非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂的处方与工艺研究

非洛地平 一美托洛尔复方透皮贴剂的处方与工艺研究 王文月《1 9~，恽榴红 ，王 睿。，付桂英1 7 事医学科学院毒物药物研究所，北京市 刘泽源 (1．军事医学科学院附属医院药学部，北京市 100071；2．军 100850；3．解放军总医院临床药理研究室，北京市 100853) 中图分类号 R943；R972 ．4 文献标识码 A 文章编号 1001～0408(2008)16—1236—04 摘 要 目的：考察并筛选非洛地平 一美托洛尔(FEL—MET)复方透皮贴剂的基础处方与制备工艺。方法：以聚丙烯酸树脂 Eu- dragit E PO和Eudragit RL PO为复合压敏胶，采用流涎法制备非洛地平一关托洛尔复方透皮贴剂。通过单因素试验考察处方与 制备工艺对贴剂外观、物理黏性、药物体外释放和经皮渗透性等指标的影响，初步确定贴剂处方和工艺条件。结果：较佳的处方构成 和工艺条件：FEL和 MET载药量分别为2％～3％和20％～30％，Eudragit E PO：Eudragit RL PO为 4：6--6：4，贴剂厚度为 (1．0±0．1)～(2．0±0．1)mm，固化条件为 70℃干燥 30 min。上述各因素对贴剂质量考察指标影响显著。结论：筛选处方合理， 工艺稳定可行，制备的贴剂质量符合相关要求。 关键词 非洛地平；美托洛尔；透皮贴剂；处方；制备工艺 Formula and Preparation Technology of Felodipine’。M etoprolol Transdermal Patch WANG Wen—gang，FU Gui—ying，LIU Ze—yuan(Dept．of Pharmacy，The Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100071，China) YUN Liu—hong(Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China) WANG Rui(Dept．of Clinical Pharmacology of PLA General Hospital，Beij ing 100853，China) ABSTRACT OBJECTIVE：To study and optimize the basic formula and preparation technology of felodipine—metoprolol transderma1 patch．METHODS：Felodipine—metoprolo1 transderma1 patches were prepared with polyacrylic resin Eudragit(E PO and RL PO)as the compound monolithic matrix by a modified solvent diffusion technique．The effects of the formulation and the preparation technology on the appearance，physical viscosity，drug release and permeate rate of the patch in vitro were studied by single— factor test，and the formulation and technica1 conditions of the patches were established preliminarily． RESULTS：The optimized formula and technica1 conditions were as follows：the drug 1oading doses of FEL and MET were 2％ ～ 3％ and 20％ ～30％ ，respectively；the ratio of Eudragit E PO to Eudragit RL PO was 4：6--6：4；the thickness of the patch was(1．0±0．1)～(2．0±0．1)mm，and the solidify condition was 70℃ 1asting for 30 min．The above—mentioned factors did have a great impact on the quality of the felodipine—metoprolol transdermal patch．CONCLUSION：The optimized felodip— ine—metoprolol transdermal patch enjoys a reasonable formula，stable and reliable preparation technology，with its quality up to the standard． KEY W ORDS Felodipine；Metoprolol；Transdermal patch；Formula；Preparation technology 透皮 给 药 系统 (Transdermal drug delivery system， TDDS)处方与工艺涉及的影响因素较多，影响范围较广，评价 体系复杂，是控释制剂的一种特例 】。近年来，一种以压敏胶为 储库的整体型透皮给药制剂广泛为生产商所接受。这种整体型 制剂直接以压敏胶作为储库和黏附层，其结构简单，药物穿透 流量大，工艺简便，成本低，易于贴用，已成为贴剂结构设计的 主导方向 】。本研究采用该结构设计了非洛地平 (Felodipine， FEL)和酒石酸美托洛尔 (Metoprolol tartrate，MET)的复方 透皮贴剂，在预试验基础上选取对药物体外释放和经皮渗透有 显著作用的处方与工艺因素进行重点考察，探讨其作用机制及 调整药物经皮给药速率的可行途径，结合对贴剂成型、外观、理 化特性、物理黏性等指标的综合评价，初步确定合理的贴剂基 础处方与制备工艺条件。抗高血压药物联用经皮给药的研究 ★助理研究员，博士。研究方向：新型药物释放系统与生物药剂 学。电话：010—66947267。E—mail：jason—wwg@hotmail．com 1236· China Pharmacy 2008 Vot，19 No，16 国、内外均未见文献报道。FEL和 MET协同作用显著，为目前 临床治疗高血压的一线联用药物 。FEL—MET复方透皮贴 剂理论上认为有助于提高两药生物利用度，减少用药频次，提 高治疗安全性和患者依从性，加强联合用药治疗效果 1。 1 材料 1．1 试药 FEL、MET对照品 (Astra—Zeneca无锡制药有限公司， 含量均为99．9％，批号：040215、031207)；FEL原料药(台湾永 光化学工业股份有限公司，含量：99．8％，批号：200402001)； MET原料药 (上海定康药业有限公司，含量 ：99．6％，批号： 040513)；聚丙烯酸树脂 (Eudragit E PO和Eudragit RL PO， 以下分别简称 E和 RL，德国 Riihm公司)；聚乙二醇 400(PEG 400，北京化学试剂公司)。 1．2 仪器 高效液相色谱(HPLC)仪(美国HP公司)；Milli—Q超纯 中国药房 2008年第 19卷第 16期 维普资讯 http://www.cqvip.com 水制备仪 (美国Millipore公司)；YB—P6型智能透皮扩散仪 (改良的Franz扩散池，S=0．724 cm。，V=9．5 mL)、RC一 610型溶出度测定仪(天津富兰斯电子科贸有限公司)。 1．3 动物 健康 SD大鼠，舍，体重(250±10)g，解放军总医院医学实 验动物中心提供 ，动物合格证号：SCSK一(京)2000—0012。 2 方法与结果 2．1 流涎法制备复方透皮贴剂 取 E和 RL的混合物 2 g，加入丙酮、异丙醇和无水乙醇组 成的复合有机溶媒 ，搅拌至澄明胶液 ；另取处方量 FEL和 MET(剂量比参照市售VI服复方缓释片 Logimax 【每片含 FEL 5 mg和 MET 50 mg】为 1：10)溶于复合有机溶媒，搅拌 下加入 PEG 400 0．3 g和琥珀酸 0．2 g，得透明药液。合并两溶 液，混匀至澄清，超声脱气 15 min，于 45℃下涂布于不同面积 模具固定的复合铝塑膜上，室温干燥 3 h，置于电热恒温鼓风干 燥箱固化，取出，冷至室温，脱模 ，叠合保护膜 ，切割，即得 FEL—MET复方透皮贴剂。 2．2 贴剂药物含量测定方法 以 RP—HPLC法按文献 ’色谱条件测定贴剂药物含量。 随机取贴剂 3片，去除防黏层，精密称重并测定面积 ，置于 50 mL棕色容量瓶中，加适量乙腈 一水(60：40，V／V)溶液，浸泡 超声 5 min，使药物与处方基质充分溶解。放冷后稀释定容，摇 匀，过滤。精密量取续滤液 1 mL，置于 10 mL棕色容量瓶中， 稀释定容，进样测定 ，计算药物含量。同一处方工艺 5批贴剂的 FEL与 MET含量均在各自标示量的 95％～105％范围内，批 间各自含量值的 RSD均小于 5％，初步判定处方和工艺的重 现性良好。 2．3 贴剂物理特性评价 对贴剂的外观及胶层完整性、胶液流变性及贴剂黏性进行 测定并评价，结果均符合规定。 2．4 体外释放度测定 试验方法照2005年版《中国药典》规定释放度测定第三法 (桨碟法) 进行。取面积为 1．0 cm。贴剂 6片，各揭去防黏层， 固定于不锈钢筛网两层碟片中央，释放面朝上。将筛网置于溶 出杯底部，贴剂与桨底旋转面平行 ，搅拌桨在贴剂上方(25±2) mm处。以乙醇 一生理盐水 (40：60，V／V)250 mL为释放介 质，温度(32±0．5)℃，转速 200 r·min-1~分别于 1、2、3、4、6、 8、12、18、24 h取样 5．0 mL(同时立~P}I-充同温等量新鲜介 质)，过滤，取续滤液进样，以 RP—HPLC法测定浓度并计算。 测定条件同文献 。该法适用于贴剂体外释放度和体外透皮试 验中FEL和 MET含量的同时测定；将单位面积累积释药量 (Q1， g·cm-2)对(t1／2)按 Higuchi方程拟合 ：Ql：Kt 。+b， 计算药物释放速率(K， g·cm ·h-1／2)。 2．5 体外经皮渗透试验 2．5．1 离体大鼠皮肤的制备：大鼠经乙醚麻醉，用电动剃毛 刀除去背部毛，以 8％Na2S溶液涂布背部皮肤，1 min后以生 理盐水洗净，饲养 24 h，活体剥取背部皮肤。将皮肤平铺于洁净 玻璃板上，角质层朝下，小心除去皮下脂肪和粘连物，洗净，置 于培养皿中，加少量生理盐水，于-40℃低温冰箱中保存，备用。 2．5．2 试验方法与测定条件 I7】：取出大鼠皮肤恢复至室温，洗 净，吸干表面液体 ，立即将其固定在 Franz扩散装置供给室与 接受室之间。取待测贴剂(1．0 cm。)，揭去防黏层，贴于大鼠皮 肤表皮层，背衬层朝向供给室。于接受室中加入乙醇一生理盐 水(40：60，V／V)至满，使真皮一侧与接受液接触，除去气泡， 恒温(32±0．5)℃、恒速 200 r·min。搅拌 ，分别于 1、2、3、4、 6、8、12、18、24、36、48、60、72 h取样 2．0 mL(同时立即补充同 温等量新鲜介质)。过滤，取续滤液进样，以 RP—HPLC法测 定。测定条件同文献 】。 2．5．3 数据处理：根据 Fick’S扩散定律，以单位面积累积透 药量(Q。)对时间(t)回归：Q z=J +b，计算药物经皮渗透速 率(J。， g·cm ·h-9。 2．6 处方和工艺影响因素研究 预试验结果表明，交联剂和增塑剂用量分别为 10％～ 12％和 10％～15％时贴剂成型性、外观、理化特性和物理黏性 较好。故本研究以FEL和 MET载药量(药物占复合压敏胶基 质的质量百分比)分别为 1％和 10％、E：RL为 5：5、贴剂厚 度 (1．0±0．1)mm、固化温度 70℃、固化时间30 min为基础 条件，通过不同批次单因素多水平研究，重点考察上述因素对 贴剂药物体外释放和经皮渗透性的影响，探讨其作用机制，初 步确定合理的贴剂处方与制备工艺条件，为进一步调整药物的 J 和促透技术研究打下良好基础。 2．6．1 载药量的影响：载药量的影响见表 1。 表 1 载药量对贴剂各质量考察指标的影响( ± ，n=6) Tab 1 Effect of loading dose on characteristics of patches( ± ，n=6) 注：“+”表示“好”，“ ”表示“差”，以下表述均相同 note：“+”stands for“good”；“ ’’for“inferior”，which are applicable for those mentioned below 由表 1可见，K及 J 有较好对应关系 ，载药量较低时 (<10％)，FEL和MET的K及J 随载药量提高成比例增 大。当载药量较高时(20％--30％)，K及 J 提高程度均显著超 中国药房 2008年第 19卷第 16期 出载药量提高比例。载药量对贴剂物理特性影响较小，1％～ 30％范围内，贴剂外观、胶液流变性和黏性等物理特性变化不 明显；超过 30％，贴剂整体黏性下降。说明处方构成与理化性 China Pharmacy 2008 Vo1．19 No．16 ’1237’ 维普资讯 http://www.cqvip.com 质差别较大的两种药物 FEL和 MET相容性较好 ，聚丙烯酸 树脂类压敏胶承载药量相对较高。 2．6．2 压敏胶材配比的影响：压敏胶材配比的影响见表 2。 由表 2可见，E用量增大，FEL和 MET的 K及 J 值随之 表 2 压敏胶材配比对贴剂各质量考察指标的影响( ±s，n=6) Tab 2 Effect of the proportion of Eudragit E PO to Eudragit RL PO on characteristics of patches( ±s，n=6) 提高，对 K影响更突出。E：RL为 8：2较 2：8时两药的 K 值均显著更大(P< 0．05)。压敏胶材配比对贴剂物理黏性影响 较小，贴剂外观、胶液流变性等物理特性亦无明显变化。 2．6．3 贴剂厚度的影响：贴剂厚度的影响见表 3。 表 3 贴剂厚度对贴剂各质量考察指标的影响( ±s，n=6) Tab 3 Effect of thickness of patches on characteristics of patches( ±s，n=6) 由表3可见，FEL和MET的K及J 值增大与贴剂厚度 增加均具显著相关性 (P<0．05)。但厚度变化对贴剂物理黏 性、外观和完整性等物理特性无明显影响。 2．6．4 流涎法固化条件的影响：固化条件的影响见表4、表5。 表 4 固化温度对贴剂各质量考察指标的影响( ±s，n=6) Tab 4 Effect of solidification temperature on characteristics of patches( ±s，n=6) 由表 4、表 5可见，固化温度较低(40℃和60℃)或时间较 短 (10 min和 20 min)，压敏胶聚合物与交联剂的化学交联反 1238 China Pharmacy 2008 Vo1．19 No 16 应不能充分进行，贴剂无法形成完整交联结构，外观和胶层完 整性差，强度低，易拉丝，药物释放度较高，持黏力不足；温度过 中国药房 2008年第 19卷第 16期 维普资讯 http://www.cqvip.com 高 (120℃)或时间过长 (60 min)，会有副反应发生，从而影响 贴剂外观、物理黏性和释药行为：药物释放缓慢，因交联点密度 过高而致初黏力偏低。本研究表明，以电热恒温鼓风干燥箱 70 ℃固化 30min可获得结构均匀、外观和理化特性均符合要求 、 药物释放和经皮渗透稳定可控的复方透皮贴剂。贴剂体外药物 经皮渗透 曲线见图 1(FEL和 MET 载药量分别 为 2％和 20％)。 500 口400 300 200 100 0 t／h t／h A B 图 1 贴剂中各药物体外经皮渗透曲线(n=6) A ．FEL；B．M ET Fig 1 Permeation profiles of patches(n=6) A ．felodipine；B．metoprolol tartrate 3 讨论 接受介质接受药物的能力主要与药物溶解度有关 ，还应尽 可能接近透皮给药的体液环境，如 pH值和渗透压等，才能保 证透皮制剂体外药物经皮渗透行为与体内药物吸收有较好的 相关性。FEL脂溶性较强，MET水溶性极强，因体外经皮渗透 试验需同时考察两药的 Q 及 J ，故接受介质应能对难溶性的 FEL有足够溶解度并可提供漏槽条件。笔者以 FEL为增溶 目 标药物，分别考察了蒸馏水 、生理盐水、PEG 400一生理盐水和 乙醇 一生理盐水(V／V)分别为 40：60、30：70、20：80、10： 90及 pH分别为 7．4、6．5、5．8的磷酸盐缓冲溶液对 FEL的溶 解度。结果表明，仅乙醇一生理盐水(40：60，V／V)对FEL溶 解度最高，约为0．94 mg·mL～，符合漏槽条件即在试验过程 中接受室药物浓度可保持低于其在该介质中溶解度的 10％； 此外，其 FEL的饱和溶液 pH为 6．84，更接近于体液 pH值， 故选择乙醇一生理盐水 (40：60，V／V)作为本研究的接受介 质。 药物透过皮肤渗透吸收是被动扩散过程，符合 Fick’S扩 散定律。若透皮试验满足漏槽条件，即供给室远大于接受室药 物浓度 (C >100 C )时，在渗透系数 P 恒定时，药物 J 与 Ca 成正相关，即增加载药量可提高药物J 。但透皮贴剂中应用的 各类高分子储库材料对药物承载量均有一定限度 ，载药量过 高，会导致药物析出、贴剂理化性质改变或稳定性下降。仅就上 述载药量对贴剂中药物释放和经皮渗透影响结果可初步推测 ， 现处方和工艺条件下，FEL—MET复方透皮贴剂为给药系统 和皮肤共同控速型的TDDS。 E用量增大，FEL和 MET的 K及 J 随之显著提高(P< 0．05)。这是由于 E用量增大，可吸收较多水分而在基质骨架中 形成介质扩散通道 ，含醇介质较多进入其中同时增加了药物的 溶解和经孔道扩散释放，这种作用对以离子型存在的 MET更 为有效。此外，E有较强抑制药物结晶的作用 ‘，由于药物处于 无定形态能量较高，溶解性亦有较大改善，使药物释放量增大， 其经皮渗透性相应随之提高。可见，E增加药物经皮渗透性的 机制仍在于提高皮肤表面药物释放量，通过增大药物扩散浓度 中国药房 2008年第 l9卷第 l6期 而提高药物经皮渗透动力。 贴剂厚度增加，药物释放量加大，经皮渗透性相应提高。增 加贴剂厚度所提高的药物释放量远比提高载药量的作用低 ，而 且厚度加大，药物在基质骨架中的扩散距离亦相应延长，但仍 不失为调节药物 J 的一种手段。其机制亦为提高药物释放量， 增大药物扩散浓度而提高药物经皮渗透动力。在实际应用中， 贴剂厚度不可过大，否则影响美观，通过该途径提高药物 J。毕 竟作用有限。 为达到有效治疗血药浓度，在设计 TDDS时应保证药物 有足够的J ，其越大越有利于实现设计目的、减小使用面积、提 高治疗效率与 TDDS的美观性。除采用适当促透技术(如应用 促透剂)外，对上述关键处方因素加以调整亦可有效提高药物 的J 。本研究综合考察 K、J 、贴剂理化特性和美观性各项指 标，物理黏性参照德国Schwarz Pharma公司出品的硝酸甘油 贴膜 (商品名：帖保咛 或 Deponit )：剥离强度 (6．9±0．5) min、持黏力(21．2±2．7)min、初黏力(5．5±0．3)cm，确定贴剂 处方中FEL和 MET的载药量范围分别为 2％～3％和 20％～ 30％，E：RL为 4：6--6：4，贴剂厚度 (1．0±0．1)～ (2．0± 0．1)mm，固化条件为电热恒温鼓风干燥箱 70℃ 固化 30 min。该处方工艺制备的贴剂成型性好、外观较佳、理化特性和 物理黏性符合要求、药物体外释放度和经皮渗透性较高且可 控，利于进一步通过促透技术的应用满足有效治疗血药浓度对 药物 J 的要求 ，从而最终完成 FEL—MET复方透皮贴剂的定 型上市。 参考文献 [1】 王坚成 ，张 强 ．创新药物制剂的研究与开发 [J】．中国 新药杂志，2006，15(1)：5． [2】 边佳明，赵维娟，许景峰 ．国外经皮给药系统的研究进展 [J】．中国药房 ，2005，16(14)：1 112． [3】 Frishman WH，Hainer JW，Suqq J．A factorial study of combination hypertension treatment with metoprolol succinate extended 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