，育龄妇女应做好避孕措施。 其他副作用（可逆） 有眩晕、嗜睡 （睡前顿服） 便秘（轻泻类如：乳果糖悬液，大黄制剂沙利度胺副作用副作用其他副作用（部分可逆） 周围神经炎（总量在40~50克之后产生） 体重增加、口干、恶心、腹胀等 以上可逆副作用在停药后症状可消除 沙利度胺使用方法使用方法起始50mg QN 每10天增加50mg至200mg/d 沙利度胺DMARDs比较DMARDs比较 美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）DMARDs比较DMARDs比较美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）。 Arth & Rheu, Vol 46, No 2, (2002), pp328-346糖皮质激素类药物 糖皮质激素类药物 null上市纪50年代，用于关节炎的治疗－－ Philip Hench Reichstein Kendall 此后50年，贬褒不一 近10年，得到进一步认识－－ 糖皮质激素类药物药理作用药理作用抗炎作用 免疫抑制作用糖皮质激素类药物使用方法使用方法大剂量 作为桥治疗 小剂量 病情缓解期骨修复作用 冲击量 重症 激素应用的误区和治疗观念上的改变 激素应用的误区和治疗观念上的改变 激素应用的误区 滥用和不用 激素在RA治疗中的应用是治疗观念的改变 下阶梯治疗方案—桥 糖皮质激素类药物用小剂量激素治疗RA的策略用小剂量激素治疗RA的策略病程（年） 有骨侵蚀 无骨侵蚀 <2 有效 有效 2-5 似乎有效 无验证 >5 没验证 没验证大剂量甲基强的松龙冲击的疗效和安全性 大剂量甲基强的松龙冲击的疗效和安全性 甲基强的松龙l 000 mg，连续3天，静脉给药 这种治疗方法对风湿病疗效和安全性如何? 目前缺乏更多的循证医学研究，是一个即敏 感，又难回答问题糖皮质激素类药物常用糖皮质激素制剂常用糖皮质激素制剂短效 氢化可的松 中效 强的松、强的松龙、甲基强的松龙、曲安西龙 长效 地塞米松 皮质激素类糖药物皮质激素抗炎作用比较皮质激素抗炎作用比较 激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 曲安西龙 4 5 地塞米松 0.75 25皮质激素类糖药物HPA轴的抑制HPA轴的抑制GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 HPA抑制强度 1 4 4 5 5 50 50HPA抑制时间(天) 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 2.25 3.25 2.75皮质激素类糖药物关于注激素的副作用 关于注激素的副作用 不可避免 心中有数 密切监测 及时处理s 糖皮质激素类药物近期出现的副作用近期出现的副作用高血压 高血糖 行为和精神异常 失眠糖皮质激素类药物逐渐出现的副作用逐渐出现的副作用易患各种感染 无菌性股骨头坏死 骨质疏松 柯兴氏表现 三大代谢紊乱（糖、脂肪、盐） 生长延缓 胃肠道反应、消化道出血 肾上腺分泌不足 糖皮质激素类药物减少激素副作用的措施减少激素副作用的措施严格掌握用药指征 调整饮食 伴随用药 排除及控制感染 避免大剂量激素长期应用皮质激素类糖药物减少激素副作用的措施减少激素副作用的措施糖皮质激素有不同的种类，由于其分子结构和药代动力学的差异决定了在临床治疗上的差别． 只有根据病情正确和合理选用激素，才能最大限度增加其疗效和减少副作用的发生． 应当选用正确的用药方法：如每日一次 ，清晨八点顿服 皮质激素类糖药物根据病情采用不同的给药方法 根据病情采用不同的给药方法 一般剂量口服：对于绝大多数自身免疫性疾病，可采用每日口服，强的松0．5～1 mg／(kg·d)，顿服，4～8周后，逐渐开始减量。SLE需强的松l0mg／d左右长期维持。 大剂量冲击疗法：用于SLE危象，或活动的Ⅳ型狼疮肾炎。常用甲基强的松龙500～l 000 mg，加入5％葡萄糖250 nll，缓慢静点2～4 h，连用3 d。根据病情7～30 d还可再冲。 局部给药：对个别关节肿痛的病人，关节腔内注射激素有利于减轻关节炎的体征和症状。常用得宝松7 mg／lml，同一关节1年内关节腔注射不超过2～3次。糖皮质激素类药物减 药 指 征减 药 指 征激素减量的指征 病情已控制 对糖皮质激素治疗无反应 出现严重毒副反应 出现机会菌感染不能控制等皮质激素类糖药物围手术期如何使用围手术期如何使用一般手术维持原量 大手术加量：对大手术反应性的可的松生理分泌剂量为75/-150mg，术后24－48h回到基线水平 麻醉诱导期给100mg，随后72h 内每6h给药一次 在原量基础上手术前给25－50mg，随后24－48h内每隔8h追加25－50mg皮质激素类糖药物植物药 (Plant drugs)植物药 (Plant drugs)雷公藤雷公藤雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，在我国治疗RA已有20多年的历史，因它具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用，故起效快，疗效肯定，有效率达80％～90％ 雷公藤有多种剂型，雷公藤多甙片应用最多，一般剂量为20 mg，每日3次，病情缓解后可用维持量10 mg，每日3次植物药白芍总甙白芍总甙白芍总甙(帕夫林) 疗效相对温和，多与其他抗风湿药联合应用，取得较好疗效 常用剂量为600 mg，每日2～3次服。无明显毒副作用，个别患者出现大便次数增多植物药生物制剂 (Biologic agent)生物制剂 (Biologic agent)生物制剂nullRA的靶向治疗引领人类 疾病生物治疗的世纪潮流生物制剂传统DMARDs治疗不能阻止RA的病情进展传统DMARDs治疗不能阻止RA的病情进展生物制剂治疗1年：关节SHARP评分变化生物制剂治疗1年：关节SHARP评分变化生物制剂生物制剂治疗3年：关节骨侵蚀得到逆转生物制剂治疗3年：关节骨侵蚀得到逆转生物制剂SUSTAINED HALTING OF JOINT DAMAGE WITH COMBINATION ETANERCEPT AND METHOTREXATE: 3-YEAR RESULTS FROM THE TEMPO TRIAL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):509 生物制剂的使用 － 死亡率下降生物制剂的使用 － 死亡率下降已上市治疗RA的生物制剂已上市治疗RA的生物制剂 TNFa阻滞剂 依那西普（益赛普）(etanercept) 人工合成的可溶性TNF-a受体融合蛋白 英夫利昔单抗（infliximab) 阿达木单抗（adalimumab IL-1 R拮抗剂IL-Ra IL—l受体拮抗蛋白 IL-6 单抗 CTLA4-Ig融合蛋白 抗CD20单抗 等Rituximab 抗B细胞治疗 抗CD20单抗 是目前最前卫的生物治疗CD20 …… 生物制剂为何早期使用生物制剂治疗？为何早期使用生物制剂治疗？ 损伤是早期RA的临床表现之一 早期治疗 － RA治疗的“窗口期”生物制剂TNF在类风关中致病机理TNF在类风关中致病机理损伤是早期RA的临床表现之一损伤是早期RA的临床表现之一生物制剂RA的检查方法较治疗的发展相对落后了！RA的检查方法较治疗的发展相对落后了！生物制剂RA损伤的检查需要敏感的方法 － MRRA损伤的检查需要敏感的方法 － MRRA损伤的检查需要敏感的方法 － 超声RA损伤的检查需要敏感的方法 － 超声RA损伤的检查需要敏感的方法 － 核素RA损伤的检查需要敏感的方法 － 核素 早期治疗：病情改善更理想(Adalimumab) 早期治疗：病情改善更理想(Adalimumab)轻中度患者和重度患者哪种疗效好？轻中度患者和重度患者哪种疗效好？轻中度患者疗效好 RA的后期损伤不单独是免疫本身的因素治疗已经错过“窗口期” 生物制剂轻中度RA患者疗效明显好于重症患者轻中度RA患者疗效明显好于重症患者轻中度RA患者疗效明显好于重症患者轻中度RA患者疗效明显好于重症患者TNF拮抗剂是否能抑制骨破坏？TNF拮抗剂是否能抑制骨破坏？是！ 可抑制破骨细胞的活性，抑制骨破坏的进程。 生物制剂破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一TNF抑制剂抑制破骨细胞的活性，减少骨破坏TNF抑制剂抑制破骨细胞的活性，减少骨破坏ENT抑制破骨细胞产生ENT抑制破骨细胞产生Christopher T. et al. J. Clin. Invest. 111:821–831 (2003). 821－832如何用药如何用药 剂量：足量！ 初始疗程：三个月？ 联合传统的DMARDs？是！ 如何维持治疗？？？？？？？？ 生物制剂联合用药联合用药 MTX：7.5 – 20 mg/w 可以更改传统DMARDs的种类： LEF，HCQ，SASP 可以联合皮质激素 生物制剂无效怎么办？无效怎么办？一种生物制剂无效可换用其它生物制剂 联用二种以上的生物制剂，有风险！生物制剂联合二种以上生物制剂治疗？联合二种以上生物制剂治疗？生物制剂null联合二种以上生物制剂治疗－增加副作用产生抗生物制剂抗体，影响疗效？产生抗生物制剂抗体，影响疗效？根据抗体的种类，疗效减弱不同 生物制剂null一次给药后，5％ 中和抗体 降低疗效 生物制剂一次给药后，6％ 非中和抗体 不影响疗效 中和抗体 明显降低疗效 1-2年，三次给 药后10％ 三种 TNF拮抗剂抗体产生情况三种 TNF拮抗剂抗体产生情况1. Infliximab package insert; 2. Etanercept package insert; 3. Adalimumab package insert. 051015051015051015Patients Developing Antibodies (%)Infliximab1Etanercept2Adalimumab3强直性脊柱炎强直性脊柱炎生物制剂BaselineWeek 12Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038null左髋治疗后(25mg/周,2次/周，3个月)左髋治疗前（17岁，男性，病程半年）生物制剂强直性脊柱炎 强直性脊柱炎 BaselineWeek 12Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038生物制剂nullENT治疗6周后MRI显示炎症损害明显改善生物制剂 银屑病 生物制剂null生物制剂null治疗前治疗后 50mg,12周生物制剂null生物制剂副作用副作用较传统DMARDs明显轻，可控制 生物制剂感染：结核感染：结核增加结核的易感性或潜在结核活动危险 潜在结核的临床表现可能不典型 在使用infliximab和adalimumab的患者中的结核病例多于etanercept 使用TNFBA之前筛选可减少结核活动危险 应做皮试？ 拍X线胸片？生物制剂肺结核感染肺结核感染生物制剂其它感染：不肯定其它感染：不肯定尚未证实高于DMARDs 或糖皮质激素 其感染的发生率：0.05~0.06/(患者·年)，DMARDs：0.03~0.09/(患者·年) 生物制剂总感染发生率无差异总感染发生率无差异ARTHRITIS & RHEUMATISM，54（8）2006，2368–2376生物制剂恶性肿瘤：淋巴瘤恶性肿瘤：淋巴瘤淋巴瘤(尤其非霍奇金淋巴瘤) 危险增加2~5倍 生物制剂肝炎肝炎不清楚：在慢性乙肝和丙肝患者中的长期安全性和疗效 TNFBA对病毒载量无影响，不增加不良事件发生率，症状和肝功能试验有改善生物制剂牛皮癣样皮疹 牛皮癣样皮疹 生物制剂null生物制剂皮肤血管炎(Etanercept, Infliximab)皮肤血管炎(Etanercept, Infliximab)生物制剂皮肤血管炎 (Adalimumab) 皮肤血管炎 (Adalimumab) 生物制剂自身免疫病样综合征自身免疫病样综合征TNFBA治疗后可见类似药物诱发的狼疮样综合征 如有狼疮样综合征表现，应停用，症状可消失 没有证据提示：原有抗核抗体、抗心脂抗体和/或抗双链DNA抗体阳性的RA患者发生药物诱发狼疮的危险明显增加 Infliximab增加自身抗体阳性率 （如抗核抗体、抗双链DNA抗体） 生物制剂nullTNF单抗（ infliximab ）：可以增加RA病人中新的皮损发生或原有皮损恶化 Etanercept与此副作用无关 盘状红斑狼疮(Infliximab)盘状红斑狼疮(Infliximab)生物制剂妊 娠妊 娠185名妊娠妇女：与正常人群无差别 没有充分数据提示：妇女妊娠可使用生物制剂特 点特 点他们在难治性RA、AS治疗中取得令人鼓舞的疗效 治疗RA和AS疗效肯定，耐受性好 生物制剂生物制剂的剂量和用法生物制剂的剂量和用法Nfliximab 3～5 mg／kg，静点，每间隔4周重复1次，通常使用3～6次为1个疗程 Etanercept 25 mg每周皮下注射2次，3～6个月为1个疗程 Rituximab 750～l 000 mg，2周给药1次 生物制剂最大的副作用是感染，应给予重视。 生物制剂null非甾体抗炎药(NSAID) 具有抗炎、解热和镇痛等功能 这类药物种类繁多，而且新品种在不断增加 非甾体抗炎药临床常用的非甾体抗炎止痛药临床常用的非甾体抗炎止痛药NSAID的作用机制NSAID的作用机制花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及 血小板功能保护胃、 十二指肠粘膜抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性{null胃肠道不耐受: 发生率高达50％1 镜下溃疡: 发生率15-25%2 溃疡并发症: 每年1-2%1,3 伴有症状的溃疡/溃疡并发症: 每年2–4%4,5 1. Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16 2. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11 3. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-9 4. FDA Drug Bull 1989; 19:3 5. Smalley WE, et al. Am J Epidemiol 1995; 141:539-45NSAIDs导致胃肠道损伤的数字nullNSAIDs的胃肠损伤仍然是主要问题Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16 Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11 Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1591-1602 一早——更早期发生： 服用萘普生仅1周，即有19％的患者 出现镜下胃溃疡3 二高——发生率高： 胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25% 三危害——不了解、症状隐匿、后果严重 null危害一：服用NSAIDs一周以上的患者中，约75％的人不知道/不关心与NSAIDs有关的消化道并发症null危害二：更值得注意的是： 消化道并发症症状隐匿，但后果严重81％NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆， 如抢救不及时，可能导致死亡null危害三：NSAIDs消化道并发症的死亡人数＝HIV死亡人数解决消化道副作用的对策解决消化道副作用的对策 剂型上的改造 给药方式的改变 应用前体药，如洛索洛芬钠nullNSAID存在的问题 传统的NSAIDs同时抑制Cox-1/Cox-2传统的NSAIDs同时抑制Cox-1/Cox-2 花生四烯酸COX-1 (基础性)COX-2 (诱导性)胃 肠道 肾 血 小 板(--)NSAIDs 非甾体抗炎药前列腺素前列腺素 发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞NSAID存在的问题临床上如何理解COX-2 特异性抑制剂？ 临床上如何理解COX-2 特异性抑制剂？ 疗效与传统的 NSAIDs相当 减少因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用 减少COX-1 介导的血小板功能的抑制 作用(出血时间, 血小板聚集)Lipsky, et al. J Rheumatol. 1998;25:2298–2303.COX-2 理论COX-2抑制剂的代表药物COX-2抑制剂的代表药物西乐葆 万络Cox-2 消化道安全性显著优于传统NSAIDs 关节炎随机对照试验的荟萃分析相对风险 (95%CI)Cox-2 消化道安全性显著优于传统NSAIDs 关节炎随机对照试验的荟萃分析0.35 (0.22, 0.56)血红蛋白减少 > 2g/dL 症状性溃疡 / 胃肠道出血 因胃肠道不耐受而停药 塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs 塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布 (任何剂量) vs NSAIDs 塞来昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs 塞来昔布(任何剂量) vs NSAIDs 0.61 (0.46, 0.81)0.71 (0.55, 0.91)0.72 (0.56, 0.92)0.70 (0.60, 0.80)0.75 (0.70, 0.80)0.500.251.00.751.25塞来昔布比传统NSAIDS风险低0.0Moore et al. Arthritis Research & Therapy 2005: (Feb) 39,605 OA/RA 患者; 平均使用 约7个月塞来昔布比传统NSAIDS风险高null最新直接证据：传统NSAID双氯芬酸引起小肠损伤本研究使用无线胶囊内窥镜，评估短期服NSAID对小肠造成的损伤。75mg bid缓释双氯芬酸，合用20mgqd奥美拉唑，14天胶囊内镜及钙卫蛋白测定 胶囊内镜及钙卫蛋白的基线值测定40名健康志愿者入选Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8.健康人 服双氯芬酸两周 68－75％小肠炎症null30名受试者（75％）出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上限。 胶囊内镜结果 结论：该研究提供了服双氯芬酸缓释剂 2周，对68％-75％健康受试者的 小肠造成损伤的生化和内镜检查的直接证据。最新发表：传统NSAIDs引起小肠损伤的数据Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8.40例入选27例（68％）有病理损伤 15例（38％）损伤超过一处16例（40％） 小肠粘 膜损伤2例(5%)正在出血的小肠粘膜病灶14例(35%) 变红的皱褶13例(33%) 血淤点8例(20%)小肠 粘膜裸露/剥脱3例(8%)未见明显 出血灶的肠腔出血COX-2的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生＋PPI COX-2的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生＋PPI 0123塞来昔布 200 mg BID 2W, N=120奈普生500 mg BID ＋奥美拉唑20 mg QD 2W, N=118安慰剂 N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者 P < 0.001 P < 0.001Celebrex vs. placebo P = 0.042, by CMH0.320.112.99小肠粘膜 溃疡样变 9倍COX-2抑制剂存在的问题COX-2抑制剂存在的问题COX-2抑制剂存在的问题COX-2抑制剂存在的问题根据一项为期三年临床研究，发现服用万络的病人中发生确定的心血管事件的相对危险性增加了3倍。美国默克制药公司于2004年10月宣布在全球范围内主动撤回万络(罗非昔布)COX-2抑制剂存在的问题COX-2抑制剂存在的问题2005年2月FDA由32人组成专家评委会，评议COX-2使用的利益与风险，最后以31：1票支持西乐葆，17：15支持万络继续使用 FDA也已要求辉瑞公司研制的特异性COX-2抑制剂西乐葆(celecoxib，塞来昔布)的使用说明书中加入一个黑框警示。COX-2抑制剂存在的问题COX-2抑制剂存在的问题FDA同时要求所有其它NSAID生产商修改其使用说明书，加入同样的黑框警告，以提醒患者与服用此类药品相关的增加心血管不良事件和胃肠道出血的潜在风险 专家们还强调对这类药物的安全性问题应予以严重关注。合理选用药物及安全监测合理选用药物及安全监测个体化用药 每种NSAID其作用各有偏重，应依据病情、用药对象、药物的作用强度、起效时间及安全性进行合理选择 一种药物疗效不佳或有不良反应，可试用其他非甾体抗炎药 不宜同时服用2种或2种以上的非甾体抗炎药 null