【推荐】肿瘤的分子靶向治疗与生物化疗新进展

【推荐】肿瘤的分子靶向治疗与生物化疗新进展 肿瘤的分子靶向治疗与生物化疗新进展 第一军医大学附属南方医院肿瘤科罗荣城教授 众所周知,恶性肿瘤已成为威胁 人类健康的主要疾病,其治疗方法也 成为人们所关注的热点之一.传统的 化疗和放疗由于缺乏特异性,取得疗 效的同时也往往给患者带来较大的毒 副作用.近年来,生物治疗作为继手 术,放疗,化疗等传统疗法之外的第四 种治疗手段,在肿瘤的综合治疗中发 挥着日渐重要的作用,并越来越受到 生物治疗的一个重大进 人们的重视. 展是分子靶向治疗药物的成功应用, 随着对肿瘤分子生物学行为的不断深 入研究,发现了多个可用于治疗的特 异性靶位点,目前最常用的分子靶向 治疗药物有Iressa(ZD1839, Gefitinib),OSI774,HerCePtin (TrastUZumab,贺赛汀),IMC—C225 (cetUXimab,Erbitux),RjtUxjmab 等.生物化疗(Biochemotherapy)是 生物治疗和化学治疗联合应用于恶性 肿瘤治疗的全新综合治疗模式,是根 据肿瘤的病理类型,临床分期,发生部 位和发展趋势,结合病人的全身情况 和分子生物学行为,有地联合应 用化疗药物和生物制剂进行治疗,以 取得最好的治疗效果,达到最大限度 地改善病人生存质量的目的.目前已 有研究明,将分子靶向药物与化疗 联合应用可明显提高肿瘤的疗效.以 下介绍几种常见肿瘤的分子靶向治疗 及生物化疗新进展. 淋巴瘤 Rituximab是一种针对CD20的人/ 鼠嵌合单抗,是近年来治疗低度恶性 淋巴瘤的最重要进展.它可以特异性 地结合B细胞表面地CD_,o抗原,通过直 接诱导细胞凋亡,介导ADCC及CDC效 应等机制清除B淋巴细胞.对于反复化 疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤, 有研究报道,Rituximab单药作为一线 有效和稳 治疗低度恶性B细胞淋巴瘤, 定者维持治疗6个月,6周时评价有效 率47%,其中6%为CR;6个月后评价 总有效率为73%,其中37%为cR.无 进展缓解期可达34个月,且患者极易 耐受.Rituximab与化疗合并可提高疗 效.Rituximab与CHOP联用治疗 低度恶性B细胞淋巴瘤,总有效率达 95%,其中cR为55%.PCR显示,此联 合方案可清除bc1-2阳性细胞;另有研 究表明,联合Rituximab和氟达拉滨, 有效率可达93%,其中cR为80%,此方 案同样可清除bc1-2阳性细胞.另有研 究联合Rituximab和IL-2治疗滤泡型 非霍奇金氏淋巴瘤也取得满意疗效, 有效率达55%,患者容易耐受.在38届 ASCO会议上,有不少采用Rituximab和 化疗联用治疗B细胞淋巴瘤的临床试 验报道,均显示有较好疗效.另外,R. DraPkin等人采用RitUximab与 Pentostatin(喷司他丁,一种酶抑制 浦 ?j 讨缀 焦IFOCUSI 药)联合应用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤,初步 结果有效率(CR+PR)达70%,尚有15%患者处于 稳定(sD),且患者容易耐受. 此外,针对血液系统恶性肿瘤的单抗类靶 向治疗新药还有:ibritumomab,trastuzumab, gemtuZumab,alemtuzumab,Hu1D10, epratuzumab和alemtuzumab等,相应的I临床研 究均在进行之中. 肺癌 肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿 瘤,目前用于肺癌治疗的分子靶向药物主要有 Iressa(ZD1839,Gefjtinib),OSI774, Herceptin(Trastuzumab,贺赛汀),IMC--C225 (cetuximab,Erbitux)等. Iressa(ZD1839,Gefitinib)是一种口服 表皮生长因子受体一酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗 剂,属小分子化合物,2003年5月被FDA批准 单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的, EGFR高表达的晚期~IP4,细胞肺癌.采用单药 Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗 失败的晚期NSCLC的?期临床试验结果显示: 采用250mg/d和500mg/d剂量组的显效率 (CR+PR)分别为14%(9/66)和8%(6/76).女 性和未吸烟者有更好的疗效;采用ZDI839联合 化疗,对化疗没有益处,因此,不提倡化疗与 ZD1839联用;另有研究报道单药治疗化疗失败 的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控 制率;采用ZD1839治疗NSCLC,还可提高患者 的生活质量;ZDI839联合放疗治疗NSCLC,对 放疗有增敏效应.Iressa的主要毒副作用为消 化道反应和痤疮样皮疹,患者均容易耐受. OSI一774(Tarceva.erlotinib.R1415. .l《iI!!:12lli!!!.;=......' CP358774,NSC718781)也是一种表皮生长 因子受体一酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,属小 分子化合物,2002年9月,美国FDA批准其作 为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三 线治疗方案.一项OSI一774单药治疗复治的晚 期tP4,细胞肺癌的?期临床试验研究结果显 示:显效率12.3%,稳定率38.6%;另有一项OSI一 774单药治疗细支气管肺泡癌的?期临床试验 研究结果显示:显效率26%,且患者均容易耐 受.多项联合化疗药物的临床试验研究也在进 行之中,主要的联用药物有泰素帝,健择+顺 铂,卡铂+泰素.L.Forero等的I临床研究结 果表明,联合OSI一774,泰素和卡铂治疗9例肺 癌患者,在第一周期的0SI-774治疗前3天给 予泰素和卡铂治疗,1例tP4,细胞肺癌患者接 近CR,1例~IP4,细胞肺癌患者和1例阴茎癌患 者达到MR,病情稳定超过4个月,OSI一774无 明显增加化疗的毒副作用. 由于16%,57%的NSCLC病人存在HER-2/ neu的过度表达,因此也有大量的临床试验研 究将针对Her一2/neu蛋白的单克隆抗体 Herceptin用于NSCLC的治疗.临床试验证实, Herceptin与化疗药物联用于NSCLC的治疗是 安全和可行的.美国东部肿瘤协作组曾进行一 项?期临床试验研究:将Herceptin与卡铂+ 泰素方案联合用于晚期NSCLC,结果显示:显 效率24.5%,对比单用卡铂+泰素方案无明显 优势,但在HER-2/neu(+++)的患者中,联合 Herceptin要优于单用卡铂+泰素方案,且无 明显增加化疗的毒副作用.此外,还有多项I临 床研究将Herceptin与泰素帝,健择+顺铂等 化疗药联合应用,结果证实在HER一2/neu(,) 的患者中,Herceptin与化疗联合应用较单用 化疗可提高0R率. IMC-C225(cetuximab,Erbitux) 是目前临床上最为先进的抗EGFR人/ 鼠嵌合单克隆抗体,有一系列的临床 试验研究,将IMC-C225联合放疗或化 疗用于头颈部肿瘤和肺癌,E.S.Kim 等采用IMC-C225联合泰素帝治疗2o例 化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者, 显效率(Pe)为20%(4例),30%的患者 (6例)病情稳定(SD).IMC-C225副作用 主要为皮疹,患者易耐受. 乳腺癌 Her一2/neu(c—erb—B2)基因为孚L 腺癌的主要致病相关基因,其产物 Her一2蛋白在20%,30%的患者中有过 表达现象,此现象往往提示肿瘤的恶 性程度高,进展迅速,化疗缓解期缩 短,无病生存期和总生存期缩短.由于 HER一2/neu蛋白位于细胞表面,易被抗 体接近,故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治 疗的一个靶点.目前针对HER-2蛋白的 靶向性治疗的最主要方法为单克隆抗 体,Herceptin即是此类分子靶向治疗 药物的代表. 目前Herceptin治疗的推荐用法 为:首剂4mg/kg,静脉滴注,以后每 周维持剂量2mg/kg,可一直应用至疾 病进展为止.I,?期临床试验表明, Herceptin用于既往接受过较多治疗的 Her一2高表达转移性乳腺癌的解救治 疗,单药有效率在15%,18%,中位缓 解期为9.1个月,中位生存期为13个 月;主要的不良事件为首次输注后的 发热和寒战(40%>,以及心脏毒性 (4.7%o且Herceptin的单药有效率 根据肿瘤Her一2的阳性强度而有所不 同,Her-2(+++)的患者治疗有效率较 Her-2(++)的患者高. 大量的临床研究表明,Herceptin 与细胞毒性药物联合应用可产生更大 的临床疗效,尤其是可改善生存情况. 据文献报道,hercePtjn与诺维本 (NVB,长春瑞滨),健择(GEM),希罗 达(Xeloda),紫杉醇(TAX)等化疗药 物联合应用有明确的疗效,且疗效优 于单用hercePtin或单用化疗. Burstein等联合应用Herceptin与NVB (Herceptin首剂4mg/kg,以后2mg? kg?W维持,NVB25mg?m-?w) 治疗转移性乳腺癌的?期临床研究结 果显示,上述方案治疗MBC的总缓解率 可达75%(cR5%,PR70%),其中Her一 2(+++)的患者的总反应率为80%, Her一2(++)的患者为55%.并有研究显 示,在Her一2阳性的患者中,TAX与标 准剂量的Herceptin联用总反应率可 达83%,且cR率较单药TAX者有明显 升高. 另外,Herceptin加GEM,Xeloda 等方案的临床研究也在进行中.罗荣 城等应用Herceptin联合TAX,NVB, GEM,Xeloda等药物治疗Her-2/neu过 度表达的转移性乳腺癌,总缓解率 (CR+PR)为69.77%(30/43),其中 HercePtin+TaXO1方案的缓解率为 生物制药专题>PIc 68.18%(15/22),Herceptin+NVB(盖 诺)方案为70%(7/10), Herceptin+Xeloda方案为80%(4/5), Herceptin+Gem(泽菲)方案为66.67% (4/6),且一般her-2(+++)患者的治疗 有效率均相对于Her_2斗)的患者较高. 在美国的一项研究中,应用Herceptin 联合GMZ治疗28例乳腺癌病人,其中 1例(4%),PR9例(32%),6例(21%) 稳定;Bangemann等应用 Herceptin+Xe1oda治疗MBC,总反应 率可达53%,62%.? 参考文献 本文参考文献共3O条,主要参考 文献如下: 【1]Hainsworth,一J—D;Litchy,一 S;BurriS.一H-A3rd;eta1. Rituximabasfirst-lineandmain- tenancetherapyforpatientswith indolentnon—hodgkinlymphoma. J-C1in-Onco1.2002;20(20):4261-7. 【2]CzuCzman,一M—s. Immunochemotherapyinindo1ent non-Hodgkin1ymphoma.Semin-Onco1. 2002;'29(2Suppl6):11-7. 【3]Friedberg,—J-w;Neuberg.一 D;Gribben.一J—G;eta1.Combina— tionimmunotherapywithrituximab andinterleukin2inpatientswith relapsedorrefractoryfol1icular non—H0dgkin1Ymphoma.Br—J— Haemato1.2002;117(4):828—34. 圈—