儿童炎症性肠病研究进展

儿童炎症性肠病研究进展 杨杰 炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)是一组病因 尚不明确的肠道慢性非特异性炎性反应疾病。包括溃疡性结 肠炎(ulcerativecolitis，UC)和克罗恩病(Crohndisease，CD)。 现就儿童IBD的流行病学、发病机制、诊断和治疗相关性研 究进展等综述如下。 一、流行病学 UC发病率为3—7／10万，其中儿童约占5％。我国目前 尚缺乏IBD的群体调查，估计UC患病率为11．6110万， CD为1．4／10万，明显低于欧美国家【11。25％一30％的CD在 20岁以前发病，近期文献表明，儿童IBD的确诊年龄为 (10．3-1-4．4)岁，且不同地区IBD的发病率有差异【lI。Turunen 等闭报道芬兰1987—2003年儿童IBD的发病率，从1987年 的3．9，10万上升到2003年的7．0／10万，将近2倍。Perminow 等13J报道1993—2004年挪威儿童在同一地区两个不同时间 段IBD发病率的差异，前6年IBD为23例，后6年为25例， 其中CD发病率在前后两个时期中分别为每年1．95110万和 3．64110万，而UC则为3．67110万和2．05110万，总的IBD的 发病率在两个时期中分别是每年5．6／10万和5．7／10万。总体 两段时间IBD发病率无明显变化，而CD发病率有上升趋 势，UC则有所下降。在我国关于儿童IBD发病率目前尚无确 切资料。 二、发病机制M 在过去几年中IBD通过病理生理学领域的研究其发病 机制可归纳如下。 I．遗传易感性：在儿童和成年人中遗传因素在IBD发病 过程中起重要作用，患者一级亲属罹患IBD的危险性明显较 高。单卵双生子的同患率显著高于双卵双生子。目前采用微 卫星标记法在16号染色体上已发现IBD的易感基因 NOD2。美国一项调查研究报道17．5％的IBD患者有家族史。 国内报道UC患者的家族史明显高于普通人群16-TI。但检测 NOD2在诊断和治疗中的潜在价值尚需进一步观察研究。 IX)I：10．37601cma．j．issn．1673-4904．2010．30．037 作者单位：232001安徽淮南。安徽理工大学附属医院儿科 Email：hnyi．232052@163．o咖 ·73· ·综述与讲座· 2．屏障功能：胃肠黏膜通透性主要由控制通透性结构和 功能的基因所决定，肠黏膜屏障功能的完整对维持黏膜动态 平衡十分重要。肠上皮屏障功能的改变是IBD发病机制中的 重要环节。在IBD患者及部分一级亲属肠黏膜通透性增加。 3．肠道菌群：现有的直接和间接证据都表明，肠道菌群 是IBD炎性反应始发的必要诱因。近期研究直接表明IBD患 者肠道中某些菌群数量较正常人显著增加，如黏附性肠侵袭 大肠杆菌(AIEC)。而某些鼠类肠道菌种与肠道炎性反应易感 性亦相关。 4．天然免疫：肠道微生物菌群宿主反应激活是IBD特有 的发病机制，天然免疫机制在宿主与微生物间的起始反应中 起关键作用。天然免疫平衡控制的改变在IBD相关炎性反应 发生的最早期阶段十分关键。 5．适应性免疫：IBD组织学特征包括淋巴细胞和巨噬细 胞的大量浸润。CD的炎性细胞浸润以Thl免疫反应为主。 UC的炎性细胞浸润主要以白细胞介素(IL)．4和IL-13浓度 升高为主的不典型Th2免疫反应。 概括上述IBD患者有很多免疫调节机制的异常表现，主 要是促炎细胞因子和抗炎细胞因子比例失调。目前促炎细胞 因子主要有ILl、IL一6、IL-8和肿瘤坏死因子．a(TNF．Q)，抗 炎因子有sTNF．R、IL4和IL-10等。患儿在IBD病情活动期 时，在肠黏膜固有层和血清中的IL-8浓度升高很明显，说明 IL-8在IBD发病中有促炎因子作用嘲。亦有报道在IBD患儿 的肠黏膜病变中TLR(TLRs)．2和TLR-4明显升高，说明内 在免疫在IBD发病机制中有重要的作用f9f。目前多数学者认 为IBD的发病是遗传和环境因素的综合作用而导致患儿的 免疫功能紊乱的结果。 三、影响IBD发病的相关因素 欧美国家研究结果显示UC患者中吸烟者所占比例比 正常人低lO倍。且可减轻病情的严重程度，而CD则反之。 彭岸龙等161的调查结果显示吸烟的UC患者例数明显低于正 常对照者。Mahid等11观研究发现儿童时期主动吸烟和被动吸 烟时对IBD发病有影响。 西方国家报道幼年时感染性疾病可影响IBD发病。瑞典 一项研究表明在特定时期出生人群的IBD发病率明显增高， 万方数据 而这一时期是流行性感冒爆发并持续1个月以上，故推测早 年感染事件是IBD的一项危险因素，尤其是感染性肠病。 四、诊断 1．临床表现：反复发作性腹泻、黏液脓血便伴腹痛和成 年人IBD临床表现相同外，而儿童有其重要的临床特征是体 重下降和生长发育延迟。所谓体重下降就是达不到与同年龄 和性别儿童的体重。国外文献报道大约有87％CD患儿 有体重下降，平均下降5．7kg；国内几乎达100％。UC患儿体 重下降不常见，大约68％，平均下降4．1kg。因为IBD对线形 生长、体重和骨骼钙化有明显的影响，故生长发育延迟可能 是IBD患儿惟一的临床表现特征。目前有关对儿童生长发育 延迟的定义：(1)身高停止增长达6个月。(2)身高减少至少 1个标准差的高标。(3)骨龄延迟2年。疾病活动度加重，初 发时营养不良等是导致患儿生长发育延迟的危险因素。UC 患儿的生长发育延迟的发生率低于CD患儿。青春期患儿第 二性征缺乏、营养不良与疾病消耗相关。CD患儿性发育延迟 的发生率为35％，在青春期前高达60％一80％，而UC患儿 仅6％。12％。骨矿物质密度(bonemineraldensity，BMD)在 IBD患儿中下降很常见，主要原因是营养吸收不良。此外病 情处于活动期时其炎性因子对BMD亦有影响。虽BMD下降 导致IBD患儿骨量减少、骨质疏松，故容易发生长骨骨折，但 据报道患儿长骨骨折的发生率与正常儿童相近【llJ。 2．影像学检查：钡剂灌肠可以了解IBD病变累及范围， 发现可能存在的并发症。UC的x线钡餐表现主要为早期见 结肠黏膜粗糙，呈锯齿样改变，晚期见结肠缩短、僵硬、结肠 段及结肠蠕动波消失、管腔狭窄及息肉形成。CD的x线钡餐 表现为鹅卵石样改变、溃疡形成、肠袢分离和跳跃性节段性 改变。 3．结肠镜检查及组织学诊断：UC镜下表现：病变多从直 肠开始，呈连续性、弥漫性分布，黏膜血管纹理模糊，紊乱或 消失，充血，水肿、增厚、易脆、出血及脓性分泌物附着，亦可 见黏膜粗糙，呈细颗粒状；病变明显处可见弥漫性、多发性糜 烂或溃疡；缓解期患者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失，黏膜 无光泽、粗糙、充血、容易出血，小溃疡形成，晚期可见肠壁纤 维组织增生僵硬，假息肉及瘢痕形成等；活体组织检查改变 并不特异，为急慢性炎性反应表现。CD肠镜检查需达末段回 肠。可见溃疡(鹅El疮样、线样、星状)、鹅卵石样改变，缩窄， 跳跃损伤，瘘、口腔和肛周病变，阶段性分布为其主要特征； 组织学活检特点：黏膜下或全黏膜受累、隐窝变形、隐窝脓 肿、肉芽肿(非干酪样、非黏液样)、局灶性改变，斑片样分 布旧。罗优优和陈洁I-斗认为结肠镜检查在结肠型或小肠结肠 型CD诊断中有重要意义，而结肠镜下活组织检查特异性不 高，因此CD诊断需结合临床表现、影像学、内镜检查和病理 变化综合．结肠镜活组织检查缺乏特异性、可多部位、深 凿活检，可提高阳性率。目前新开展的色素和放大内镜的应 用，在一定程度七可取代组织学检查。 4．超声内镜检查：常规内镜观察大肠表面黏膜改变，难 以判断炎性反应累及肠壁各层组织。大肠超声内镜是内镜与 超声结合的产物，除观察大肠表面黏膜改变外，垂直观察肠 壁5层结构改变，这样有效地解决IBD在内镜诊断上的问 。UC的超声内镜主要表现为肠壁增厚、大致均匀，且连续 对称．肠壁层次结构大多清晰可辨，可见黏膜下层脉管样结 构或肠管旁结节样低回声影，其中肠管旁结节样低回声影， 直径均不超过10mm，边界清晰，部分内部有脐样征，提示为 炎性肿大的淋巴结，而在CD及感染性肠炎中均未发现㈣，具 有鉴别诊断意义。CD超声内镜特点：肠壁和黏膜下层的厚度 改变，黏膜下层小血管扩张，浆膜层纤维化即黏膜第5层回 声增强、不规则增厚，纵深溃疡形成，息肉形成即黏膜显著增 厚，且呈现向腔内生长的低回声改变，瘘管形成可以看到一 些含高回声气体的低回声条带区域，肛周脓肿表现为一个明 显的低回声区，边界不规则，其后方可有回声增强的区带，而 低回声区内有一些不均匀的强回声光点，提示可能有坏死和 气体存在【lSl。 5．经腹肠壁超声：由于胃、肠腔气体干扰，以往一般经腹 超声检查。肠壁显示并不清晰，现代超声技术的不断发展，在 高频(3．5—13．0MHz)二维彩超下，可以观察到肠管形态，肠 管管腔是否狭窄，肠壁柔韧性、有无变形毛糙、增厚、僵硬，病 变侵犯肠壁的深度、范围，局部阶段性或为广泛性等，但是缺 乏特异性，只能结合临床表现、血清学检查、内镜、组织学检 查等协助IBD诊断。 6．实验窜检查：(1)血清标记物：c反应蛋白(CBP)是人 体最重要的急性时相蛋白，半衰期仅19h；d，酸性糖蛋白 (AAG)为另一急性时相蛋白，半衰期约5d，二者与疾病活动 性有良好的相关性1161。而红细胞沉降率(ESR)的升降较CRP 慢。抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)是一组以中性粒细胞胞 ．质成分为抗原的自身抗体。ANCA在1990年被证实和IBD 相关。UC患者的ANCA表现为核周染色，CD则可出现一种 斑点状的ANCA(sANCA)，核旁型ANCA(pANCA)与UC的 相关性要高于CD。抗酿酒酵母抗体(ASCA)是一种针对真菌 菌属的抗体。有研究结果显示，ASCA是CD比较理想的血清 标记物之一，具有较高的特异性。ASCA在有家族史的CD患 者中检出率明显高于散发患者。抗细胞外膜孔道蛋白C抗体 (Anti．OmpC)、12抗体、抗乙糖苷昆布糖抗体(ALCA)和抗乙 糖苷壳糖抗体(ACCA)均是抗细菌抗原抗体，与lBD相关， 在诊断IBD方面能与其他血清学标记物互补，Fen'ante等旧 发现联用ASCA和pANCA在CD和uc的鉴别诊断中具有 最高准确性，在区分IBD及非IBD上，联用ASCA、pAlNCA、 ALCA效果最好。抗胰腺腺泡抗体(PAB)阳性的IBD患者比 PAB阴性的患者胰腺外分泌功能更易受损，PAB的存在增加 了IBD持续时间，但对其活动度无明显影响。虽然PAB对 CD的特异性可能较高，但其敏感性较低，临床上单独应用价 值有限。而近年，Despht—J6go等llsl认为联合检查ASCA、 PAB、NANA可以提高CD诊断的敏感性。(2)粪便标记物旧： 检测粪中性粒细胞衍生蛋白有助于判断肠壁炎性反应。主要 有钙卫蛋白、乳铁蛋白、溶菌酶、弹力蛋白酶、髓过氧化酶等， 粪便中钙卫蛋白直接反映中性粒细胞移行至肠道，诊断敏感 万方数据 性高。乳铁蛋白为肠黏膜分泌的铁结合蛋白，为稳定而有价 值的标记物。 目前在l临床中对疑似IBD的儿童，早期应用非侵入性检 查对诊断有帮助。Canani等㈣评价了联合应用检测钙卫蛋 白、ASCA、pANCA、小肠渗透性实验肠壁超声检查等用于疑 似IBD患儿的诊断，可避免对儿童心理及生理造成伤害。 五、治疗 1．抗炎及免疫调节治疗：随着对IBD发病机制认识不断 深化，对IBD治疗策略已从具有多种抗炎或免疫调节机制的 小分子化学剂，如氨基水杨酸类、糖皮质激素及免疫抑制剂 等，转变为采用针对特异性免疫——炎性反应分子靶点的生 物学疗法时代f1．捌。就是从传统的“逐步升级”转变为“逐步降 级”的治疗。生物学疗法与传统治疗方法最大的不同点 在于，后者是以控制临床症状为其观察终点．前者则以改观 疾病为其最终治疗目标。目前用于儿童IBD的常用药物有美 沙拉秦、糖皮质激素及免疫抑制剂等。近年来报道抗1tNF．俚 (英利昔单抗)是一种嵌合型单克隆抗体，可靶向作用于IBD 发病机制中起重要作用的促炎细胞因子——删F．Ot。是目前 最常用的生物制剂【21】，此外还有阿达木单抗(adalimumab)、 CSP870、CDP571、奥那西普(onemept)和那他珠单抗 (natalizumab)等。英利昔单抗对儿童和成年人难治性IBD的 急慢性期阶段均可能奏效，特别是CD患者。现认为英利昔 单抗可用于对糖皮质激素和免疫抑制剂无反应或不能接受 的，且不适宜接受手术治疗的蕈度活动性CD患者和UC患 者【2lI。Friesen等1221／综合报道110例应用英利昔单抗治疗IBD 患者(4～20岁)的结果尚属安全，不良反应发生率为8．1％。 2．营养治疗：IBD患儿常有营养不良，体重减轻。因此必 须补充营养，给予的热量应高于正常儿童每天293～418 J／kg。对于单纯的补充液体与电解质的治疗，已远不能满足机 体的营养需要的患儿可以选用肠内营养(ente,ralnutrition， EN)及胃肠外营养(parenteralnutrition，PN)，EN疗法是指通 过经口摄食或管饲途径，主要是空肠营养管安置补充营养素 ’的支持疗法，目前国内外学者都强调EN重要性，只要肠道 功能存在并且可以安伞使用时，首选EN支持途径㈣，较一 致的看法是糖皮质激素对CD的缓解率为80％，EN约为 60％，糖皮质激素诱导缓解所需时间较短p．s-26l。青少年患者较 适应EN，可仅在夜问以鼻胃管输注的方式进行治疗，对希望 避免糖皮质激素不良反应的患者更适合于EN，间歇性EN 方式也可能延长儿童患者的缓解期阿。近年来EN提倡在标 准EN(如肠内营养膳、聚合物膳、预先消化膳或要素膳等)基 础上添加一些免疫增强剂、益生菌为主的生态制剂即生态免 疫营养，为胃肠道疾病的治疗开辟了新的领域。最近报道，鱼 肝油、谷酰胺、短链脂肪酸应用对IBD的患者具有一定的有 益作用。PN尤其是完全性经胃肠外营养(totalparenteral nutrition，TPN)主要应用于重症或病情恶化的IBD患者，或对 内科治疗无效。或不适宜手术治疗，或在术前必须先予纠正 其营养及代谢障碍的患者，它具有减轻腹泻、腹痛，减低胃肠 道及胰腺分泌物，减轻食物因素对炎性黏膜的损伤及激惹， 促进黏膜愈合与再生的作用，但同时存在多种缺陷，如长期 PN可引起胃肠功能减退，肠黏膜屏障功能破坏，肠道内细菌 及毒索大量侵入血液及组织中，引起内毒素血症及炎性细胞 激活、炎性介质释放等可加剧肠黏膜屏障功能破坏，严重时 可导致全身炎性反应{捌。 由于长期服药可使患儿发生焦虑、压抑和自卑等不良情 绪，对这些患儿进行适当心理治疗是必要的。 参 考 文 献 [1]郑家驹．炎症性肠病——从多靶点走向特异性单靶点治疗．中 华消化杂志，2008，28(12)：793．794． [2]TurunenP，KolhoKL，AuvinenA，eta1．Incidenceofinflammatory boweldiseaseinFinnishchildren．1987—2003．1nflammBowel Dis，2006．12(8)：677—683． [3]PerminowG，FrigessiA，RydningA，eta1．Incidenceandclinical presentationofIBDinchildren：comparisonbetweenprospective andretrospectivedatainaselectedNorwegianPopulation．SeamJ Gsstroenterol，2006。41(12)：1433．1439． [4]deRidderL，WeersmRK。DijkstraG，eta1．Geneticsusceptibility hasamoreimportantroleinpediatric-onsetCrohn’sdiseasethanin aduh-onsetCrohn’gdisease．InflammBowelDis，2007。13(9)： 1083．1092． [5]PodolskyDK，夏冰，陈志涛．炎症性肠病的发病机制．中华消化 杂志．2008，28(12)：797．799． [6]袁岸龙．夏冰，李瑾，等．湖北地区溃疡性结肠炎患者生活习惯 的研究．中华消化杂志，2003，23(4)：245．246． [7]丁宝国．重型溃疡性结肠炎4l例临床分析．中国基层医药， 2007，14(6)：1031．1032． [8]ReddyKP，MarkowitzJE，RuchelliED，eta1．Lalllinapropriaand 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郑文斐邱娇娇董仙萍佐满珍 盆腹腔粘连是外科、妇科手术常见并发症，开腹术后发 生率高达93唰“。此外，粘连还会造成术后治疗困难，如腹腔 内放化疗，以及提高了二次手术率，造成二次手术费时、费 力、加大出血以及生命风险[2-31，已引起研究者的广泛关注。纤 维蛋白的沉积与降解被认为是粘连形成的关键因素。因此， 纤溶系统中纤溶酶原激活物(plasminogenactivator，PA)与纤 溶酶原激活物抑制剂(plasminogenactivatorinhibitor，PAl)之 间的平衡对粘连的形成起着重要作用。 IX)h10．3760／enm．j．issn．1673-4904．2010．30．038 作者单位：443002湖北宜昌，三峡大学医学院2009级妇产科研 究生(郑文斐)，2008级妇产科研究生(邱娇娇、董仙萍)；443000湖 北宜昌，三峡大学人民医院妇产科(佐满珍) 通信作者：佐满珍，Email：ycyy_m_lz@126．咖 一、内皮细胞型PAl(PAl．1)的生物学特性 1．PAl．1的结构：PAl是纤溶系统的主要抑制剂，丝氨酸 蛋白酶抑制物的家族成员之一。迄今已发现四种类型：PAl．1、 胎盘型PAl(PAl．2)、尿型PAl(PAl．3)及蛋白酶联结素型PAl (PAl-4)，其中PAl．1起主要作用。PAl．1在体内有三种存在 形态，即活性态、潜伏态和底物态，只有活性态PAl．1可与组 织型PA(t．PA)和尿激酶型PA(u．PA)结合，潜伏态和底物态 不能与t-PA或u．PA结合M。在生理状态下，PAI．1释放入血 循环和细胞外所需时间很短，肝细胞、平滑肌细胞、脂肪细 胞、血小板是PAl．1主要来源。但在病理状态下，肿瘤细胞、 炎性因子刺激后的血管内皮细胞及其他与炎性反应相关细 胞等可以大量分泌PAl．1。第209、265及329位的天冬氨酸 残基是其潜在的糖基化位点。PAl．1在体内外都极不稳定，半 衰期很短，但PM．1可以通过与玻璃体连接蛋白的结合而增 万方数据 儿童炎症性肠病研究进展 作者： 杨杰 作者单位： 安徽理工大学附属医院儿科,安徽淮南,232001 刊名： 中国医师进修杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF POSTGRADUATES OF MEDICINE 年，卷(期)： 2010,33(30) 被引用次数： 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