Graves眼病的治疗

Graves眼病的治疗 生物医学工程学杂志200 4;21(5).876,iq---"JBiomedEng'o,U Graves眼病的治疗* 郑建国张霞龚日祥.'?王继综述谭天秩审校 1(北京医院核医学科,北京100730) 2(四川大学华西医院麻醉科,成都610041) 3(四川大学华西医院普外科,成都610041) 4(四川省达州市中心医院核医学科,达州635000) 摘要Graves眼病又叫甲状腺相关性眼病,浸润性突眼,与甲状腺自身免疫有关,尤 其是与Graves甲亢有关, 发病率占甲亢的5%,1O%,男性多于女性.严重Graves眼病的治疗是一个临床难 题,因此人们不断研究新的治疗 方法,企图攻克Graves眼病这一课题.在此,将Graves眼病的治疗作一简要的介绍, 并展望Graves眼病治疗的发 展趋势. 关键词Graves眼病生长抑素甲亢 TherapyforGraves'Ophthalmopathy ZhengJianguo.ZhangXiaGongRixiang'?Wangji.TanTianzhi 1(DepartmentofNuclearMedicine,BeijingHospital,Beijing,610041,China) 2(DepartmentofAnesthesia,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chen610041,Chin a) 3(DepartmentofGeneralSurgery,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chert610041, China) 4(DepartmentofNuclearMedicine,TheCe~tralHospitalofDazhouCityofSichuanProvinc e,Dazhou,635000,China) AbstractGraves'ophthalmopathy(GO)isalsocalledthyroid— relatedeyedisease,infiltrative ophthalmopathy,whichisrelatedwiththeautoimmunityofthyroid,especiallyhyperthyroidi sm.Itsmorbidity ragnesfromfivepercenttotenpercentofhyperthyroidism,andthemorbidityofmalepatientsi shigherthanthat ofthefemalepatients.ThetreatmentofsevereG0iSadifficulttaskfordoctors.Thetherapeutic effectisnot alwayssatisfactory.Inordertosolvethisknottyproblem,researchershavebeendevotingthe mselvestothe developmentofnewtherapeuticmethods.Here,thedevelopmentofthetherapiesforGOisintroduced,andthe trendsoftreatmentsareprospected. KeywordsGraves'ophthalmopathySomastatinHyperthyroidism 1常用的治疗方法 1.1糖皮质激素 糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用,是治疗 Graves眼病的最常用,最基本的方法[I],用于治疗 Graves眼病已有4O多年的历史. 1.2眼眶后放疗 6O多年前开始用外放疗治疗Graves眼病,到 现在仍然是治疗Graves眼病的一种重要方法[2].放 *国家自然科学基金资助项目(30270633) ?联系人.E—mail:gong—rixiang@hotmail.com 疗具有非特异性的抗炎效果,眼眶组织中浸润的淋 巴细胞对放疗有很高的放射敏感性.低剂量的放疗 可抑制淋巴细胞,使辅助T淋巴细胞/抑制T淋巴 细胞的比值(Th/Ts)发生改变.另外,放疗可使眼 眶组织中的纤维细胞产生亲水氨基多糖的能力减 弱,从而减轻球后组织的水肿. 目前,国内采用放疗治疗Graves眼病的很少, 对放疗存在误区.认为放疗的适应症仅是对糖皮质 激素治疗无效或者有禁忌症,不能用糖皮质激素治 疗的患者.从理论上来说,糖皮质激素治疗的机理是 抗炎和免疫抑制,放疗是非特异性的抗炎,减少浸润 的淋巴细胞和亲水氨基多糖的产生,二者是相辅相 第5期郑建国等.Graves眼病的治疗 成的;并且临床研究的结果也证实了这一点. 1.3放疗+糖皮质激素治疗 Prummel及其合作者[3报道,Graves眼病单独 用放疗或者单独用糖皮质激素治疗,二者疗效相近. 那么联合治疗效果会怎么样呢?在随后的两个随机 对照研究中证实,放疗+糖皮质激素联合治疗效果 明显优于单用放疗或单用糖皮质激素治疗.因此, 对严重的Graves眼病,建议采用联合治疗. 1.4康复手术 康复手术不仅可改变患者形象,还可改善眼的 功能,是Graves眼病患者的一种重要的治疗方法. 包括眼眶减压术,眼外肌手术矫正复视,眼睑手术矫 正眼睑挛缩[s]. 1.4.1眼眶减压术眼眶减压术,糖皮质激素和放 疗被誉为治疗Graves眼病的三大里程碑.眼眶减压 术是通过去除眼眶的部分骨组织,扩大I~11~的容积, 达到治疗的目的[6].虽然这并不能根除Graves眼病 的病因,但它对改善突眼和眼部充血症状有较好的 效果. 眼眶减压术虽然有其独特的疗效,但并没有成 为第一线的治疗方法,可能是缺乏经验丰富的眼科 医生.仅在世界有名的几个医疗机构,如Mayo Clinic医院,才是第一线的治疗方法,他们积累了手 术治疗的丰富经验. 1.4.2眼外肌手术眼外肌手术的目的在于矫正 复视,但将各个视野的复视完全矫正是非常困难的, 在基本位置及阅读位置时没有复视就算成功.手术 时间的选择很重要,活动性Graves眼病患者不宜手 术,手术应在眼外肌已经纤维化,Graves眼病处于 不活动期后4,6月进行[7]. 1.4.3眼睑手术在患者发生暴露性角膜炎,角膜 溃疡的危急时刻,应行眼睑手术(睑缝术).但更常见 的是为康复而行手术治疗,或者是在药物治疗或眼 眶减压术后矫正眼睑的异常位置.眼睑手术除非在 急诊情况下,必须延迟到Graves眼病处于不活动期 后4,6月进行.若要进行眼外肌手术,眼睑手术必 须推迟到眼外肌手术后进行. 2不常用的治疗方法 2.1环孢菌素 Graves眼病是一种自身免疫性疾病,因而人们 试图使用免疫抑制剂和免疫调节剂来进行治疗.常 用的免疫抑制剂:环孢菌素,巯唑嘌呤,环磷酰胺;常 用的免疫调节剂:腈美克松. 其中对环孢菌素的研究最多.这种药物通过单 核细胞和巨嗜细胞抑制细胞毒性T细胞的活性及 抗原递呈,从而影响体液和细胞免疫.同时也激活抑 制性T细胞,抑制细胞因子的产生,从而抑制免 疫反应. 研究报道,环孢菌素治疗Graves眼病,可明显 改善眼部症状,尤其是与强的松联合治疗.在一个随 机对照的前瞻性研究中[9],将口服强的松和口服强 的松+环孢菌素联合治疗的疗效进行比较(强的松 服用10周).结果,两组的软组织炎症消退,但联合 治疗组突眼症状改善更明显,并且联合治疗组复视 的改善也较好. 2.2血浆置换疗法 血浆置换疗法可除去血浆中的免疫球蛋白或免 疫复合物,这些物质是Graves眼病的致病基础,从 而获得治疗效果.这种方法在其它自身免疫性疾病 中应用疗效不错.不过,血浆置换疗法可影响血液黏 度和血液的基本组成. Dandona等[1首次研究报道,血浆置换疗法对 快速进展的眼病,有较好的疗效;但对长期治疗而发 生纤维化改变的患者,再用血浆置换疗法则疗效不 佳. 不过,采用该疗法,症状改善后的复发率很高, 需要再次进行血浆置换疗法.通常是当所有其它治 疗方法失败后,才采用该方法.因此,该方法又被认 为是严重Graves眼病的"绝望"疗法. 2.3溴隐亭 对传统的药物治疗,放疗,手术治疗无效的患 者,采用溴隐亭治疗可获得好的疗效[11,1z].可通过 抑制免疫活性T淋巴细胞增殖而达到治疗效果. 3正在研究的新的治疗方法 3.1生长抑素类似物 在Graves眼病患者的眼眶组织中,通过In— Oetreotide(奥曲肽)显像,发现有生长抑素受体口. 活动性眼病患者眼眶组织摄取的示踪剂较不活动性 眼病患者摄取多,并在治疗后摄取明显降低.因 此,"In—Octreotide显像可预测Graves眼病的活动 性和治疗效果. Chang等n率先用Octreotide治疗Graves眼 病,治疗为0.1mg3次/d,疗程3个月,治疗后 Graves眼病患者的症状缓解,眼外肌功能改善.在 另一个前瞻性研究中,Krassas等[1,采用同样的剂 量,治疗同样长的时间,12例患者中,6例患者的双 生物医学工程学杂志第21卷 眼和1例患者的单眼症状改善,5例患者对治疗无 反应.没有用Oetreotide治疗的对照组,8例中的7 例患者症状无改善,另外1例患者症状反而加重.有 趣的是,Octreotide显像阳性的患者治疗效果好,显 像阴性的患者治疗无效. 在一个随机研究中,Kuang等[16]用Octreotide 治疗18例Graves眼病患者,0.6mg,1次/d,疗程3 个月,对照组用糖皮质激素治疗.研究发现 Octreotide可有效减轻软组织炎症,改善症状,而糖 皮质激素的主要作用则在于改善眼外肌的功能. Octreotide的缺点是半衰期短,治疗时要求一 天中反复注射.为克服这一缺点,新的长效生长抑素 类似物已经合成,其中一种叫蓝瑞肽(Lanreotide), 用于治疗Graves眼病患者,每次40mg,每2周注 射一次,3月为一疗程,疗效很好. 研究发现生长抑素类似物的副作用通常出现在 治疗的第一周,表现为轻微的胃肠道反应. 至于生长抑素类似物治疗Graves眼病的机理 还不清楚.可能是生长抑素类似物与眼眶组织中存 在生长抑素受体的细胞表面的生长抑素受体结合, 阻断了受体的几个重要功能,例如释放胰岛素因子 I,释放细胞因子等,这与触发和/或维持Graves眼 病患者眼眶组织中的后续连锁免疫反应有关. 总之,生长抑素类似物的治疗作用是令人鼓舞 的,有理由用生长抑素类似物来?台疗Graves眼病. 不过,研究中治疗的患者数量太少,并且仅有一项为 随机对照研究.因此,很难对生长抑素类似物的真实 疗效作出令人信服的结论.另外,治疗的昂贵费用会 使应用受到限制. 3.2免疫球蛋白 大剂量的免疫球蛋白已经成功用于治疗各种自 身免疫性疾病,但?台疗的机理还不完全清楚.可能是 通过抗基因表位的抗体,阻断基因表位的作用,通过 抑制Fc受体,下调免疫活性细胞,从而抑制细胞因 子的释放,或者是调节细胞因子的受体,或者是调节 可溶性的免疫复和物.另外,免疫球蛋白治疗自身免 疫性疾病的疗效可能与免疫球蛋白包含的转化生长 因子有关,这是一种免疫抑制细胞因子. 在一个随机对照研究中[1,采用0.4g/kg?d 剂量的免疫球蛋白,连续用药5d为一疗程,间隔3 周,再用一疗程,连用三个疗程.结果发现免疫球蛋 白单独治疗,免疫球蛋白+眼眶放疗,及糖皮质激素 +放疗的治疗效果无显着差异.免疫球蛋白治疗的 患者,71获得极好或好的疗效. 在随后的一个随机研究中[1引,免疫球蛋白的用 量为1g/kg,每隔3周连用2d,共2O周.发现免疫 球蛋白与口服强的松的疗效相近,免疫球蛋白组有 效率为62,口服强的松组为639,5.但免疫球蛋白 治疗后甲状腺自身抗体滴度下降更明显,并且副作 用少. 使用免疫球蛋白治疗有效的研究有3个,使用 免疫球蛋白治疗无效的有1个.同样的缺点仍然是 病例数少,并且仅有2个研究为随机对照.另外,虽 然该疗法副作用少,但血液制品的潜在危险性应牢 记于心. 3.3云克 云克就是同位素锝标记的二膦酸盐(?Tc, MDP),锝为4价态.同位素锝具有较多的化学价 态,易得到或失去一个电子,通过电子的得失,可清 除体内自由基,保护人体内超氧化物歧化酶(SOD) 的活性,调节人体免疫功能,因而可用于治疗自身免 疫性疾病. 田蓉等[】妇采用随机对照研究方法对云克治疗 Graves眼病的疗效进行了评价.42例Graves眼病 患者随机分为2组,云克治疗组静脉注射云克,每天 一 针(5rag),一周5d,30d为一疗程;对照组每周 一 静脉滴注地塞米松20mg+氨甲喋呤20mg,共4 周,同时每周2,3,5,6,7口服强的松,剂量为第1个 月20mg,第2个月15mg,第3个月10mg,第4个 月5mg,4月后停药.结果两组疗效无统计学差异, 云克治疗组有效率为62,对照组为67.在副作 用方面,云克治疗组无一例患者发生副作用,但对照 组副作用明显,4O患者出现向心性肥胖,1例患者 出现脱发,2例患者出现失眠,1例出现恶心.虽然云 克治疗的疗效与地塞米松,氨甲喋呤免疫抑制治疗 的疗效相近,但它的副作用小,是其突出的优点,临 床上不适宜采用糖皮质激素治疗的患者,可采用云 克治疗,Graves眼病的治疗又有了新的选择. 综上所述,严重Graves眼病的治疗在不断发 展,尤其生长抑素类似物的前景乐观.但因发病机理 还不完全清楚,目前尚无特效的治疗方法[2.不过, 随着人类基因组测序的完成,功能基因研究的深入, 笔者相信,与Graves眼病相关的所有基因,所有蛋 白质将迅速被确定,Graves眼病的发病机理将被阐 明,新的治疗方法随即诞生,发展Graves眼病的特 效治疗方法将指日可待. 参考文献 1MysliwiecJ,KretowskiA,TopolskaJ,eta1.Theinfluenceof 第5册郑建国等.Graves眼病的治疗 2 3 4 5 7 8 10 11 corticosteroidsonIL一6/IL一6RsysteminpatientswithGraves' ophth~lmo0athy.PolArchMedWewn,2002;108:739 BartalenaL.MarcocciC,TandaML,ela1.0rbitaI radiothergpyforGraves'ophthalmopathy.Thyroid,2002;12: 245 PrummeIMF.MouritsMP,BIankL,ela1.Randomized double—blindtrialofprednisonevs.radiotherapyinGraves' ophthalmopathy.Lancet.1993;342;949 MarcocciC.BartalenaL.TandaML,eta1.Comparisonofthe effectivenessandtolerabilityofintravenousororaI glucocorticoidsassociatedwithorbitalradiotherapyinthe managemeritofsevereGraves'ophthalmopathy:resultsofa prospective.single—blind.randomizedstudy.JClinEndocrinol Metab,2001l86:3562 ChuYK,KimSJ.LeeSY.Surgicaltreatmentmodalitiesof thyroidophthalmopathy.KoreanJOphthalmol,2001;15:128 BurchHB,WartofskyL.Graves'ophthalmopathy:current conceptsregardingpathogenesisandmanagement.Endocr Rev.1993;14:747 BartalenaI.MarcocciC,PincheraA.TreatingsevereGraves' ophthalmopathy.Bailliere'sClinEndocrinolMetab,1997;11: 521 BorelJF,RyffelB.Themechanismofactionofciclosporin:a continuingpuzzle.In:SehindlerR(ed)Cyclosporinin AutoimmuneDisease.SpringerVerlag,Berlin,1985;25 KahalyG,SchrezenmeirJ.KrauseU.ela1.Ciclosporinand prednisonev.prednisoneintreatmentofGraves' ophthalmopsthy:acontrolled?randomizedandprospective study.EurJClinInvest,1986;16:415 DandonaP.MarshallNJ,BideySP.ela1.Exophthalmosand pretibialmyxoedemanotrespondingtoplasmapheresis.Br MedJ.1979;2:667 Kolodziej—MaciejewskaH,ReterskiZ.Positiveeffectof bromocriptinetreatmentinGraves'diseaseorbitopathy.. 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