混合

null粉碎、过筛和混合 粉碎、过筛和混合 药学院 药剂学系教学内容教学内容混合的定义，混合机理 混合的影响因素和常用的混合设备 第三节 混 合 混合的定义混合的定义混合（mixing） 广义－－把两种以上组分的物质均匀混合的操作。 包括固—固、固—液、液—液等组分的混合。 狭义－－固—固粒子的混合叫固—固混合或简称混合； 大量固体与少量液体的混合叫捏合； 大量液体和少量不溶性固体或液体的混合叫匀化。系指把两种及两种以上固体组分的物料相互掺和而达到均匀状态的操作。混合的目的和意义混合的目的和意义目的 混合过程是以细微粉体为主要对象，因此具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。粒子的形状、大小、表面粗糙度不均匀；混合成分多，有时可达十数种；微量混合时，最少成分的混合比率（稀释倍数）较大等。都对混合操作带来一定难度，然而在制剂生产过程中混合操作的意义却非常重大。使处方中各成分含量均一，以保证用药剂量准确、安全有效，保证制剂产品中各成分的均匀分布。null意义：混合结果影响制剂的外观及内在质量。 如在片剂生产中，混合不好会出现斑点，崩解时限、强度不合格，影响药效等。特别是含量非常低的毒性药物、长期连续服用的药物、有效血药浓度和中毒浓度接近的药物等情况，主药含量不均匀将对生物利用度及治疗效果带来极大的影响，甚至带来危险。 因此，合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。固体粉末混合机理 固体粉末混合机理 混合机内粒子的运动非常复杂，混合机理概括起来有Lacey（1954）提出的三种运动方式。 即： 1、对流混合 2、剪切混合 3、扩散混合null对流混合（convective mixing） 固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合。 剪切混合（shear mixing） 由于粒子群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。 扩散混合（diffusive mixing） 相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时发生。 null上述的三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。只不过所表现的程度因混合器的类型、粉体性质、操作条件等不同而存在差异。 如水平转筒混合器内以对流混合为主，而搅拌混合器内以强制的对流与剪切混合为主。 一般来说，在混合开始阶段以对流与剪切为主导作用，随后扩散的作用增加。 null 必须注意，不同粒径的自由流动粉体以剪切和扩散机理混合时常伴随分离，而影响混合程度。达到一定混合程度后，混合与分离过程就呈动态平衡状态，如果物料的物性差异较大时，混合时间的延长反而能增加颗粒的分离过程，因此要避免混合时间过长。混合度的表示 混合度的表示方法 混合度是混合过程中物料混合均匀程度的指标。 固体间的混合不能达到完全的均匀排列，只能达到宏观的均匀性，因此，常用统计的方法表示混合的均匀程度。以统计的混合限度作为完全混合状态，并以此为基准表示实际的混合程度。 null偏差或方差标准偏差σ或方差σ2是较常用的简单方法。 σ或σ2值越小，越接近于平均值，σ或σ2为0时，此混合物达到完全混合。 在σ、σ2的计算过程中，受取样次数、取样位置、加入分率等的影响，具有随机误差。null混合度M 混合度（degree of mixing）能有效地反映混合物的均匀程度，常以统计学方法考虑的完全混合状态为基准求得。混合度M 常用Lacey式表示。完全分离：M0＝0 完全混合：M∞＝1σ02为两组分完全分离状态下的方差 σ∞2为两组分完全均匀混合状态下的方差 σt2为混合时间为 t 时我的方差 null一般混合状态下，混合度M介于0～1之间。在混合过程中，可以随时测定混合度，找出混合度随时间的变化关系，从而把握和研究各种混合操作的控制机理及混合速度等。null右图表示混合曲线，表现了混合度随时间的变化。混合初期（Ⅰ区）以对流混合为主，中期（Ⅱ区）以对流与剪切混合为主，最后（Ⅲ区）以扩散混合为主，曲线高低不平表现出混合与离析同时进行的动态平衡状态。混合方法混合方法常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。 在大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器旋转使物料产生整体和局部的移动而达到混合目的。 混合操作要点混合操作要点 固体物料 混合比例 混合中的液化或润湿 等量递增示意图等量递增示意图即将量大的药物研细，以饱和乳钵的内壁，倒出，加入量小的药物研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀，再过筛混合即成。等量递加法适用在含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况下采用。null混合中的液化或润湿 指药物与药物之间或药物与辅料之间在混合过程中可能出现的低共熔、吸湿或失水而导致混合物出现液化或润湿的现象。 防止办法避免形成低共熔的混合比 含有少量的液体成分时，用固体组分或吸收剂吸收该液体至不显润湿为止 含结晶水的药物可用等摩尔无水物代替 吸湿性强的药物在低于其临界相对湿度以下环境下配制 若混合后吸湿增强，可分别包装混合设备 混合设备 容器旋转型混合机：水平圆筒型混合机 V型混合机 双锥型混合机 容器固定型混合机：搅拌槽型混合机 锥形垂直螺旋混合机 双螺旋锥形混合机 容器旋转型混合机是靠容器本身 的旋转作用带动物料上下运动而 使物料混合的设备。 容器固定型混合机是物料在容器 内靠叶片、螺带或气流的搅拌作 用进行混合的设备。 水平圆筒型混合机 水平圆筒型混合机 筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下往下滑落的反复运动中进行混合。总体混合主要以对流、剪切混合为主，而轴向混合以扩散混合为主。 容器旋转型混合机null该水平圆筒型混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。操作中最适宜转速为临界转速的70%～90%；最适宜充填量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%。V型混合机 V型混合机 由两个圆筒成V型交叉结合而成。交叉角α=80～81°，直径与长度之比为0.8～0.9。物料在圆筒内旋转时，被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即能混合均匀。对流混合为主。 容器旋转型混合机null该V型混合机混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用非常广泛。操作中最适宜转速可取临界转速的30%～40%；最适宜充填量为30%。双锥型混合机 双锥型混合机 在短圆筒两端各与一个锥型圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内的物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机。 容器旋转型混合机本机将粉末或粒状物料通过真空输送或人工加料到双锥容器中，随着容量的不断旋转，物料在容器中进行复杂的撞击运动，达到均匀的混合。null 该双锥型混合机工作效率较高，节约能源、操作方便、劳动强度低。适用于医药、化工、食品、建材等行业的粉状、粒状物料的混合。 搅拌槽型混合机 搅拌槽型混合机 由断面为U型的固定混合槽和内装螺旋状二重带式搅拌桨组成，搅拌桨可使物料不停地以上下、左右、内外的各个方向运动的过程中达到均匀混合。 混合时以剪切混合为主，混合时间较长，但混合度与V型混合机类似。混合槽可以绕水平转动，以便于卸料。这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作。 容器固定型混合机锥形垂直螺旋混合机 锥形垂直螺旋混合机 由锥形容器和内装的一个至二个螺旋推进器组成。在混合过程中物料在推进器的作用下自底部上升，又在公转的作用下在全容器内产生旋涡和上下的循环运动。 特点：混合速度快，混合度高，混合量比较大也能达到均匀混合，混合所需动力消耗较其它混合机少。容器固定型混合机双螺旋锥型混合机双螺旋锥型混合机该机自转均有一套电机及摆线针轮减速机来完成，采用两螺杆非对称搅拌，使物料搅拌范围大，混合速度快，对比重悬殊，混配比较大的物料混合更为适合。容器固定型混合机双螺旋锥形混合机 双螺旋锥形混合机 本机物料接触部分均为不锈钢制造。 本机是一种新型、高效、高精度的混合设备，广泛适用于制药、化工、饲料等行业的各种粉状物料的混合。 混合的影响因素 混合的影响因素 离析现象（segregation）：往往伴随着固体物料的混合进行，是与粒子混合相反的过程，防碍良好的混合，也可以使已经混合好的物料重新分层，降低混合程度的现象。 因此，在实际的混合操作中影响混合速度及混合度的因素很多。总的来说可分为物料因素，设备因素，操作因素。null物料的粉体性质的影响：粒径 粒子形态 粒子密度 表面粗糙度 设备类型的影响：混合机的形状及尺寸 内部插入物（挡板等） 材质及表面情况 操作条件的影响：物料的充填量 装料方式 设备转速 混合比粒径的影响 粒径的影响 粒径相同，混合度随转数单调增加，至最大值后混合度基本不变。 粒径不同，混合度增大至某一最大值后随转数增加反而降低。（离析作用） 粒径不同粒子的混合度明显低于粒径相同粒子的混合度。粒子形态的影响 粒子形态的影响 粒径相同时，形态不同的粒子间的混合过程 大致相同，最后均达到相近的混合状态。 粒径不同时，形态不同的粒子间的混合过程不同， 圆柱形粒子混合度最高，而球形粒子和粒状粒子 的混合度均较低。 粒子密度的影响粒子密度的影响密度不同的粒子可由于粒子的向下流动速度的差异造成混合时的离析作用，使得混合效果下降。 表面粗糙度的影响 表面粗糙度的影响 如大粒子的表面粗糙度小于小粒子，则使得混合物的空隙率减小，改善充填性，使得小粒子的运动空间变小，达到控制分离的目的。 null综合以上影响因素，粒径的影响最大。但在流态化操作中密度的影响比粒径更显著。 当粒径，粒子形态，密度等在各个成分间存在显著差异时，混合过程中或混合后容易发生离析现象而失去均匀混合。一般情况下，小粒径、大密度的颗粒易于在大颗粒的缝隙中往下流动而影响均匀混合，但当粒径小于30 μm 时粒子密度的大小将不会成为导致分离的因素；当粒径小于5 μm 的粉末和较大粒径的颗粒混合时粉末附着在大颗粒表面成为包衣状态，不会发生分离而且形成规则的均匀混合；当混合物料中含有少量水分可有效地防止离析。充填量的影响 充填量的影响 旋转圆筒型混合机：为了保证物料在混合机内充分运动，至少留出与物料堆积体积相同的空间。 搅拌式混合机：其充填量一般大于旋转圆筒型混合机，按容积比（粉粒体的堆体积/混合机体积）计算大约大10％。 装料方式的影响 装料方式的影响 物料的充填方式有三种： Ⅰ型---两种粒子上下放入； Ⅱ型---两种粒子左右放入； Ⅲ型---两种粒子部分上下，部分左右错开放入； 各成分间密度差及粒度差较大时，先装密度小的或粒径大的物料后装密度大的或粒径小的物料。null由图可见，Ⅰ型装填方式使物料迅速上下混合，属于对流混合；Ⅱ型装填方式使物料较缓慢地左右混合，总体上看属于横向扩散混合；Ⅲ型装填方式开始以对流混合为主，然后转变为横向扩散混合为主。可见Ⅰ型装填方式的混合速度最快。设备转速的影响 设备转速的影响 一般情况下，混合机的转速不同，混合机理有所不同。 以圆筒型旋转混合机为例。 转速很低时，粒子在粒子群表面层向下滑动，如果各成分的粒子的物性不同，粒子下滑速度不同，从而产生显著的分离现象。 适宜速度时，转筒把粒子带到较高的位置，粒子靠重力与惯性的作用沿抛物线轨迹降落下来，相互堆积促进混合。在这种情况下物性的影响较小。 转速过高时，粒子受离心力的作用随着转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。混合比的影响 混合比的影响 各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。捏 合 捏 合 捏合（kneeding） 在固体粉末中加入少量液体，使液体均匀润湿粉末颗粒的内部和表面，以制备均匀的塑性物料的操作，亦称“制软材”。 捏合的目的：使粉末和液体均匀混合，靠液体的粘合作用成粒，因此捏合的好坏决定制粒的成败。 捏合时固液混合特性 捏合时固液混合特性 将少量液体加入到固体粉末中进行混合时，所加的液体并没有全部均匀地分散在固体粉末中，有一部分集中在一起形成糊团，即使加入量很少也能引起结团现象。如将全部液体一次集中加入，则会在粉末的局部结成大团，对均匀混合很不利，故应分次加入。 null操作开始先加入少量液体进行搅拌，使一部分粒子形成小糊团，此时湿的糊团与干燥的粒子共同存在，搅拌所需能量随液量的增大而增大（图中A区）；当液体量继续增加时，形成的糊团增加，糊团在运动中破碎形成小颗粒，搅拌所需能量有所下降（图中B区）。再加入液体时，颗粒间相互粘附形成一个外观均一的大团，此时搅拌阻力上升很快，若对团块缓慢地施加以外力可引起变形（图中C区）。再继续加入液体，粒子团就成为浆糊状，搅拌所需能量急剧下降（图中D区）。 null粒子团成为 浆糊状湿的糊团与干 粒子共存颗粒粘成大团 阻力增加糊团破碎成 小颗粒null在捏合操作过程中掌握所加入的液体的量是该操作的关键，也是湿法制粒的关键。 加入的液体量过少（图a）结合力弱，不易成形； 液体量过多时（图c），形成膏状物，粘性过强而制成的颗粒自动粘在一起； 液体量适宜时（图b），制成的颗粒保持松散状易于干燥。 null液体量过少时液体量适宜时液体量过多时捏合设备 捏合设备 常用的设备有：搅拌槽式混合机，锥形垂直螺旋混合机等。目前在我国制药工业中应用最多的捏合设备是搅拌槽式混合机。 null除此之外，立式搅拌混合机的应用也日益广泛。 立式搅拌混合机除可用于捏合操作外，在调整搅拌转速后也可用于粉末的混合、液体的搅拌、乳化等。 匀 化 匀 化 匀化（homonization） 将液体、半固体非均一系统进行分散，以得到均匀而稳定的分散系的操作。 匀化操作兼有混合，粉碎等操作的特征，常用于混悬剂、乳剂以及软膏剂等制剂的制备过程中。 匀化设备 匀化设备 胶体磨、超声粉碎机等常用于混悬剂、乳剂的制备。 滚压粉碎用于软膏剂的制备。 制备软膏剂的典型设备：三辊研磨机 单辊研磨机 三辊研磨机 三辊研磨机 三个辊的转速各不相同，从加料处至出料处辊速依次加快，物料在辊间的间隙可调节，加料处间隙较大，然后依次减小。最后一个辊后端与其平行处有一刮板，可将研磨好的膏体刮下。膏体在加料处开始即粘附在辊筒上，并由第一辊逐辊向后转送，直到出料处。 单辊研磨机 单辊研磨机 由旋转的辊筒与固定的研磨辊所组成。研磨辊有两个研磨面，以倒U型与辊筒平行排列，研磨面与辊筒的间距用油压装置控制。物料以图示的箭头方向旋转，被剪切混合并经研磨面研磨，粘附于辊筒表面旋转，经刮刀刮下得成品。 null高压均质机 乳剂、脂质体的匀化设备可以采用高压均质机，是集粉碎、混合、匀化操作于一身。本节基本要求本节基本要求（1）了解混合的概念和混合机理 （2）掌握混合的影响因素和常用的混合设备nullwww.themegallery.com