维生素D抗呼吸道感染免疫研究近况

维生素D抗呼吸道感染免疫研究近况 上呼吸道感染（upper respiratory tract infection，URTI）或普通感冒是世界范围内最常见的感染性疾病。200多种病毒可以引起咳嗽、鼻充血、流鼻涕、咽痛和喷嚏等临床现。每年大多数美国成年人都发生2~4次URTI，而儿童为6~10次。URTI治疗主要以对症治疗为主，比如非处方药在缓解症状的持续时间和减轻疾病的严重性方面有一定作用。长期以来维生素C（抗坏血酸）被用来预防和治疗URTI，但是目前尚缺乏科学的证据证实其有效性[1]。 1 维生素D与呼吸道感染的关系 维生素D被用作预防和治疗佝偻病外，还与1 000余种人类基因的调节有关（基因开关）。包括几种与人体钙调节有关的基因，可预防感染包括URTI。最近科学家又发现了人体内受维生素D活性影响的几种基因，包括多种在细胞防御中起关键作用的基因[2]。激活细胞中的基因和合成蛋白质的能力，是维生素D执行各种生理功能的基础。维生素D具有多种重要的生理功能，缺乏就可能导致疾病。流行病学研究证实：维生素D缺乏与癌症、自身免疫疾病、传染性疾病（如流行感冒）等多种疾病存在着明显的相关性。 由于食物中维生素D2和维生素D3含量较少，晒太阳是影响人体维生素D水平的主要因素，日光照射刺激皮肤季节性产生维生素D，冬季维生素D缺乏较为常见。在北纬地区每年11月到来年3月紫外线B不足以使人体产生足量的维生素D，人群中紫外线B照射和血清25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D，25(OH)D）水平最低。尽管温度和相对湿度的季节性变化在呼吸道感染中起重要作用，但是维生素D更能降低患流感的风险。Cannell等[3]认为冬季维生素D缺乏可能与流感季节性变化特点有关。活性维生素D（1,25(OH)2D）是一种类固醇激素，对人体免疫功能有重要影响。1,25(OH)2D作为一种免疫调节剂，可预防炎性细胞因子的过度表达，增强巨噬细胞氧化暴发能力。更为重要的是，1,25(OH)2D刺激中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞及呼吸道上皮细胞抗微生物多肽的表达，在预防肺部感染中起着重要作用。在冬天，志愿者接种减毒活流感病毒疫苗更可能出现发热和免疫反应的血清学证据。维生素D缺乏儿童容易发生呼吸道感染。与服用鱼肝油一样，紫外线照射能降低病毒呼吸道感染的发病率。 2 血清维生素D水平与某些疾病发病相关 在20世纪初抗生素还没有问世时，阳光疗法是当时人们所知的惟一能有效治疗肺结核的。近来研究表明，维生素D不仅仅调节体内钙平衡，而且在天然和获得性免疫中起重要作用。维生素D在宿主抗感染中的作用，与抗微生物多肽导管素/抗菌肽(Cathelicidin)有关[4]。早期流行病学研究显示，佝偻病与呼吸道感染（respiratory tract infection，RTI）有着密切关系。根据有关骨矿物质密度、下肢功能、秋季、骨折、结肠直肠癌、牙齿健康等临床研究，人体血清25(OH)D水平≧10 ng/ml能预防佝偻病，≧30 ng/ml有益于人体健康，而40 ng/ml左右为最佳水平[5]。老年人口服≥1 000 IU维生素D3，50%以上血清中25(OH)D可达到30 ng/ml。早期临床试验研究显示了血清25(OH)D水平＜10 ng/ml的佝偻病患者与呼吸道感染之间的关系，但是近年来大量临床试验研究显示了包括非佝偻病患者在内的低血清25(OH)D水平的影响。Laaksi等[6]报道血清25(OH)D水平＜16 ng/ml、年轻的男性芬兰士兵6个月内呼吸道感染的发生率比血清25(OH)D水平≧16 ng/ml者高63%。此外，病例对照研究显示：儿童和新生儿血清25(OH)D水平＜20 ng/ml与急性下呼吸道感染之间的关系[7]。 研究组纳入25例急性下呼吸道感染（acute lower respiratory infection，ALRI）新生儿患者及其母亲，对照组为15例健康新生儿及其母亲，2组怀孕周期、新生儿出生体重、新生儿出生身高、头围、年龄和性别相似。研究组新生儿血清25(OH)D平均水平（9.12±8.88 ng/ml）低于对照组（16.33±13.42 ng/ml）（P=0.011），研究组母亲血清25(OH)D平均水平（13.38±16.81 ng/ml）低于对照组（22.79±16.93 ng/ml）（P=0.012）。87.5%的新生儿和67.5%的母亲血清25(OH)D平均水平＜20 ng/ml。新生儿血清25(OH)D水平与母亲血清25(OH)D水平密切相关，因而推测在母亲怀孕期间可补充足量的维生素D添加剂，尤其是冬天怀孕母亲。但是这些初步研究均属于非多中心研究，样本量不大。 1988~1994年美国第三次国家健康及营养监测调查（NHANES Ⅲ）对18 883名参与者25(OH)D水平与近期URTI的关系进行了研究[8]，入选对象年龄在12岁和12岁以上，并按照人口分布和临床因素（季节、体重指数、吸烟史、哮喘和慢性阻塞性肺病）进行分层。血清25(OH)D平均水平为29 ng/ml（×2.496，转化为nmol/L），19%参与者近期URTI（95%CI，18%~20%）。血清25(OH)D水平＜10 ng/ml、10~30 ng/ml、大于等于30 ng/ml者近期URTI发生率分别为24%、20%和17%（P＜0.01）。按照人口分布和临床特征进行分层分析，血清25(OH)D水平较低与近期URTI发生率呈独立负相关，与血清25(OH)D水平大于等于30 ng/ml者相比，血清25(OH)D水平＜10 ng/ml及10~30 ng/ml者发生URTI的比值比（OR）分别为1.36及1.24，95%CI分别为1.01~1.84及1.07~1.43。结果表明，血清25(OH)D水平与近期URTI发生率呈反相关，这种反向关系在哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸道疾病患者中更为明显（OR分别为5.67和2.26）。 3 维生素D添加剂在预防URTI中的作用 维生素D添加剂和呼吸道感染之间关系的初步研究结果令人鼓舞。临床研究显示[9]，儿童服用鱼肝油和多种维生素添加剂（含600~700 IU/d维生素D）与服用维生素D或钙添加剂（含60 000 IU/周维生素D）呼吸道感染发病率下降。研究纳入94名儿童，年龄为6个月~5岁，添加剂组年龄为2.03±1.04岁，对照组年龄为2.08±1.10岁。与对照组比较，添加剂组随时间儿科就诊的上呼吸道症状儿童数量明显下降（P=0.042，r=0.893，y=0.602-0.002x）。一项针对208名经绝后黑人妇女骨丢失的双盲、随机对照研究显示[10]，随机接受800~2 000 IU/d维生素D的妇女随访3年内呼吸道症状发生率为7.7%（8/104），而对照组的发生率为25.0%（26/104）。另外一项预防骨折的随机对照研究显示[11]，随机接受800 IU/d维生素D的参与者冬季感染的发生率降低10%~15%（P=0.23），但是无统计学意义。1,25(OH)2D是人体免疫系统一种重要的调节因子，老年人和儿童（尤其是户外活动较少者）维生素D缺乏较为常见，老年人每天服用800 IU维生素D3耐受性较好，无明显不良反应。在高危人群中维生素D和感染之间关系的随机临床试验研究尚须进一步明确。目前尚无专门的补充维生素D对呼吸道感染影响的随机对照研究。 4 结语 维生素D在免疫中的作用可能是血清25(OH)D水平与URTI呈反向关系的基础。25(OH)D是循环中维生素D的主要形式。足量的25(OH)D是活化人导管素/抗菌肽hCAP-18（LL-37）表达和增强巨噬细胞功能和天然免疫的必要条件[12]。 在冬季，高纬度人群中的呼吸道疾病患者使用高剂量维生素D添加剂（1 000 IU/d）的随机对照临床研究有助于阐明维生素D添加剂在降低呼吸道感染中的作用。维生素D添加剂的直接作用以及预防呼吸道感染的最佳血清25(OH)D水平有待随机对照试验进一步进行研究。