[doc] 自身免疫性垂体炎的研究进展

[doc] 自身免疫性垂体炎的研究进展 自身免疫性垂体炎的研究进展 璺凼进盘查生旦箜!鲞箜塑婴』ndrino1Metab,March2007,Vol27,No.2 自身免疫性垂体炎的研究进展 田攀文陈德才卢春燕 【摘要】自身免疫I生垂体炎是一种罕见的内分泌疾病,多发生于妊 娠或产后.其发病机制不明,临床 现多变,主要包括垂体压迫,腺垂体功能减退症,尿崩症和高催乳素 血症等相关症状.治疗目的主要是减 小垂体肿块的大小和(或)替代有缺陷的内分泌功能.多数患者需要 长期使用激素替代治疗. 【关键词】自身免疫性垂体炎;临床表现;诊断;治疗 Auto--mimehypophysitisTIANPan-wen,CHENDe-cai,LUChun-yan.D州,,mofEmk~rinology,West ChinaHospitd,SichuanUniversity,Chengdu610()41,Ch/na Correspondingauthor:CHENDe—cai,Email:mrascend@sina.con 【Abstract】 Autoimmunehypophysitisisallunusualinflammatorylesionthaiiscausedbya utolmmunede— stmcfionofthep~tarygland,usuallyoccurringduringpregnancyorpost-part um,Thepathogenicmechanismis notclear.Theclinicalpresentationsofautoimmunehypophysitiscomprisesoffourcategoriesofsymptoms:sellar compression,hypopituitarism,diabetesinsipidusandhyperpmlactinemia.Thetreatmentpurposeincludes:reduc— ingthesizeofthepipuitarymassand/orreplacingthedefectiveendocrinefunction.Mostpatientsrequiredlong- termreplacementwithhormones. 【Keywords】 Autoimmunehypophysitis;Clinicalpresentations;Diagnosis;Treatment (1ntemJEndocrinolMetab,2007,27:130—132) 自身免疫性垂体炎(AH),又称淋巴细胞性垂体 炎(LYH),是一种侵犯垂体的罕见疾病.目前建议 将其按照形态学分为3类:炎症仅局限于垂体前叶 者为淋巴细胞性腺垂体炎(LAH),炎症局限于漏斗 柄和神经垂体者为淋巴细胞性漏斗神经垂体炎 (LtNH),炎症同时累及腺垂体和漏斗柄神经垂体者 为淋巴细胞性全垂体炎(LPH).自1962年Goudie 和Pinkerton报道第一例经尸检证实的AH,到2004 年为止,国外文献共报道了379例AH,其中LAH245 例,LINH39例,LPH95例,其中268例经病理检查 证实…1.国内迄今共报道11例AHlj,均为病理 证实.本文就近年来本病在流行病学,发病机制与 病理学,临床诊断与治疗等方面的研究进展进行 综述. 1流行病学 自身免疫性垂体炎在全世界27个国家有报道, 主要是日本,美国,英国,德国,加拿大等.Buxton 等_6]统计了英国Nottingham15年内619例垂体手术 标本,发现5例AH(0.8%),并据此估计该病的年发 病率约900万分之1.Honegger等分析德国Erlagen 1982,1995年期间的2362例垂体手术标本,发现7 例AH(0.3%).由于临床对这一疾病的认识普遍提 作者单位:610041成都,四川大学华西医院内分泌科 通信作者:陈德才,Email:mrascend@sina.eOlll 高,目前统计的发病率有增高趋势. LAH在女性中更为常见(女:男为6:1),而且发 病年龄相对较小,女性与男性的平均发病年龄分别 为(35?13)岁和(45?14)岁.LINH的男女发病率 相当.LPH在女性中稍多见(女:男为1.9:1). LINH和LPH平均发病年龄为(42?17)岁,高于 LAH,且多数与妊娠无关.国内文献统计11例AH 中,lO例为女性,1例为男性,年龄19,47岁,平均 年龄为28岁【2J. 2发病机制 AH的发病机制至今仍不完全清楚,目前认为 它是一种自身免疫性疾病,依据是:(1)组织学检查 发现大量淋巴细胞,浆细胞浸润垂体.(2)存在抗垂 体抗体,包括催乳素(PRL)分泌细胞抗体,促肾上腺 皮质激素(ACTH)分泌细胞抗体,生长激素(GH)分 泌细胞抗体.(3)常合并其他内分泌或非内分泌自 身免疫性疾病,如桥本甲状腺炎,2型自身免疫性多 腺体综合征,Graves病和系统性红斑狼疮等.(4)应 用免疫抑制剂(如糖皮质激素,氨甲蝶呤,硫唑嘌呤 等)可以改善症状. 3病理学 肉眼观蝶鞍呈白色,坚硬,垂体有不同程度的纤 维化和坏死.其组织病理学特征是垂体大量淋巴细 胞浸润.淋巴细胞常遍布于结构扭曲的腺体,少部 分病例(14%)淋巴细胞集中形成真性淋巴滤泡,并 进苤查2!生旦箜鲞筮塑里ninolMeLab,March2007,V0127,No.2 可出现生发中心.免疫病理学检查显示主要为T淋 巴细胞浸润,B淋巴细胞少见,CD4和CD8T细胞 没有显着亚群差异【.除了淋巴细胞,53%的病例 可见浆细胞,12%的病例可见嗜酸性细胞,6%病例 可见巨噬细胞和中性粒细胞.肥大细胞,滤泡星形 细胞浸润也有报道_8’9J. 4LAH与妊娠的关系 妊娠期间,雌激素可刺激垂体催乳素细胞肥大 和增生,并导致部分垂体抗原的释放;同时,还可改 变垂体的血供模式,使垂体血供更多的来自体循环, 更少的来自下丘脑.垂体门脉循环.此时,垂体体积 增加约30%,可能也更容易受免疫系统影响.在 210例女性【AH患者中,120例(57%)于妊娠或产后 发病,而且大部分患者发生在妊娠的最后一个月或 分娩后的前两个月_l. All并不导致胎儿或孕妇发生特殊的并发症, 据报道仅有一例产妇在分娩中死亡.既往有妊娠合 并LAN史不增加以后妊娠发生【AH的风险.还有 报道16名妇女在诊断AH后怀孕,故AH的病史不 排除患者以后受孕的可能. 5临床表现 AH的临床表现多变,由4类症状组成:垂体压 迫症状,腺垂体功能减退症,尿崩症和高PRL血症. 部分患者在出现临床症状前可有较长的潜伏期?l. AII的症状变化主要取决于炎症累及的范围和病变 的严重程度.垂体压迫症状,肾上腺皮质功能减退 和高PRL血症在LAH中更常见,而绝大多数LINH 可出现尿崩症.另外,这4类症状均可见于LPH. 5.1垂体压迫症状头痛和视觉障碍最为常见,常 是最初的症状和就诊的原因.典型者表现为突发性 头痛,以双额,后眼窝和双颞多见.部分患者伴有恶 心,呕吐,乏力和食欲减退等症状.推测头痛是由于 垂体增大导致硬脑膜和鞍膈膨胀变形所致.但是最 近关于垂体肿瘤患者的研究显示,垂体体积与头痛 严重程度,持续时间和发作频率没有直接关系,提示 头痛的产生可能不是简单的结构问l11].视觉异 常包括视野缺损,视敏度下降,常继发于垂体肿块压 迫视交叉.少部分患者(3.7%)可因垂体向两侧膨 胀至海绵窦导致第?,?,?对颅神经受压而形成 复视. 5.2腺垂体功能减退症腺垂体功能减退常表现 为部分或全部的垂体前叶激素缺乏.其中,ACTH 缺乏常是All最早也是最常见的内分泌改变,患者 将出现肾上腺皮质功能减退的表现.少部分患者也 可出现促甲状腺激素(TS/-I),卵泡刺激素和黄体生 成素等缺乏,并引起相应靶腺的功能减退. 5.3尿崩症LINH的主要特点是尿崩症,可能与 免疫直接破坏垂体后叶使垂体后叶素产生不足或导 致漏斗柄受压有关.【AH患者虽然没有神经垂体 漏斗柄的淋巴细胞浸润,但由于覆盖漏斗前面侧部 的腺垂体结节部膨胀,可能抑制轴突对抗利尿激素 (ADH)的转运而产生尿崩症.由于存在糖皮质激素 不足,而糖皮质激素有一定对抗ADH的作用,所以 尿崩症的表现可能十分隐匿. 5.4高PRL血症高PRL血症比较少见,主要表 现为闭经,月经过少和溢乳.PRL增加的原因可能 为:(1)漏斗柄的压迫导致垂体前叶多巴胺生成减 少.(2)炎症过程可能直接破坏PRL分泌细胞,使 PRL释放进入体循环.(3)存在刺激PRL合成和释 放的抗体. 统计国内11例All患者的主要临床表现为:头 痛(8例),多饮,多尿(5例),闭经(5例),复视(4 例),视力减退(2例). 6诊断与鉴别诊断 诊断All需结合患者的临床表现,内分泌学检 查,免疫标志物和影像学检查进行综合判断,确诊依 赖于垂体的组织病理学检查.All主要应与垂体瘤 鉴别,尤其是无功能垂体腺瘤.尽管可以使用MR/, 但仍有约40%的病例术前被误诊为垂体腺瘤_l. 已有报道All可同时伴有垂体腺瘤,应该鉴别和认 识[13]. 6.1临床特征妊娠或产后妇女突发头痛,视觉障 碍,伴有垂体(包括腺垂体和神经垂体)功能减退症 状,且垂体功能减退的程度与影像学显示垂体肿大 程度不相称,临床应怀疑AII. 6.2内分泌学检查【AH最常受损的细胞是 ACTH细胞(约56%),其次受累的是TSH细胞和促 性腺细胞(大约43%),GH细胞和PRL细胞受累最 少(不足25%). GH在【AH和LINH中多为正常,而垂体卒中, 辐射诱发的垂体功能减退症和继发于脑外伤的垂体 功能减退症等疾病,常会出现GH缺乏.因此,准确 的GH测定对鉴别AH和其他原因所致垂体功能减 退症有一定帮助. 6.3免疫标志物虽然T淋巴细胞对疾病的发展 可能更关键,但目前临床免疫检查多数仅限于B淋 巴细胞的抗体检查.抗垂体抗体主要通过免疫荧光 法或免疫印迹法检测,文献报道只有一例患者通过 ELISA检测.对62例AH患者使用免疫荧光法,仅 16例阳性,敏感性为26%.抗垂体细胞抗体的特异 性也比较差,可见于各种非自身免疫性垂体疾病,如 Cushing病,垂体腺瘤,空泡蝶鞍综合征和席汉综合 凼婆逝盘查生3第27卷第2期 IntemJEf1d0clin0lMetab,March2007,v0l27.N0.2 征等,还见于其他的自身免疫性疾病,如1型糖尿 病,桥本甲状腺炎和Graves病等. 6.4影像学检查LAH在强化前MRI表现为腺垂 体均匀增大,罕见垂体柄移位,蝶鞍底部通常是完整 的.相反,垂体大腺瘤常不对称,伴漏斗柄移位,压 低或侵蚀蝶鞍底部等.LAH的另一个特征是强化 前垂体肿块的均匀性,呈囊性表现者很少(约占 5%).相反,垂体大腺瘤则常表现为囊性区域或出 血.采用钆强化显影时,LAH可出现类似于海绵窦 的明显均匀强化,而垂体腺瘤则往往表现为延迟且 微弱的不均匀强化.LINH的影像学表现为神经垂 体高信号消失,垂体后叶膨胀,垂体柄在下丘脑的正 中隆起水平增厚超过31TlIn.另外,极少数AH患者 的MRI表现为空蝶鞍.国内有人5例AH患者 的MRI特点,发现5例均表现为垂体弥漫增大,漏 斗呈不同程度受压,病变均明显强化,其中2例为均 匀强化,3例不均匀强化l5j,这与国外报道有所 不同. 7治疗 目前尚没有理想的治疗,多为对症治疗. 治疗原则是使肿大的垂体缩小和替代缺失的内分泌 功能.方法包括应用免疫抑制药物(糖皮质激素,硫 唑嘌呤,氨甲蝶呤,环孢素A),外科手术和放射 治疗. 7.1药物糖皮质激素既有突出的抗炎作用,能减 小垂体肿块或增厚的垂体柄的体积,也能替代有缺 陷的肾上腺功能,可作为大多数患者的初始治疗. 文献报道使用较多的糖皮质激素是强的松,剂量从 20mg/d到60mg/d不等;氢化可的松和甲基强的松 龙(120mg/d,2周)[12j也较为常用.Kristof等使用大 剂量甲基强的松龙冲击治疗(m)MPrr)9例患者,4例 腺垂体功能得以改善,7例MRI表现有好转.国内 有报道HDMFF用于2例患者[43,效果较好.也有学 者推荐激素治疗首先应静脉给药,然后口服给药. 最近,有尝试其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤_l,氨甲 蝶呤[15]和环孢素A[16j用于糖皮质激素治疗反应差 的患者,部分患者可有一定效果. 7.2手术手术目的是减轻垂体对周围结构的压 迫和提供组织学依据.如垂体肿块性质不明,合并 严重的进行性视野缺陷与视敏度下降且对药物治疗 无效时,可考虑手术治疗.经蝶骨手术能够使蝶鞍 迅速减压,缓解头痛和视觉障碍.极少数患者术后 内分泌功能障碍可以得到缓解.手术并发症有出 血,脑脊液外漏和尿崩症等. 7.3放射治疗包括常规分割外放射治疗和7刀 放射手术,主要用于免疫抑制药物无效或作为手术 治疗失败后的补救措施.虽然目前已有放射治疗成 功的报道,但其在AH患者中的应用仍存在争 议[171. 8预后 在垂体体积缩减后,仅约16%的AH患者不需 要激素替代,而大多数患者仍需要用一种或多种激 素长期替代治疗.约8%的AH患者因为出现急性 肾上腺功能减退或垂体功能减退而死亡【18j.与其 他自身免疫性疾病类似,AH的病程存在波动性. 即使初始治疗效果满意,部分患者仍可出现复 发【19j,极少数患者可在垂体手术后出现Graves 病20,所以对AH患者的长期随访是必要的. 参考文献 1CaturegliP,NewschafferC,OliviA,eta1.Autoimmunehypophysitis.En— docrRev,2005,26:599-614. 2张志魁,刘洁,杨守京,等.淋巴细胞性垂体炎1例.诊断病理学 杂志,2003,10:87. 3刁宏宇,喻博,潘蔚然,等.淋巴细胞性垂体炎二例并文献复 习.中华神经外科杂志,2OO4,20:497-499. 4吕朝晖,陆菊明,金文胜,等.淋巴细胞性垂体炎三例并文献复 习.中华内科杂志,2005,44:446-449. 5冯逢,李明利,李小圳,等.淋巴细胞性垂体炎的MRI表现.中华 放射学杂志,2005,39:1198—1200. 6BuxtonN.RobertsonI.Lymphocyticandgranulocytichypophysitis:asin- ecentreexperience.BrJNeumsurg,2001,15:242-246. 7GutenbergA,BusleiR,FahlbuschR,eta1.Immunopathologyofprimary hypophysitis:implicationsforpathogenesis.AmJSurgPathol,2O05,29: 329338. 8VidalS,RotondoF,HorvathE,eta1.Immunocytochemicallocalizationof mastceilsinlymphocytichypophysifis.AmJClinPathol,2O02,117: 478—483. 9HorvathE,KovacsK.Folliculo-stellateceilsofthehumanpituitary:a typeofadultstemcell?UltrastructPathol,2OO2,26:219—228. 10WongRW,OoiTC,BenoitB,eta1.Lymphocytichypophysitiswithalong latentperiodbeforedevelopmentofapituitary?lass.CanJNeurolSci, 2OO4.31:406.408. 11LevyMJ,JagerHR,PowellM,eta1.Pituitaryvolurrmandheadache:size isnoteverything.ArchNeurol,2OO4,61:721-725. 12YamagamiK,YoshiokaK,SakaiH,eta1.Treatmentoflymphocytichy- pophysitisbyhish—dosemethylprednisolonepulsetherapy.ImemMed, 173. 2OO3,42:168— 13Mc~kowitzSI,Haml’ahianA,PraysonRA,eta1.Concurrentlymphocytic hypophysifisandpituitaryadenc~a,Casereportandreviewofthelitera- ture.JNeurosurg,2OO6,105:309-314. 14I~cubeA,FranciscoG,Rodrigue~D,ela1.Lymphocytichypophysifis successfullytreatedwithazathioprine:firstcasereport.JNeurolNeuro— surgPsychiatry,2003,74:1581—1583. 15LI1gGK,MB,ThomesMO,eta1.el4m~hypophysitis:asingle- centerexperiencein16ca8帮.JNeurosmg,20O4,101:262—271. 16BellastellaA,BizzarroA,CoronellaC,eta1.Lymphocytichypophysifis:a mleorunderestimateddisease?EurJEndocrinol,2003,149:363—376. 17GittoesNJ.Radiotherapyfornon-functioningpituitarytulnol~,-一 whenand underwhatcircumstances?Pituitary.2003.6:103—108. 18PaivaI,GomesL,RibeimC,eta1.Autoimnamehypophysitisorlympho— cytichypophysitis.ActaMedPort,2OO3,16:459-463. 19TsalaI【isS,VassiliadiD,MalagariK,eta1.Lymphocytichypophysifis: late”自cIlrr?cefollowmg811~sfultranssphenoidalsurgery.Endocrine, 2004,25:85—90. 20ChristopherS,Juraj0,DavidD,eta1.Lymphocytichypophysitiswith subsequentdevdopmentofGravesdisease.Endocrinologist,2OO6,16: 223—2:. (收稿日期:2006-O6-O6)