桥本甲状腺炎病因病机与临床治疗研究进展

·综述· 桥本甲状腺炎病因病机与临床治疗研究进展 高青1，简立信2，许金国1，李文林1，简志伟2，潘苏华1* (1. 南京中医药大学，江苏 南京 210009;2. 安永国际(亚洲)有限公司，广东 珠海 519000) ［摘要］ 桥本氏甲状腺炎(HT)是一种逐年高发的自身免疫性疾病，突出现为甲状腺功能忽高忽低，血清中辅助性 T 淋巴细胞 1 型因子(Th1)偏高及辅助性 T淋巴细胞 2 型因子(Th2)过低，伴血清抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺微粒 体抗体(TMAB)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)持续阳性，病情迁延难愈。该文就国内外关于 HT的病因、临床表现与治疗 等相关研究进行综述分析。结果提示，单纯的补充或抑制免疫治疗，难以达到显著疗效。是否从下调 Th1 型细胞因子兼上调 Th2型细胞因子的环节寻找调节 HT免疫失衡的药物，同时对桥本病的不同中医症型进行调理，可能有助于疾病的辅助治疗 效果。 ［关键词］ 桥本氏甲状腺炎;辨证分型;免疫调节 ［稿件编号］ 20111218005 ［基金项目］ 江苏高校优势学科建设工程项目(ysxk-2010) ［通信作者］ * 潘苏华，教授，硕士生导师，Tel:13851664089，E-mail: shpan2222@ yahoo. com. cn ［作者简介］ 高青，硕士，E-mail:gaoqing. 123456@ 163. com 桥本氏甲状腺炎(HT)是一种常见的甲状腺自身免疫性 疾病(AITD) ，可见甲状腺肿大或结节，临床表现为甲状腺功 能亢进症［1］，或甲状腺功能减退，发病率从 0. 3% ～ 10%不等， 40 ～60岁约占 56%，男女比例比例 1∶ 7［2］，育龄期患者易导致 胎儿畸形。HT 发生还与遗传、环境、病毒感染药物，以及年 龄、激素水平、精神紧张等多因素有关［3-4］。HT后期甲状腺持 续免疫炎症最终导致甲减，表现为全身乏力、下肢浮肿、少汗、 畏寒、便秘、嗜睡等，或并发恶性贫血、类风湿性关节炎、干燥 综合征等，甚至癌变。因此有效控制甲状腺免疫炎症是该病 治疗的的关键。HT临床表现主要分为甲亢期和甲减期［5］，甲 亢期患者血清中促甲状腺激素(TSH)及甲状腺摄碘率轻度升 高，血清总三碘甲状腺原氨酸(T3) ，血清总甲状腺素(T4) ， TGAb，TMAb，TPOAb阳性。HT 后期甲状腺组织不断萎缩最 终发展为甲减，TSH升高，血清中 T4、游离甲状腺激素(FT4)的 降低，血清中 TGAb，TMAb，TPOAb持续阳性。 1 桥本氏甲状腺炎病因病机 1. 1 中医病因病机 中医认为 HT属于“瘿瘤”范畴［6-8］，晋 代《诸病源候论·瘿瘤等病诸侯》将瘿病分为血瘿、气瘿、息 肉瘿。《济生方·瘿瘤论治》记载“瘿瘤者，多有喜怒不节、 忧思过度”。可见其病机始于情志不畅，气滞肝郁，郁结日 久，则血行不畅而血瘀，脉络瘀阻致肝失条达，或气郁化火， 火热炼液灼津，肝阳上亢，致木克脾土，致水谷运化失常，无 法化气成精，精微化生不足，则肾阳亏虚，见“虚劳”、“浮肿” 等证。可见 HT的发生与气滞、血瘀等多因素有关，还涉及 肝、脾、肾等多脏腑功能失调。 1. 2 免疫机制研究 现代医学认为 HT属于 T细胞介导的器 官特异性自身免疫性疾病［9］，由于辅助性 T淋巴细胞(Th)功 能相对活跃，抑制性 T 淋巴细胞(Ts)减少甚至功能缺陷，Th 细胞与 Ts细胞平衡被破坏［10］，导致甲状腺免疫功能紊乱。另 外 B细胞浸润甲状腺，产生大量的 TGAb，TMAb，TPOAb使甲 状腺发生细胞浸润性炎症和上皮细胞损伤，大量淋巴细胞以 及浆细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞浸润，损伤甲状腺组织， 最终表现为甲减。文献研究认为引起甲减的主要途径是细胞 凋亡途径。首先为 Fas介导的细胞凋亡途径［11-12］。一些研究 者认为 Fas /FasL引起的甲状腺破坏可能是引起自身免疫性疾 病最终甲减的原因。HT 的甲状腺滤泡上皮细胞高表达 Fas， 与甲状腺内浸润淋巴细胞表面的 FasL 特异性结合，激活 Fas 分子，最终活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 (Caspase-3) ，引发 一系列级联反应，并终致甲状腺细胞调亡，引发 HT 的甲状腺 功能低下。其次为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL) 诱导的凋亡途径［13］。TRAIL 与 FasL，Fas 在结构上关系密 切，故 TRAIL介导的甲状腺细胞凋亡的信号传导途径，可能与 Fas介导凋亡途径有一定相似性。 1. 3 环境因素的影响［14］ 环境因素对 HT的发生有着非常 重要的作用，环境因素、精神压力作为外源性的引发剂，诱导和 加重甲状腺自身免疫反应;在甲状腺自身免疫存在的情况下，环 境因素可以加重自身免疫反应的程度，加快疾病的进程。 1. 4 遗传因素的影响 HT 是比较常见的一种 AITD，研究 证明 AITD易感相关基因是人类白细胞抗原 II(HLA-II)基因 位点的某些等位基因型［15］。HLA分子可能通过影响 T细胞 在胸腺中的阳性和阴性选择，诱发自身免疫反应。HLA基因 产物和甲状腺自身抗原结合，呈递给 T 淋巴细胞受体，T 淋 ·3003· 第 37 卷第 20 期 2012 年 10 月 Vol. 37，Issue 20 October，2012 巴细胞激活，产生一系列自身免疫反应的细胞因子，同时激 活 B淋巴细胞，分泌甲状腺自身抗体，攻击甲状腺组织。 一些免疫调节基因在 HT中有重要作用如:细胞毒 T 淋 巴细胞相关抗原 4(CTLA-4) ，研究显示 CTLA-4 多态性与 HT 的产生均有关联［16］。CTLA-4 在 T 淋巴细胞介导的免疫反 应中起负调节作用。CTLA-4 基因被敲除或者阻断之后，T淋 巴细胞被高度激活，甲状腺组织细胞被浸润破坏。 此外，HT 的发生还与甲状腺特异性 AITD 易感基因有 关，如甲状腺球蛋白(Tg)基因。动物实验表明［17］，小鼠 Tg 基因发生改变与实验性鼠自身免疫性甲状腺炎有关联。 1. 5 药物因素的影响［14］ 许多药物都影响甲状腺的功能 如:非甾体抗炎药物、抗癫痫药物、抗抑郁药物、皮质类固醇 药物等。其中抗抑郁药物对甲状腺的影响主要有:卡巴咪 嗪、麦普替林等可抑制甲状腺激素的产生;吩噻嗪在大鼠实 验中可引起甲状腺内淋巴细胞的浸润，降低甲状腺激素等。 吩噻嗪可以诱导甲状腺细胞表达 MHC-II 类分子，增加协同 刺激分子的表达，使甲状腺上皮细胞成为抗原递呈细胞，引 发甲状腺自身免疫。 1. 6 感染和摄入高碘［18-19］ 有研究认为感染和高碘摄入是 引发桥本的主要因素。机体受到细菌或者病毒等感染之后， 自身抗原的表达增强，诱导 MHC抗原的异常表达。感染同时 摄入高碘可增强 TG的免疫原性，高碘可以直接损伤甲状腺细 胞膜。可能的发病机制为:碘在体内可与氧代谢产物结合形 成毒性物质，参与甲状腺的自身免疫反应;碘刺激甲状腺使其 细胞因子增加，最终导致甲状腺上皮细胞 MHC-Ⅱ类异常表达， 使其转变为抗原提呈细胞，诱发甲状腺自身组织的损伤;碘促 进抗原提呈的提呈功能，刺激 B细胞产生 TGAb，TMAb等，攻 击自身甲状腺细胞;高碘时体内对碘的正常吸收能力有限，体 内含碘自由基增多，诱发甲状腺细胞凋亡。 2 HT免疫功能紊乱临床表现 2. 1 体液免疫紊乱［20］ 体液免疫在 HT发病中占有重要地 位，患者体内存在高滴度甲状腺自身抗体成为发病关键，同时决 定该病发病趋势及预后。目前的研究认为高滴度抗体为 HT诊 断指标之一。HT患者中高滴度的抗体有 TGAb，TMAb，TPOAb 等。其作用机制主要为 TPOAb可以结合补体，甲状腺内补体被 激活后，产生可以破坏滤泡细胞膜的物质及免疫复合物，对甲状 腺靶细胞加以破坏，即抗体或补体介导的细胞溶解作用;抗体与 抗原结合后介导 NK细胞的毒性作用，从而对甲状腺靶细胞产 生杀伤作用;另外 TgAb与 Tg结合位点上存在着酶的催化位点， 从而使 TgAb具有酶活性导致 Tg水解增加，间接影响甲状腺素 的合成;抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)，改变甲 状腺组织细胞的功能，损伤甲状腺组织。 2. 2 细胞免疫紊乱 HT患者甲状腺特异性的自身反应性 T 细胞调节作用改变，Ts细胞的数目减少，功能减弱，降低了 B 细胞和 Th细胞的抑制作用，致使甲状腺特异性 Th细胞活化 增生，最终出现 T淋巴细胞的 Th1 /Th2 比值升高。研究证明 HT中 Th1 占优势是其主要致病因素，Th1 细胞主要分泌干 扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等炎性细胞因子。Th1 型细胞因子主要激活巨噬细 胞，刺激 B细胞产生具有调节作用和补体固定功能的抗体， 诱发或加重自身免疫反应;而 Th2 细胞主要分泌 IL-4，IL-5， IL-6，IL-10，IL-13，Th2 型细胞因子有抗炎效应缓解病情［21］。 活化的 T淋巴细胞进入甲状腺组织产生一系列反应:T 细胞 增殖，自身抗体产生，细胞因子增多。继而构成 T细胞杀伤、 高滴度抗体、细胞因子紊乱，病情发展过程中尚有 B 细胞及 巨噬细胞参与，严重影响甲状腺机能。细胞免疫影响 HT 发 生的机制如下［22］:细胞毒性作用直接损伤甲状腺细胞;细胞 因子间接引起甲状腺细胞损伤;细胞因子刺激 B淋巴细胞增 生，甲状腺自身抗体增多，加剧体液免疫反应。 3 桥本氏甲状腺炎中医辨证分型 中医根据 HT 证候以及疾病发展过程分为肝气郁结、肝 郁脾虚、痰凝血瘀、气郁痰阻、肝郁化火、阴虚火旺、气阴两 虚、脾肾阳虚等 8 大证型［23-24］。各证型分别见于不同阶段， 其临床表现如下。 3. 1 HT早期有肝气郁结型、肝郁脾虚型、痰凝血瘀型、气郁 痰阻型［25］ 早期各型症状见有甲状腺肿大，质地坚韧。肝 气郁结型伴有胸胁满闷，情绪抑郁，烦热自汗，经前乳胀，舌 红苔薄黄，脉弦数;肝郁脾虚型伴有神疲乏力，食欲不振，胸 胁胀满，肢体困重，纳差，舌苔薄白，脉滑或涩;气郁痰阻型则 胁肋不舒，易怒，舌质淡，苔薄腻，脉弦滑。 3. 2 HT 早中期甲亢多见肝郁化火型、阴虚火旺型、气阴两 虚型［26］ 肝郁化火型出现目赤，口苦，烦躁易怒，心慌，尿液 黄，大便次数多，舌红苔黄，脉弦数;阴虚火旺型表现为颈下 瘿肿，坚韧无痛，唇舌干燥，潮热盗汗，男子遗精，女子经少或 闭经，心悸，手颤，失眠，脉细数;气阴两虚型表现为眼突，神 疲乏力，心悸气短，怕热，多汗，焦急易怒，口渴便溏等。 3. 3 HT后期甲减者多表现为脾肾阳虚型［27］ 脾肾阳虚型 表现为颈下瘿肿，颜面四肢苍白浮肿，恶寒，腰膝酸软，头晕 目眩，男子阳痿，女子闭经，舌淡苔白，脉沉细。 4 桥本氏甲状腺炎中医治疗 4. 1 HT早期治疗［28-30］ 肝气郁结型治则疏肝理气、消瘿散 结，多用香远合剂;肝郁脾虚证以疏肝健脾、理气化痰、软坚 散结为主，可用软坚消瘿汤;痰凝血癖证治则:祛瘀化痰、消 瘿散结。常用的方药有消瘿合剂，扶正清瘿方，桂枝茯苓丸， 桃红四物汤合二陈汤加减阳和汤，通心络胶囊，活血消瘿汤， 芪箭消瘿汤，气郁痰阻证以理气解郁、化痰散结为主，可用海 藻玉壶汤，四七汤等。 4. 2 甲亢期治疗［31］ 阴虚火旺以滋阴清火、消瘿散结为 主，常用知柏地黄丸;肝郁化火证以清肝泻火、疏肝理气、消 瘿散结为主，常用龙胆泻肝汤;气阴两虚证则以益气养阴、软 坚散结，多用门冬清肺饮。 4. 3 甲减期治疗［32］ 甲减治疗重在温补脾肾、软坚散结。 ·4003· 第 37 卷第 20 期 2012 年 10 月 Vol. 37，Issue 20 October，2012 常用方药有补元胶囊(黄芪、党参、山药、熟地黄、当归、杜仲、 山茱萸、枸杞子、炙甘草) ，补中益气汤，益气消瘿方等。 4. 4 其他方药 张沛等发明的专利［33］:制何首乌、丹参、川 芎、枸杞子、海龙、蕲蛇等，做为 HT 的辅助治疗。张明霞 等［34］研究证明甲宁(五味子、柴胡、黄芪、三棱、莪术、柴胡、 何首乌)对 HT有一定的治疗作用。此外，甘草、黑豆、山药、 当归等的乙醇提取物，可减少 IFN-γ，TNF-α等促进炎症的因 子的产生，调节 Th1 与 Th2 的平衡，对 HT 有潜在的治疗作 用［35］。其他经验方还有瘿宁胶囊［36］、甲瘤胶囊等［37］。 5 桥本氏甲状腺炎西医治疗 抑制或补充甲状腺素治疗:HT 甲亢期主要用他巴唑等 硫脲类、碘制剂。HT甲减期用左旋甲状腺素替代治疗。 免疫调节辅助治疗:生物制剂［38］如白细胞介素，干扰 素，单抗，IL-10 基因疗法等;维生素 D3;环孢霉素 A;糖皮质 激素类免疫抑制制剂。此外，抗氧化剂如硒，调节免疫作为 HT辅助治疗。国外研究发现转移生长因子(TGF-β1)抗体， 粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF) ，FasL基因的载体 等，能够抑制淋巴细胞浸润，对 EAT 有一定的治疗作 用［39-43］。此外针对 HT的免疫低下症状还可补充铁剂、维生 素 B12、叶酸等。 6 展望 HT的西医治疗主要依据甲状腺素水平，但部分患者甲 亢期易用药过度导致甲减，或甲减期用药不当出现甲亢，导 致 HT迁延难愈是主要难。临床使用免疫抑制剂试图降低 TGAb，TMAb滴度，或用干扰素灭活一些 T 细胞辅助因子而 阻止自身抗体形成，抑制迟发型变态反应，减少抗体对甲状 腺细胞膜的破坏。虽然可有效控制甲状腺素水平，但对 TGAb，TMAb，TPOAb抗体转阴效果不理想，乃至患者血清 相关抗体持续阳性，甲状腺免疫炎症难以控制。由此认为， 是否采用中西结合手段，一方面有效控制甲状腺素水平，同 时根据 HT 患者的中医证型特点，进行对因调理。尤其得重 视有效控制甲状腺免疫炎症。因此，探寻下调 Th1 型细胞因 子又同时兼有上调 Th2 型细胞因子药物，对对提高 HT 的治 疗效果可能会较现有的单纯抑制或补充甲状腺素以及单纯 增强或抑制免疫的治疗更为合理。 ［参考文献］ ［1］ Umar H，Muallima N，Adam J M，et al. 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Its clinical manifesta- tions are alternative hyperthyroidism or hypothyroidism，relatively high Th1，excessively low Th2 and constantly increasing TGAb and TMAB. Currently，the disease is still difficult to be cured，and instable thyroid function makes it harder to be treated. Therefore，this essay makes a summary analysis on domestic and foreign studies on HT's pathogenesis，clinical manifestations and treatment，resulting that pure supplement or immunosuppressive therapy is hard to achieve notable efficacy，while existing traditional Chinese medicines could only mitigate clinical symposiums but did not reduce inflammation. Therefore，to look for methods and drugs for adjusting immu- nity imbalance by decreasing Th1 cell factors and increasing Th2 cell factors is significant to HT treatment to some extent. ［Key words］ Hashimoto's thyroiditis;syndrome differentiations;immune adjustment doi:10． 4268 /cjcmm20122001 ［责任编辑 陈玲］ ·6003· 第 37 卷第 20 期 2012 年 10 月 Vol. 37，Issue 20 October，2012